Семейство интерлейкинов-1 - Interleukin-1 family

Интерлейкин-1/18
2ILA.png
Кристаллическая структура ИЛ-1а (PDB: 2ILA​).
Идентификаторы
СимволIL1
PfamPF00340
ИнтерПроIPR000975
PROSITEPDOC00226
SCOP21i1b / Объем / СУПФАМ

В Семейство интерлейкинов-1 (Семейство Ил-1) - это группа из 11 цитокины который играет центральную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций на инфекции или стерильные инсульты.

Открытие

Открытие этих цитокинов началось с изучения патогенеза высокая температура. Исследования были выполнены Эли Менкин и Пол Бисон в 1943–1948 гг. о лихорадочных свойствах белков, выделяемых из брюшной полости кролика. экссудат клетки. Эти исследования сопровождались вкладом нескольких исследователей, которые в первую очередь интересовались связью между лихорадкой и инфекцией / воспалением.[1] Основанием для термина «интерлейкин» было упорядочение растущего числа биологических свойств, приписываемых растворимым факторам из макрофаги и лимфоциты. ИЛ-1 был названием, данным продукту макрофага, тогда как ИЛ-2 был использован для определения продукта лимфоцитов. На момент присвоения этих названий не было известно об анализе аминокислотной последовательности, и эти термины использовались для определения биологических свойств.

В 1985 году сообщалось, что две отдельные, но отдаленно связанные комплементарные ДНК, кодирующие белки, обладающие активностью человеческого IL-1, были выделены из библиотеки кДНК макрофагов, что определило двух отдельных членов семейства IL-1: ИЛ-1α и ИЛ-1β.[2][3][4]

Суперсемейство интерлейкинов-1

Семейство IL-1 представляет собой группу из 11 цитокинов, которые индуцируют сложную сеть провоспалительных цитокинов и посредством экспрессии интегринов на лейкоцитах и ​​эндотелиальных клетках регулируют и инициируют воспалительные реакции.[5]

IL-1α и IL-1β являются наиболее изученными членами, потому что они были открыты первыми и потому что они обладают сильным провоспалительным действием. У них есть естественный антагонист IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1). Все три из них включают бета-трилистник и связать Рецептор ИЛ-1 (IL-1R) и активируйте сигнализацию через адаптер MyD88, который описан в разделе «Сигнализация» на этой странице. IL-1Ra регулирует провоспалительную активность IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за сайты связывания рецептора.[5][6][7]

Девять членов суперсемейства IL-1 встречаются в одном кластере на второй хромосоме человека; данные о последовательности и анатомии хромосом предполагают, что они образовались в результате серии дупликаций генов прото-IL-1β-лиганда.[8] Таким образом, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 и IL-1RA, скорее всего, являются предковыми членами семьи, имеющими общее происхождение. .[8] Однако IL-18 и IL-33 находятся на разных хромосомах, и нет достаточных данных о последовательности или хромосомной анатомии, чтобы предположить, что они имеют общее происхождение с другими членами суперсемейства IL-1. IL-33 и IL-18 были включены в суперсемейство IL-1 из-за структурного сходства, совпадения функций и рецепторов, участвующих в передаче сигналов.[8][9][10]

Синтез

Все представители семейства ИЛ-1, кроме IL-1Ra, сначала синтезируются как белок-предшественник, что означает, что он синтезируется как длинная форма белок который должен быть протеолитически расщеплен до более короткой активной молекулы, которую обычно называют зрелый белок. Предшественники семейства IL-1 не имеют четкого сигнала пептид для обработки и секреция и ни один из них не найден в Гольджи; они принадлежат к так называемой группе секреторных белков без лидера. Подобная особенность ИЛ-1α и Ил-33 заключается в том, что их предшественники могут связываться с соответствующими рецептор и может активировать передачу сигнала. Но это не общая черта для всех членов семейства IL-1, поскольку ИЛ-1β и Ил-18 формы-предшественники не связывают свои рецепторы и требуют протеолитического расщепления либо внутриклеточными каспаза-1 или внеклеточные нейтрофильные протеазы.[5]

Номенклатура

Суперсемейство интерлейкина-1 состоит из 11 членов, которые имеют сходные ген структура, хотя изначально она состояла всего из четырех членов ИЛ-1α, ИЛ-1β, IL-1Ra и Ил-18. После обнаружения еще 5 членов обновленная номенклатура была общепринятой, в которую вошли все члены ИЛ-1. цитокин семья. Старые члены IL-1 были переименованы в IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 и IL-1F4.[11]

Но согласно новым тенденциям в номенклатура, вернулись старые названия семейства Ил-1. В 2010 году лаборатории во всем мире пришли к выводу, что IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18 более знакомы общенаучным знаниям. В соответствии с этим они предложили, чтобы IL-1F6, IL-1F8 и IL-1F9 получили новые названия. ИЛ-36α, ИЛ-36β и ИЛ-36γ, хотя они кодируются разными гены, они используют то же самое рецептор сложный IL-1Rrp2 и корецептор IL-1RAcP и доставляют почти идентичные сигналы. В номенклатуре также предлагается переименовать IL-1F5 в ИЛ-36Ra, потому что он действует как антагонист IL-36α, IL-36β и IL-36γ, подобно тому, как IL-1Ra работает с IL-1α и IL-1β. Еще одной доработкой стало переименование Ил-1Ф7 в Ил-37 потому что этот подавляющий цитокин имеет много варианты сращивания, они должны называться Ил-37а, Ил-37б и так далее. За Ил-1Ф10 есть зарезервированное название Ил-38.[12]

