Триптолид - Triptolide

Триптолид
Triptolide.svg
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.208.723 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C20ЧАС24О6
Молярная масса360.406 г · моль−1
0,017 мг / мл[1]
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Триптолид это дитерпеноид эпоксид который производится лозой бога грома, Триптеригиум Wilfordii. Она имеет in vitro и in vivo деятельность против модели мышей из поликистоз почек[2] и панкреатический рак, но это физические свойства[3] и сильная токсичность[4] ограничить его терапевтический потенциал.

Следовательно, синтетический водорастворимый пролекарство, minnelide, изучается клинически вместо.[3][5]

Механизм действия

Сообщалось о нескольких предполагаемых целевых белках триптолида, в том числе полицистин-2,[6] ADAM10,[7] DCTPP1,[8] TAB1,[9] и XPB.[10][11] Множественные мутации, устойчивые к триптолиду, существуют в XPB (ERCC3) и его белке-партнере. GTF2H4.[12] Однако в полицистине-2, ADAM10, DCTPP1 и TAB1 не было обнаружено мутаций, устойчивых к триптолиду. Cys342 XPB был идентифицирован как остаток, который подвергается ковалентной модификации 12,13-эпоксидной группой триптолида, а мутант XPB-C342T придал клеточной линии T7115 почти полную устойчивость к триптолиду.[10] Уровень устойчивости, обусловленный мутацией C342T, примерно в 100 раз выше, чем у наиболее устойчивых к триптолиду мутантов, идентифицированных ранее.[12] Вместе эти результаты подтверждают, что XPB является мишенью, ответственной за антипролиферативную активность триптолида.

Водорастворимые пролекарства

Миннелид - более водорастворимый синтетический аналог триптолида, который превращается в триптолид in vivo.[3][13] В доклинической модели рака поджелудочной железы на мышах он оказался «даже более эффективным, чем гемцитабин ". Его Фаза II клинических испытаний ожидается, что они завершатся в феврале 2019 года.[14]

Глутриптолид, глюкозный конъюгат триптолида с лучшей растворимостью и меньшей токсичностью, не ингибировал активность XPB. in vitro, но показал контроль опухоли in vivo, что, вероятно, связано с постепенным постепенным высвобождением активного триптолида в раковых клетках.[15] Недавно сообщалось о глутриптолиде второго поколения для воздействия на гипоксические раковые клетки с повышенной экспрессией переносчика глюкозы.[16]

Рекомендации

  1. ^ Патил, Сатиш; Лис, Лев Г .; Шумахер, Роберт Дж .; Норрис, Беверли Дж .; Morgan, Monique L .; Куэльяр, Ребекка А.Д .; Blazar, Bruce R .; Сурьянараянан, Радж; Гурвич, Вадим Дж .; Георг, Гунда И. (10 декабря 2015 г.). «Фосфонооксиметил-пролекарство триптолида: синтез, физико-химическая характеристика и эффективность в аденокарциноме толстой кишки человека и ксенотрансплантатах рака яичников». Журнал медицинской химии. 58 (23): 9334–9344. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b01329. ЧВК  4678411. PMID  26596892.
  2. ^ Леуэнрот, Стефани (2007). «Триптолид - ингибитор поликистоза почек, полученный из традиционной китайской медицины». PNAS. 104 (11): 4389–4394. Дои:10.1073 / pnas.0700499104. ЧВК  1838612. PMID  17360534. Получено 18 октября 2012.
  3. ^ а б c Чу, Рохит (2012). «Доклиническая оценка миннелида в качестве терапевтического агента против рака поджелудочной железы». Научная трансляционная медицина. 4 (156): 156ra139. Дои:10.1126 / scitranslmed.3004334. ЧВК  3656604. PMID  23076356. Получено 18 октября 2012.
  4. ^ Лю Ц. (2011). «Триптолид и его расширяющие многочисленные фармакологические функции». Международная иммунофармакология. 11 (3): 377–383. Дои:10.1016 / j.intimp.2011.01.012. PMID  21255694.
  5. ^ «Исследование миннелида у пациентов с распространенными опухолями желудочно-кишечного тракта». Получено 6 октября 2016.
  6. ^ С. Дж. Леуэнрот, Д. Окухара, Дж. Д. Шотвелл, Г. С. Марковиц, З. Ю., С. Сомло, К. М. Крюс, Триптолид - это полученный из традиционной китайской медицины ингибитор поликистозной болезни почек. Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 4389-4394;
  7. ^ Р. Саундарараджан, Р. Саят, Г. С. Робертсон, П. А. Мариньяни, Триптолид: ингибитор дезинтегрина и металлопротеиназы 10 (ADAM10) в раковых клетках. Рак Biol Ther 2009, 8, 2054-2062;
  8. ^ T. W. Corson, H. Cavga, N. Aberle, C. M. Crews, Триптолид непосредственно ингибирует dCTP-пирофосфатазу. ChemBioChem 2011, 12, 1767-1773;
  9. ^ Ю. Лу, Ю. Чжан, Л. Ли, Х. Фэн, С. Динг, В. Чжэн, Дж. Ли, П. Шен, TAB1: мишень триптолида в макрофагах. Chem. Биол. 2014, 21, 246 – 256.
  10. ^ а б К. Л. Хе, Д. В. Титов, Дж. Ли, М. Тан, З. Е, Ю. Чжао, Д. Ромо и Дж. О. Лю. Ковалентная модификация остатка цистеина в субъединице XPB общего фактора транскрипции TFIIH путем расщепления одним эпоксидом ингибитора транскрипции триптолида. Энгью. Chem. Int. Эд. 2015, 54, 1859 –1863
  11. ^ Д. В. Титов, Б. Гилман, К. Л. Хе, С. Бхат, В. К. Лоу, Ю. Данг, М. Смитон, А. Л. Демейн, П. С. Миллер, Дж. Ф. Кугель, Дж. А. Гудрич, Дж. О. Лю, XPB, субъединица TFIIH, является мишенью триптолида природного продукта. Nat. Chem. Биол. 2011, 7, 182 – 188.
  12. ^ а б Ю. Смурный, М. Цай, Х. Ву, Э. Маквинни, Дж. А. Талларико, Я. Янг, Ю. Фен, секвенирование ДНК и редактирование гена CRISPR-Cas9 для проверки мишеней в клетках млекопитающих. Nat. Chem. Биол. 2014, 10, 623 – 625
  13. ^ Лекарство из винограда Бога Грома борется с раком поджелудочной железы. GenEng. 2012 г.
  14. ^ «Фаза II, Международное открытое испытание миннелида у пациентов с рефрактерным раком поджелудочной железы». ClinicalTrials.gov. Получено 13 марта 2018.
  15. ^ Он, Цин-Ли; Минн, Иллинойс; Ван, Цяолин; Сюй, Пэн; Руководитель, Сара А; Датан, Эммануэль; Ю, Бяо; Помпер, Мартин Дж. Лю, июнь О. (2016). «Целенаправленная доставка и поддержание противоопухолевой активности триптолида посредством конъюгации глюкозы». Angewandte Chemie. 128 (39): 12214. Дои:10.1002 / ange.201606121.
  16. ^ Датан Э, Минн И, Пэн Х, Хе КЛ, Ан Х, Ю Б., Помпер М.Г., Лю Джо (2020). «Конъюгат глюкоза-триптолид селективно нацелен на раковые клетки в условиях гипоксии». iScience. 23 (9). Дои:10.1016 / j.isci.2020.101536. PMID  33083765.