Обратная транскриптаза теломеразы - Telomerase reverse transcriptase

Для химического дескриптора см. Дескриптор (Химия) § sec-, tert-.
TERT
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTERT, CMM9, DKCA2, DKCB4, EST2, PFBMFT1, TCS1, TP2, TRT, hEST2, hTRT, обратная транскриптаза теломеразы, HTERT
Внешние идентификаторыOMIM: 187270 MGI: 1202709 ГомолоГен: 31141 Генные карты: TERT
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человек)[1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение TERT
Геномное расположение TERT
Группа5п15.33Начинать1,253,147 бп[1]
Конец1,295,068 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TERT 207199 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7015

21752

Ансамбль

ENSG00000164362

ENSMUSG00000021611

UniProt

O14746

O70372

RefSeq (мРНК)

NM_001193376
NM_198253
NM_198254
NM_198255

NM_009354
NM_001362387
NM_001362388

RefSeq (белок)

NP_001180305
NP_937983

NP_033380
NP_001349316
NP_001349317

Расположение (UCSC)Chr 5: 1,25 - 1,3 МбChr 13: 73,63 - 73,65 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Теломераза обратная транскриптаза (сокращенно TERT, или же hTERT у человека) является каталитической субъединицей фермент теломераза, который вместе с компонент теломеразной РНК (TERC), составляет наиболее важную часть теломеразного комплекса.[5][6]

Теломеразы являются частью отдельной подгруппы РНК-зависимых полимераз. Теломераза удлиняет теломеры в ДНК пряди, тем самым позволяя стареющим клетки которые в противном случае стали бы постмитотическими и подверглись апоптоз превысить Лимит Хейфлика и стать потенциально бессмертным, как это часто бывает с раковыми клетками. Чтобы быть конкретным, TERT отвечает за катализирование добавления нуклеотиды в последовательности TTAGGG до концов хромосома с теломеры.[7] Это добавление повторяющихся ДНК последовательности предотвращают деградацию концов хромосом после нескольких циклов репликации.[8]

отсутствие hTERT (обычно в результате хромосомный мутация ) связано с беспорядком Кри дю чат.[9][10]

Функция

Теломераза это рибонуклеопротеин полимераза что поддерживает теломер заканчивается добавлением теломерного повтора TTAGGG. Фермент состоит из белкового компонента с обратная транскриптаза активности, кодируемой этим геном, и РНК компонент, который служит шаблоном для повтора теломер. Экспрессия теломеразы играет роль в клеточном старении, поскольку обычно подавляется в постнатальном периоде. соматические клетки, что приводит к прогрессивному укорачиванию теломер. Исследования на мышах показывают, что теломераза также участвует в восстановлении хромосом, поскольку синтез de novo из теломер повторы могут происходить в двухцепочечные разрывы. Альтернативно сращивание варианты кодирования разные изоформы теломеразной обратной транскриптазы; полноразмерная последовательность некоторых вариантов не определена. Альтернативный сплайсинг в этом локусе считается одним из механизмов регуляции активности теломеразы.[11]

Регулирование hTERT

Ген hTERT, расположенный на хромосоме 5, состоит из 16 экзоны и 15 интроны охват 35 кб. Основной промотор hTERT включает 330 пар оснований перед сайтом начала трансляции (AUG, поскольку это РНК с использованием слов «экзоны» и «интроны»), а также 37 пар оснований экзона 2 гена hTERT.[12][13][14] Промотор hTERT богат GC и не имеет ТАТА и Ящики CAAT но содержит много сайтов для нескольких факторы транскрипции что указывает на высокий уровень регуляции множеством факторов во многих клеточных контекстах.[12] Факторы транскрипции, которые могут активировать hTERT, включают множество онкогены (гены, вызывающие рак), такие как c-Myc, Sp1, HIF-1, AP2 и многое другое, в то время как многие гены, подавляющие рак, такие как p53, WT1, и Menin производят факторы, подавляющие активность hTERT.[14][15] Другая форма регулирование происходит через деметилирование гистоны ближе к промоутер область, имитирующая низкую плотность триметилированных гистонов, наблюдаемую в эмбриональные стволовые клетки.[16] Это позволяет нанимать гистонацетилтрансфераза (HAT), чтобы развернуть последовательность, позволяющую транскрипцию гена.[15]