ИмяФамилияРецепторКорецепторСвойствоХромосомное расположение
ИЛ-1αИЛ-1Ф1IL-1RIIL-1RAcPПровоспалительный2q14
ИЛ-1βИл-1Ф2IL-1RIIL-1RAcPПровоспалительный2q14
IL-1RaИл-1Ф3IL-1RINAАнтагонист IL-1α, IL-1β2q14.2
Ил-18Ил-1Ф4IL-18RαIL-18RβПровоспалительный11q22.2-q22.3
ИЛ-36RaИл-1Ф5IL-1Rrp2NAАнтагонист IL-36α, IL-36β, IL-36γ2q14
ИЛ-36αИл-1Ф6IL-1Rrp2IL-1RAcPПровоспалительный2q12 - q14.1
Ил-37Ил-1Ф7НеизвестныйНеизвестныйПротивовоспалительное средство2q12 - q14.1
ИЛ-36βИл-1Ф8IL-1Rrp2IL-1RAcPПровоспалительный2q14
ИЛ-36γIL1-F9IL-1Rrp2IL-1RAcPПровоспалительный2q12 - q21
Ил-38Ил-1Ф10IL-1Rrp2НеизвестныйПротивовоспалительное средство2к13
Ил-33Ил-1Ф11ST2IL-1RAcPЧт2 ответы, провоспалительные9п24.1

[5][13][14]

Сигнализация

ИЛ-1α и ИЛ-1β связываются с той же молекулой рецептора, которая называется рецептором IL-1 типа I (ИЛ-1Р Я). Есть третий лиганд этого рецептора - Антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL-1Ra), который не активирует передачу сигналов ниже по течению, поэтому он действует как ингибитор передачи сигналов IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за участок связывания из рецептор.[5][15]

IL-1α или IL-1β сначала связываются с первым внеклеточный цепь IL-1RI, который привлекает Дополнительный белок рецептора IL-1 (IL-1RAcP), который служит корецептор и необходим для передачи сигнала, а также для активации IL-1RI посредством Ил-18 и Ил-33.[15]

После образования рецептора гетеродимерный комплекс, который собирается из IL-1α или IL-1β, IL-1RI и IL-1RAcP, двух внутриклеточных адаптерные белки собираются консервативными цитозольными участками, называемыми Toll- и IL-1R-подобными (TIR) домены. Их называют геном первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MYD88 ) и протеинкиназы, активируемой рецептором интерлейкина-1 (IRAK) 4. Фосфорилирование ИРАК4 сопровождается фосфорилированием ИРАК1, ИРАК2 и фактор, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6. TRAF6 это убиквитин E3 лигаза, что в связи с убиквитин-конъюгированный фермент Комплекс (убиквитин E2-лигаза) присоединяет полиубиквитиновые цепи, связанные с K63, к некоторым промежуточным продуктам, передающим сигнал IL-1, например, к TGF-β-активированной протеинкиназе (ТАК-1 ). Это облегчает ассоциацию TAK-1 с TRAF6 и с MEKK3.[15]Эти сигнальные пути приводят к активации многих факторов транскрипции, таких как NF-κB, АП-1, c-Jun N-терминальная киназа (JNK) и p38 MAPK.[15][16]

ИЛ-1α предшественник и зрелый ИЛ-1β отсутствуют сигнальный пептид, который должен направлять их в эндоплазматический /Гольджи -зависимый путь секреции, и они секретируются нетрадиционная секреция белка путь, механизм и регуляция которого неизвестны.[17]

Биологическая активность

ИЛ-1 интенсивно продуцируется тканями. макрофаги, моноциты, фибробласты, и дендритные клетки, но также выражается В-лимфоциты, NK-клетки, микроглия, и эпителиальные клетки. Они составляют важную часть воспалительной реакции организма на инфекционное заболевание. Эти цитокины увеличить выражение факторы адгезии на эндотелиальных клетках для обеспечения трансмиграции (также называемой диапедез ) иммунокомпетентных клеток, таких как фагоциты, лимфоциты и другие, к местам заражения. Они также влияют на активность гипоталамус, центр терморегуляции, что приводит к повышению температуры тела (высокая температура ). Именно поэтому ИЛ-1 называют эндогенным пироген. Помимо лихорадки, IL-1 также вызывает гипералгезия (повышенная болевая чувствительность), расширение сосудов и гипотония. [9] [17]

ИЛ-1α

ИЛ-1α является «цитокином с двойной функцией», что означает, что он играет роль в ядро воздействуя на транскрипция, а также его внеклеточный рецептор -опосредованные эффекты как классические цитокин. Ил-33 также принадлежит к этой группе.[18]

IL-1α синтезируется как белок-предшественник и постоянно хранится в цитоплазма из клетки из мезенхимальный происхождение и в эпителиальные клетки. В отличие, моноциты и макрофаги не содержат преформированных предшественников IL-1α, а полагаются на синтез de novo. Предшественник IL-1α процессируется до своей зрелой формы массой 17 кДа Са2 + -активированным протеаза, Кальпаин. Процессинг высвобождает продукт расщепления N-концевого прописи размером 16 кДа (ppIL-1α), который содержит последовательность ядерной локализации (NLS) и перемещается в ядро, функционирующая как фактор транскрипции. Предшественник IL-1α, который имеет как N-концевые, так и C-концевые домены, взаимодействующие с рецепторами, действует как молекула молекулярного паттерна, связанного с повреждениями (DAMP). DAMPs, также известный как сигнализация, распознаются клетками врожденного иммунитета рецепторы распознавания образов (PRR) и действуют как сигналы опасности для иммунная система. Короче говоря, DAMP высвобождаются из стрессированных клеток, которые подвергаются некроз или же пироптоз и их внутриклеточные компоненты высвобождаются во внеклеточное пространство. Из-за неправильного свертывания и других окислительных изменений этих молекул в контексте измененных pH, они распознаются врожденной иммунной системой как молекулы, которые не должны находиться во внеклеточном пространстве. Клеточный стресс может быть вызван инфекционное заболевание, травма, повреждение, ишемия, гипоксия, ацидоз и лизис комплемента. В Ил-33 Молекула-предшественник действует аналогично молекуле DAMP.[18]

Воспалительные реакции в отсутствие инфекции (например, ишемия) зависят только от передачи сигналов IL-1α через Рецептор интерлейкина-1 (IL-1R), а не передача сигналов TLR. IL-1α также стимулирует транскрипцию и секреция IL-1β из моноциты, поэтому инициатором иммунных ответов, вероятно, является предшественник IL-1α, индуцирующий инфильтрацию нейтрофилов. IL-1β, по-видимому, является усилителем воспаление за счет привлечения макрофагов в контексте стерильного воспаления.[18][19][20]

ИЛ-1β

IL-1β синтезируется в виде белка-предшественника только после стимуляции, в отличие от IL-1α. Его выражение вызвано фактор транскрипции NF-κB после воздействия на клетки врожденного иммунитета сигнализация. Это происходит, например, после воздействия макрофаги и дендритные клетки к липополисахарид (LPS), который связывается с TLR4 и действует как патоген-ассоциированный молекулярный паттерн, что является еще одной группой сигналов тревоги.[17][20]

Синтез ИЛ-1β предшественник (и Ил-18 ) индуцируется стимуляцией клеток врожденного иммунитета Толл-подобные рецепторы (TLR) или RIG-подобных рецепторов (RLR), но чтобы получить способность связываться с рецептором IL-1, предшественник IL-1β должен быть расщеплен цистеин протеаза называется каспаза-1. Каспаза-1 должна быть активирована образованием, называемым воспаление который опосредуется передачей сигналов рецептора распознавания цитоплазматических образов. Итак, секреция IL-1β требует этих двух этапов и активации различных рецепторов. При особых обстоятельствах IL-1β может также обрабатываться другими протеазами, например, во время высокой нейтрофильный воспаление.[17][21]

IL-18 также синтезируется как предшественник, который расщепляется каспазой-1.[17]

Есть признаки того, что ИЛ-1, не в последнюю очередь ИЛ-1бета, важен для регуляции энергетического обмена. Например, Ротвелл с соавторами сообщили о доказательствах того, что действие лептина на потребление пищи и температуру тела опосредуется IL-1 на уровне ЦНС (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: действие лептина на потребление пищи и температура тела опосредуется IL-1 (Proc Natl Acad Sci USA 96: 7047–7052, 1999). Более того, отсутствие биологической активности, опосредованной IL-1RI, у мышей с нокаутом рецептора IL-1 вызывает ожирение в зрелом возрасте (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S, Олссон С., Валлениус В., Янссон Дж. 2006. Зрелое начало ожирения у мышей с нокаутом рецептора I интерлейкина-1 (IL-1RI). Diabetes, 55: 1205-1213). Аналогичное начало ожирения в зрелом возрасте наблюдалось также у мышей с нокаутом IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 г. У мышей с дефицитом интерлейкина-6 развивается ожирение в зрелом возрасте. Природа Медицина 8: 75-79). Имеется меньше сообщений о влиянии TNF-альфа, третьего классического провоспалительного цитокина, на ожирение, хотя Шпигельман и его коллеги обнаружили, что он оказывает сильное влияние на метаболизм глюкозы. Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M Spiegelman. Экспрессия фактора некроза опухоли альфа в жировой ткани: прямая роль в инсулинорезистентности, связанной с ожирением. Science 01 января 1993 г ​​.: Vol. 259, Issue 5091, pp. 87-91 DOI: 10.1126 / science.7678183).


Ил-1ра

IL-1ra продуцируется моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эпителиальными клетками, клетками Сертоли, микроглией. IL-1ra синтезируется в виде препротеина, содержащего классическую сигнальную последовательность длиной 25 аминокислот, которая позволяет секрецию через эндоплазматический ретикулум / аппарат Гольджи. IL-1ra мыши, крысы и кролика демонстрирует 77, 75 и 78% гомологии последовательности с IL-1ra человека.[22] L-1ra демонстрирует приблизительно 30% гомологию с IL-1β на уровне белка. Было идентифицировано несколько форм IL-1ra: форма 17 кДа, называемая sIL-1ra (s = растворимая), или также IL-1ra1. Он содержит классическую сигнальную последовательность и представляет собой секретируемую форму IL-1ra.[23] Две другие формы, обычно называемые icIL-1ra или IL-1ra2 и IL-1ra3, не имеют сигнальной последовательности, не секретируются и остаются строго межклеточными.[24] Растворимая форма продуцируется гепатоцитами и регулируется провоспалительными цитокинами (IL1-β и комбинация IL1-β и IL-6) и другими белками острой фазы. Внутриклеточная форма обнаружена в фибробластах, моноцитах, нейтрофилах, кератиноцитах и ​​клетках бронхиального эпителия. IL-1ra является важным регулятором индуцированной IL-1 экспрессии и физиологических ответов, вызываемых IL-1. IL-1ra действует как конкурентный ингибитор рецептора IL-1 in vivo и in vitro. Он противодействует эффектам как IL-1α, так и IL-1β. При связывании IL-1ra рецептор IL-1 не передает сигнал клетке. IL-1ra подавляет высвобождение как IL-1α, так и IL-1β, секрецию IL-2, экспрессию рецептора IL-2 на клеточной поверхности. Он блокирует стимуляцию синтеза простагландина E2 в синовиальных клетках и пролиферацию тимоцитов. Он также подавляет высвобождение лейкотриена B4 из моноцитов после стимуляции бактериальными липополисахаридами. Он блокирует высвобождение инсулина из изолированных клеток поджелудочной железы.

Полиморфизм этого гена связан с повышенным риском остеопоротических переломов.[25] Дефицит антагониста IL-1ra (DIRA) - редкое врожденное заболевание. Заболевшие дети страдают от сильного воспаления кожи и костей, могут быть поражены другие органы, например легкие.[26] IL-1ra используется при лечении ревматоидного артрита. Он коммерчески производится как рекомбинантная форма IL-1ra и называется Анакинра.

Ил-18

IL-18 известен как фактор, индуцирующий выработку гамма-интерферона (IFN-γ).[27] Это провоспалительный цитокин, который имеет аналогичные биологические эффекты с IL-12 и структурные формы с семейством IL-1. Вместе с IL-12 он обеспечивает клеточный иммунитет. Он связывается с рецептором IL-18Rα. Его вырабатывают моноциты, макрофаги, остеобласты, кератиноциты. Он синтезируется как неактивный предшественник, который протеолитически расщепляется до активной формы 18 кДа.[28] IL-18 стимулирует продукцию IFN-γ Т-клетками и NK-клетками. Он действует либо независимо, либо синергетически с IL-12, что может привести к быстрой активации системы моноцитов / макрофагов.[29] Комбинация этого цитокина и IL-12 ингибирует зависимую от IL-4 продукцию IgE и IgG1 и, в свою очередь, способствует продукции IgG2 B-клетками.[30] Помимо этих физиологических функций, IL-18 участвует в нескольких серьезных воспалительных реакциях. Количество мРНК рецептора IL-18 в эндометрии, а также отношение количества связывающего белка к интерлейкину явно увеличиваются у пациентов, страдающих эндомиозом, по сравнению со здоровыми людьми.[31] IL-18 также усиливается при тиреоидите Хашимото.[32] Было показано, что этот интерлейкин увеличивает продукцию β-амилоида в нейронах при болезни Альцгеймера.[33]

Ил-33

Ил-33 синтезируется в виде предшественника 31 кДа и связывает ST2 рецептор и корецептор IL-1RAcP, который стимулирует передачу сигналов, активирующих факторы транскрипции в качестве NF-κB и ERK, стр.38 и JNK МАРК. Передача сигналов может запускаться предшественником IL-33 таким же образом, как и ИЛ-1α предшественник активирует передачу сигналов через рецептор IL-1. С другой стороны, зрелые формы IL-3395-270, IL-3399-270 и IL-33109-270, которые процессируются из предшественника посредством серин протеазы катепсин G и эластаза, являются еще более мощными активаторами воспалительных реакций. В отличие от Ил-1, обработка каспасы, как и каспаза-1, приводит к инактивации IL-33.[34][35] [36]

Ил-33 имеет двойное назначение цитокин. Помимо его хроматин -ассоциированная функция, она конститутивно выражается у здоровых эндотелиальные клетки, потому что он действует как DAMPs после выхода во внеклеточное пространство клеток в контексте иммунологической немой гибели клеток (некроз или же пироптоз ) и стимулирует выработку цитокинов в естественных клетках-помощниках, нуоциты, Чт2 лимфоциты, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, инвариантный естественный убийца и естественные Т-клетки-киллеры. Он участвует в аллергических и воспалительных реакциях, вызванных паразитами.[34][35]

ИЛ-36α

IL-36α экспрессируется в селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, B-клетках. Этот член уникален тем, что он дополнительно синтезируется Т-лимфоцитами. Он наиболее близок к IL-37 и IL-36β.[37]

ИЛ-36β

IL-36β экспрессируется в миндалинах, костном мозге, сердце, плаценте, легких, семенниках, кишечнике, моноцитах и ​​B-лимфоцитах. Он наиболее похож на IL-36α (IL-1F6). Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок.[38]

ИЛ-36γ

IL-36γ больше всего продуцируется кератиноцитами. Он активирует NF-κB через рецептор интерлейкина 1, подобный рецептору 2 (IL-1Rrp2), и специфически ингибируется IL-36ra.[39] Его продукция увеличивается после стимуляции IL-1β и TNF-α, но не после стимуляции IL-18 или IFN-γ. IL-36γ играет важную роль в кожном иммунитете и воспалении. Выражение повышается при хронической контактной гиперчувствительности, инфекции вируса простого герпеса. [40] и псориаз.[37]

Ил-36ра

IL-36ra высоко экспрессируется кератиноцитами в псориатической коже, плаценте, матке, головном мозге, почках, моноцитах, B-лимфоцитах и ​​дендритных клетках. IL-36ra состоит из 155 аминокислот и не имеет сигнальной последовательности. IL-36ra имеет 52% гомологию в аминокислотной последовательности с IL-1ra. IL-36ra действует как неспецифический ингибитор воспаления и врожденного иммунитета. Он ингибирует индуцированную IL-36α активацию NF-κB.[41]

Ил-37

IL-37 экспрессируется в большинстве тканей. Это первый член семейства IL-1, образующий гомодимеры.[42] IL-37 неспецифически подавляет воспалительный ответ и врожденный иммунитет. IL-1F7 также был обнаружен в ядре, где он может действовать как ядерный фактор. Этот цитокин может связываться или сам может быть лигандом рецептора IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Он связывается с белком, связывающим интерлейкин 18 (IL18BP), образуя комплекс с бета-субъединицей рецептора IL-18 (IL-1F4), тем самым подавляя его активность. Описано 5 альтернативных транскриптов, кодирующих разные изоформы IL-37.[43]

Ил-38

IL-38 экспрессируется как в коже, так и в миндалинах. Он регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Он связывается с растворимым рецептором IL-1RI. Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок.[44]

Цитокин-индуцированная продукция эффекторных цитокинов

Ил-33 играет роль в так называемой индуцированной цитокинами продукции эффекторных цитокинов, что означает, что выработка эффекторных цитокинов дифференцированными Т-хелперными лимфоцитами зависит от цитокинов и может происходить без антиген стимуляция Рецептор Т-клеток этих ячеек. Ил-33 в сочетании с некоторыми STAT5 активаторы, такие как Ил-2, Ил-7 или же TSLP, активирует экспрессию своего собственного рецептора на уже дифференцированных лимфоцитах Th2, потому что наивный Т-хелперные клетки ни Th1, ни Th17 популяции не имеют рецепторов ST2. Эта повышающая регуляция работает как положительная обратная связь, которая вызывает еще более сильную активацию зависимых от IL-33 сигнальных путей в лимфоцитах. Это повышающее регулирование напрямую контролируется GATA3 фактор транскрипции. IL-33 в сочетании с IL-2, IL-7 или TSLP также стимулирует пролиферацию клеток. Эффекторный цитокин, который секретируется клетками Th2, стимулированными активаторами IL-33 и STAT5, представляет собой Ил-13, который NF-κB зависимый. Ил-13 очень похож на Ил-4 в аминокислотная последовательность и структура. Они также использовали тот же рецептор IL-4 типа II для активации STAT6.[36]

Аналогичные функции имеют ИЛ-1 для Клетки Th17 и Ил-18 к Лимфоциты Th1. Ил-1 в сочетании с некоторыми STAT3 активаторы, такие как Ил-6, Ил-21 или же Ил-23, которые важны для дифференцировки лимфоцитов Th17, имеют аналогичную положительную обратную связь в клетках Th17, как и IL-33 и STAT5 активаторы есть в клетках Th2. Они сильно повышают экспрессию Рецептор ИЛ-1 и RORγt на поверхности стимулированных лимфоцитов Th17. Эффекторными цитокинами, опосредованными этой сигнализацией, являются: Ил-17А, Ил-4 и Ил-6. Ил-18 с Ил-12, который является STAT4 активатор, имеют аналогичные эффекты на клетки Th1, повышая экспрессию ИЛ-18R1 рецептор и Т-ставка.[36][45]

ИЛ-1 при заболевании и его клиническое значение

IL-1 играет важную роль в нейровоспалении.[46] Во время воспаления повышается уровень TNF и IL-1 в головном мозге,[47][48] и их присутствие может вызвать нарушение гематоэнцефалического барьера.[47] Полиморфизмы было обнаружено, что гены IL-1 способствуют генетической предрасположенности к некоторым видам рака,[49] анкилозирующий спондилоартрит,[50] и Болезнь Грейвса.[51]

С точки зрения клинического использования, так как он характеризуется как кроветворный фактора, ИЛ-1 давали пациентам после Костный мозг трансплантация для улучшения приживления. Но скоро[когда? ] было обнаружено, что пациенты испытывали симптомы системное воспаление. Затем была предпринята попытка фармакологической блокады этих рецепторов для облегчения симптомов. Эндогенный Антагонист рецептора ИЛ-1 (IL-1Ra), также известный как Анакинра, был опробован в клинических испытаниях для уменьшения системного воспаления, но не продемонстрировал статистически значимый отличие от плацебо.[5]

В настоящее время блокада активности ИЛ-1 (особенно ИЛ-1β ) является стандартной терапией для пациентов с аутоиммунные заболевания или же лимфомы. Анакинра (IL-1Ra) одобрен FDA в качестве терапии для пациентов с ревматоидный артрит,[52] потому что это уменьшает симптомы и замедляет соединение уничтожение этого воспалительного заболевания. Его также назначают пациентам с праздный или тлеющий миелома с высоким риском развития множественная миелома. В сочетании с другими лекарствами IL-1Ra обеспечивает значительное увеличение количества лет без прогрессирования заболевания у его реципиентов. Преимущества этой процедуры - естественная структура и отсутствие токсичность или же желудочно-кишечные расстройства.[5]

Рекомендации

  1. ^ Динарелло, Калифорния (2015). «История лихорадки, лейкоцитарного пирогена и интерлейкина-1». Температура. 2 (1): 8–16. Дои:10.1080/23328940.2015.1017086. ЧВК  4843879. PMID  27226996.
  2. ^ Марч С.Дж., Мосли Б., Ларсен А., Черретти Д.П., Бредт Г., Прайс В. и др. (Август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных человеческих комплементарных ДНК интерлейкина-1». Природа. 315 (6021): 641–7. Bibcode:1985Натура.315..641М. Дои:10.1038 / 315641a0. PMID  2989698. S2CID  4240002.
  3. ^ Auron PE, Webb AC, Rosenwasser LJ, Mucci SF, Rich A, Wolff SM, Dinarello CA (декабрь 1984 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК предшественника интерлейкина 1 человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 81 (24): 7907–11. Bibcode:1984PNAS ... 81.7907A. Дои:10.1073 / пнас.81.24.7907. ЧВК  392262. PMID  6083565.
  4. ^ Динарелло, Калифорния (декабрь 1994 г.). «Семейство интерлейкинов-1: 10 лет открытий». Журнал FASEB. 8 (15): 1314–25. Дои:10.1096 / fasebj.8.15.8001745. PMID  8001745. S2CID  10404996.
  5. ^ а б c d е ж грамм Динарелло, Калифорния (апрель 2011 г.). «Интерлейкин-1 в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний».. Кровь. 117 (14): 3720–32. Дои:10.1182 / blood-2010-07-273417. ЧВК  3083294. PMID  21304099.
  6. ^ Мурзин А.Г., Леск А.М., Чотия С. (январь 1992 г.). «Бета-трилистник. Структуры и последовательность ингибиторов Кунитца, интерлейкинов-1 бета и 1 альфа, а также факторов роста фибробластов». Журнал молекулярной биологии. 223 (2): 531–43. Дои:10.1016 / 0022-2836 (92) 90668-А. PMID  1738162.
  7. ^ Госави С., Уитфорд П.С., Дженнингс П.А., Онучич Дж. Н. (июль 2008 г.). «Функция извлечения из сворачивающегося бета-трилистника». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (30): 10384–9. Bibcode:2008PNAS..10510384G. Дои:10.1073 / pnas.0801343105. ЧВК  2492465. PMID  18650393.
  8. ^ а б c Риверс-Оти Дж., Дэниэлс М.Дж., Колливер И., Робертсон Д.Л., Бро Д. (март 2018 г.). «Новое определение предков суперсемейства интерлейкинов-1». Nature Communications. 9 (1): 1156. Bibcode:2018НатКо ... 9.1156R. Дои:10.1038 / s41467-018-03362-1. ЧВК  5861070. PMID  29559685.
  9. ^ Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK и др. (Ноябрь 2005 г.). «IL-33, интерлейкин-1-подобный цитокин, который передает сигнал через белок ST2, связанный с рецептором IL-1, и индуцирует цитокины, связанные с T-хелпером 2 типа». Иммунитет. 23 (5): 479–90. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.09.015. PMID  16286016.
  10. ^ Дао Т., Охаши К., Каяно Т., Куримото М., Окамура Х. (ноябрь 1996 г.). «Интерферон-гамма-индуцирующий фактор, новый цитокин, усиливает опосредованную Fas-лигандом цитотоксичность Т-хелперных клеток 1 мыши». Клеточная иммунология. 173 (2): 230–5. Дои:10.1006 / cimm.1996.0272. PMID  8912881.
  11. ^ Симс Дж. Э., Никлин М. Дж., Базан Дж. Ф., Бартон Дж. Л., Басфилд С. Дж., Форд Дж. Е. и др. (Октябрь 2001 г.). «Новая номенклатура генов семейства IL-1». Тенденции в иммунологии. 22 (10): 536–7. Дои:10.1016 / S1471-4906 (01) 02040-3. PMID  11574262.
  12. ^ Динарелло С., Аренд В., Симс Дж., Смит Д., Блумберг Н., О'Нил Л. и др. (Ноябрь 2010 г.). «Номенклатура семейства Ил-1». Иммунология природы. 11 (11): 973. Дои:10.1038 / ni1110-973. ЧВК  4174560. PMID  20959797.
  13. ^ ван де Веердонк Флорида, Стокман А.К., Ву Г., Бёкерманн А.Н., Азам Т., Нетеа М.Г. и др. (Февраль 2012 г.). «IL-38 связывается с рецептором IL-36 и оказывает биологическое воздействие на иммунные клетки, подобное антагонисту рецептора IL-36». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (8): 3001–5. Bibcode:2012ПНАС..109.3001В. Дои:10.1073 / pnas.1121534109. ЧВК  3286950. PMID  22315422.
  14. ^ «Интерлейкины и рецепторы интерлейкинов - Комитет по номенклатуре генов HUGO». www.genenames.org. В архиве из оригинала 15 июля 2017 г.. Получено 3 мая 2018.
  15. ^ а б c d Вебер А., Василев П., Крахт М. (январь 2010 г.). «Путь интерлейкина-1 (ИЛ-1)». Научная сигнализация. 3 (105): см1. Дои:10.1126 / scisignal.3105см1. PMID  20086235. S2CID  10388683.
  16. ^ 1. Сими А., Цакири Н., Ван П., Ротвелл, штат Нью-Джерси. Интерлейкин-1 и воспалительная нейродегенерация. Труды Биохимического Общества. 1 октября 2007 г.; 35 (5): 1122–6.
  17. ^ а б c d е Contassot E, Beer HD, French LE (май 2012 г.). «Интерлейкин-1, инфламмасомы, аутовоспаление и кожа». Швейцарский медицинский еженедельник. 142: w13590. Дои:10.4414 / smw.2012.13590. PMID  22653747.
  18. ^ а б c Коэн И., Райдер П., Карми И., Брейман А., Дотан С., Уайт М. Р. и др. (Февраль 2010 г.). «Дифференциальное высвобождение связанного с хроматином IL-1альфа отличает некротическую и апоптотическую гибель клеток по способности вызывать стерильное воспаление». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (6): 2574–9. Bibcode:2010PNAS..107.2574C. Дои:10.1073 / pnas.0915018107. ЧВК  2823886. PMID  20133797.
  19. ^ Райдер П., Карми Й., Гутман О., Брайман А., Коэн И., Воронов Е. и др. (Ноябрь 2011 г.). «IL-1α и IL-1β привлекают различные миелоидные клетки и способствуют различным стадиям стерильного воспаления». Журнал иммунологии. 187 (9): 4835–43. Дои:10.4049 / jimmunol.1102048. PMID  21930960.
  20. ^ а б Мацингер П. (май 2012 г.). «Эволюция теории опасности. Интервью Лорен Констебл, выпускающего редактора». Обзор клинической иммунологии. 8 (4): 311–7. Дои:10.1586 / eci.12.21. ЧВК  4803042. PMID  22607177.
  21. ^ Саху М., Себальос-Ольвера I, дель Баррио Л., Ре Ф (2011). «Роль инфламмасомы, IL-1β и IL-18 в бактериальных инфекциях». Журнал ScienceWorld. 11: 2037–50. Дои:10.1100/2011/212680. ЧВК  3217589. PMID  22125454.
  22. ^ Коминелли Ф., Бортолами М., Писарро Т.Т., Монсакки Л., Ферретти М., Брюер М.Т. и др. (Март 1994). «Антагонист рецептора кроличьего интерлейкина-1. Клонирование, экспрессия, функциональная характеристика и регуляция во время воспаления кишечника». Журнал биологической химии. 269 (9): 6962–71. PMID  7509813.
  23. ^ Муцио М., Полентарутти Н., Сирони М., Поли Г., Де Джоя Л., Интрона М. и др. (Август 1995 г.). «Клонирование и характеристика новой изоформы антагониста рецептора интерлейкина 1». Журнал экспериментальной медицины. 182 (2): 623–8. Дои:10.1084 / jem.182.2.623. ЧВК  2192137. PMID  7629520.
  24. ^ Муцио М., Полентарутти Н., Факкетти Ф., Пери Дж., Дони А., Сирони М. и др. (Март 1999 г.). «Характеристика антагониста внутриклеточного рецептора IL-1 типа II (IL-1ra3): депо IL-1ra». Европейский журнал иммунологии. 29 (3): 781–8. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199903) 29:03 <781 :: AID-IMMU781> 3.0.CO; 2-0. PMID  10092080.
  25. ^ Langdahl BL, Løkke E, Carstens M, Stenkjaer LL, Eriksen EF (март 2000 г.). «Остеопоротические переломы связаны с полиморфизмом повторов из 86 пар оснований в гене антагониста рецептора интерлейкина-1, но не с полиморфизмом в гене интерлейкина-1бета». Журнал исследований костей и минералов. 15 (3): 402–14. Дои:10.1359 / jbmr.2000.15.3.402. PMID  10750554.
  26. ^ Аксентиевич И., Мастерс С.Л., Фергюсон П.Дж., Дэнси П., Френкель Дж., Ван Ройен-Керкхофф А. и др. (Июнь 2009 г.). «Аутовоспалительное заболевание с дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-1». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (23): 2426–37. Дои:10.1056 / NEJMoa0807865. ЧВК  2876877. PMID  19494218.
  27. ^ Окамура Х., Цуци Х., Комацу Т., Юцудо М., Хакура А., Танимото Т. и др. (Ноябрь 1995 г.). «Клонирование нового цитокина, который индуцирует продукцию IFN-гамма Т-клетками». Природа. 378 (6552): 88–91. Bibcode:1995 Натур 378 ... 88O. Дои:10.1038 / 378088a0. PMID  7477296. S2CID  4323405.
  28. ^ Ушио С., Намба М., Окура Т., Хаттори К., Нукада Ю., Акита К. и др. (Июнь 1996 г.). «Клонирование кДНК человеческого фактора, индуцирующего IFN-гамма, экспрессия в Escherichia coli и исследования биологической активности белка». Журнал иммунологии. 156 (11): 4274–9. PMID  8666798.
  29. ^ Биллиау А (1996). «Интерферон-гамма: биология и роль в патогенезе». Достижения в иммунологии. 62: 61–130. Дои:10.1016 / s0065-2776 (08) 60428-9. ISBN  9780120224623. PMID  8781267.
  30. ^ Ёсимото Т., Окамура Х, Тагава Ю.И., Ивакура Ю., Наканиси К. (апрель 1997 г.). «Интерлейкин 18 вместе с интерлейкином 12 ингибирует продукцию IgE за счет индукции продукции интерферона-гамма активированными В-клетками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (8): 3948–53. Bibcode:1997PNAS ... 94.3948Y. Дои:10.1073 / пнас.94.8.3948. ЧВК  20548. PMID  9108085.
  31. ^ Хуанг Х.Й., Ю Х.Т., Чан Ш., Ли Ц.Л., Ван Х.С., Сун Ю.К. (июнь 2010 г.). «Эутопическая мРНК эндометриальной системы интерлейкина-18 и экспрессия белков на уровне интерфейса эндометрия-миометрия у пациентов с аденомиозом». Фертильность и бесплодие. 94 (1): 33–9. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2009.01.132. PMID  19394601.
  32. ^ Лю Цз, Ван Х, Сяо В, Ван Ц, Лю Г, Хун Т. (октябрь 2010 г.). «Экспрессия интерлейкина-18 в тироцитах активируется интерфероном-γ и может способствовать разрушению щитовидной железы при тиреоидите Хашимото». Международный журнал экспериментальной патологии. 91 (5): 420–5. Дои:10.1111 / j.1365-2613.2010.00715.x. ЧВК  3003839. PMID  20586818.
  33. ^ Сутинен Э.М., Пирттиля Т., Андерсон Дж., Салминен А., Ояла Дж. О. (август 2012 г.). «Провоспалительный интерлейкин-18 увеличивает производство амилоида-β, связанного с болезнью Альцгеймера, в человеческих нейроноподобных клетках». Журнал нейровоспаления. 9 (1): 199. Дои:10.1186/1742-2094-9-199. ЧВК  3458954. PMID  22898493.
  34. ^ а б Лефрансе Э., Рога С., Готье В., Гонсалес-де-Передо А., Монсаррат Б., Жирар Дж. П., Кейрол С. (январь 2012 г.). «IL-33 перерабатывается в зрелые биоактивные формы с помощью эластазы нейтрофилов и катепсина G». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (5): 1673–8. Bibcode:2012PNAS..109.1673L. Дои:10.1073 / pnas.1115884109. ЧВК  3277172. PMID  22307629.
  35. ^ а б Cayrol C, Girard JP (июнь 2009 г.). «ИЛ-1-подобный цитокин ИЛ-33 инактивируется после созревания каспазой-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (22): 9021–6. Bibcode:2009PNAS..106.9021C. Дои:10.1073 / pnas.0812690106. ЧВК  2690027. PMID  19439663.
  36. ^ а б c Го Л., Вэй Дж., Чжу Дж., Ляо В., Леонард В. Дж., Чжао К., Пол В. (август 2009 г.). «Члены семейства IL-1 и активаторы STAT вызывают выработку цитокинов клетками Th2, Th17 и Th1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (32): 13463–8. Bibcode:2009PNAS..10613463G. Дои:10.1073 / pnas.0906988106. ЧВК  2726336. PMID  19666510.
  37. ^ а б Смит Д.Е., Реншоу Б.Р., Кетчем Р.Р., Кубин М., Гарка К.Е., Симс Д.Е. (январь 2000 г.). «Четыре новых члена расширяют суперсемейство интерлейкина-1». Журнал биологической химии. 275 (2): 1169–75. Дои:10.1074 / jbc.275.2.1169. PMID  10625660.
  38. ^ "IL36B интерлейкин 36 бета [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-08-31.
  39. ^ Дебец Р., Тиманс Дж. К., Хомей Б., Зуравски С., Сана Т. Р., Ло С. и др. (Август 2001 г.). «Два новых члена семейства IL-1, IL-1 дельта и IL-1 эпсилон, действуют как антагонист и агонист активации NF-каппа B через сиротский белок 2, связанный с рецептором IL-1». Журнал иммунологии. 167 (3): 1440–6. Дои:10.4049 / jimmunol.167.3.1440. PMID  11466363.
  40. ^ Кумар С., Макдоннелл П.К., Лер Р., Тирни Л., Цимас М.Н., Грисволд Д.Э. и др. (Апрель 2000 г.). «Идентификация и начальная характеристика четырех новых членов семейства интерлейкинов-1». Журнал биологической химии. 275 (14): 10308–14. Дои:10.1074 / jbc.275.14.10308. PMID  10744718.
  41. ^ «Семейство интерлейкинов-1: лиганды и рецепторы». www.rndsystems.com. Получено 2019-08-31.
  42. ^ Кумар С., Ханнинг С.Р., Бригам-Берк М.Р., Риман Д.Д., Лер Р., Хандекар С. и др. (Апрель 2002 г.). «Интерлейкин-1F7B (IL-1H4 / IL-1F7) процессируется каспазой-1, и зрелый IL-1F7B связывается с рецептором IL-18, но не индуцирует продукцию IFN-гамма». Цитокин. 18 (2): 61–71. Дои:10.1006 / cyto.2002.0873. PMID  12096920.
  43. ^ «Интерлейкин 37 IL37 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-08-31.
  44. ^ «Член 10 семейства интерлейкина 1 IL1F10 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-08-31.
  45. ^ Бен-Сассон С.З., Ху-Ли Дж., Квиэль Дж., Кошто С., Ратнер М., Шапира И. и др. (Апрель 2009 г.). «IL-1 действует непосредственно на CD4 Т-клетки, усиливая их антиген-зависимую экспансию и дифференцировку». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (17): 7119–24. Bibcode:2009PNAS..106.7119B. Дои:10.1073 / pnas.0902745106. ЧВК  2678417. PMID  19359475.
  46. ^ Мойна П.Н. (сентябрь 2005 г.). «Путь передачи сигналов интерлейкина-1 в астроцитах: ключевой фактор воспаления в головном мозге». Журнал анатомии. 207 (3): 265–9. Дои:10.1111 / j.1469-7580.2005.00445.x. ЧВК  1571539. PMID  16185251.
  47. ^ а б Hofman FM, фон Ханвер RI, Dinarello CA, Mizel SB, Hinton D, Merrill JE (май 1986). «Иммунорегуляторные молекулы и рецепторы IL 2, идентифицированные при рассеянном склерозе мозга». Журнал иммунологии. 136 (9): 3239–45. PMID  3082983.
  48. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол. 178: 101610. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID  30923023. S2CID  85495400.
  49. ^ Дуран С., Муньос Х, Бонет С., Гарсия Н., Венсесла А., Карнейро Ф. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Генетические варианты в области гена IL1A вносят вклад в предрасположенность к карциноме желудка кишечного типа в европейских популяциях». Международный журнал рака. 135 (6): 1343–55. Дои:10.1002 / ijc.28776. PMID  24615437.
  50. ^ Тиммс А.Е., Крейн А.М., Симс А.М., Корделл Х.Дж., Брэдбери Л.А., Эбботт А. и др. (Октябрь 2004 г.). «Кластер генов интерлейкина 1 содержит главный локус восприимчивости к анкилозирующему спондилиту». Американский журнал генетики человека. 75 (4): 587–95. Дои:10.1086/424695. ЧВК  1182046. PMID  15309690.
  51. ^ Лю Н, Ли Х, Лю Ц., Чжао И, Цуй Б., Нин Г (апрель 2010 г.). «Связь полиморфизмов интерлейкина-1альфа и интерлейкина-1бета с риском болезни Грейвса в исследовании случай-контроль и метаанализе». Иммунология человека. 71 (4): 397–401. Дои:10.1016 / j.humimm.2010.01.023. PMID  20116409.
  52. ^ "Анакинра". DrugBank Версия 4.1. В архиве из оригинала от 29.01.2014. Получено 29 января, 2014.