Дефицит теломер часто связан со старением, раком и другими заболеваниями. врожденный дискератоз (DKC) и Кри дю чат. Тем временем, чрезмерное выражение hTERT часто ассоциируется с раком и образованием опухолей.[9][17][18][19] Регулирование hTERT чрезвычайно важно для поддержания корень и раковые клетки и могут быть использованы различными способами в области регенеративная медицина.

Стволовые клетки

hTERT в стволовых клетках

hTERT часто регулируемый в клетках, которые быстро делятся, включая оба эмбриональные стволовые клетки и взрослые стволовые клетки.[18] Удлиняет теломеры стволовые клетки, что, как следствие, увеличивает продолжительность жизни стволовых клеток за счет неопределенного деления без укорачивания теломер. Следовательно, он отвечает за самообновляющиеся свойства стволовых клеток. Обнаружено, что теломераза специфически нацелена на более короткие теломеры по сравнению с более длинными теломерами из-за различных регуляторных механизмов внутри клеток, которые уменьшают близость теломеразы на более длинные теломеры. Это предпочтительное сродство поддерживает баланс внутри клетки, так что теломеры имеют достаточную длину для их функции и в то же время не способствуют аберрантному удлинению теломер. [20]

Высокая экспрессия hTERT также часто используется в качестве ориентира для плюрипотентность и мультипотентность состояние эмбриональных и взрослых стволовых клеток. Было обнаружено, что сверхэкспрессия hTERT увековечить определенные типы клеток, а также придают разные интересные свойства различным стволовым клеткам.[14][21]

Бессмертие

hTERT увековечивает различные нормальные клетки в культуре, тем самым наделяя не стволовые культуры свойствами самообновления стволовых клеток.[14][22] Есть несколько способов, которыми может быть достигнуто иммортализация нестволовых клеток, одним из которых является введение hTERT в клетки. Дифференцированные клетки часто экспрессируют hTERC и TP1, белок, связанный с теломеразой, который помогает формировать сборку теломеразы, но не экспрессирует hTERT. Следовательно, hTERT действует как лимитирующий фактор активности теломеразы в дифференцированных клетках. [14][23] Однако при сверхэкспрессии hTERT активная теломераза может образовываться в дифференцированных клетках. Этот метод использовался для иммортализации эпителиальных и стромальных клеток простаты, которые обычно трудно культивировать. in vitro. Введение hTERT позволяет in vitro культуры этих клеток и доступны для возможных будущих исследований. Введение hTERT имеет преимущество перед использованием вирусного белка для иммортализации в том, что оно не включает инактивацию ген-супрессор опухоли, что может привести к образованию рака.[22]

Повышение свойств стволовых клеток

Избыточная экспрессия hTERT в стволовых клетках изменяет свойства клеток.[21][24] Сверхэкспрессия hTERT увеличивает свойства стволовых клеток человека мезенхимальные стволовые клетки. Профиль экспрессии мезенхимальных стволовых клеток сходится к эмбриональным стволовым клеткам, предполагая, что эти клетки могут обладать свойствами, подобными эмбриональным стволовым клеткам. Однако было замечено, что мезенхимальные стволовые клетки подвергаются снижению уровня спонтанного дифференциация.[21] Это предполагает, что способность к дифференцировке взрослых стволовых клеток может зависеть от активности теломеразы. Следовательно, сверхэкспрессия hTERT, которая сродни увеличению активности теломеразы, может создавать взрослые стволовые клетки с большей способностью к дифференцировке и, следовательно, с большей способностью к лечению.

Повышение активности теломеразы в стволовых клетках дает различные эффекты в зависимости от внутренней природы различных типов стволовых клеток.[18] Следовательно, не все стволовые клетки обладают улучшенными свойствами стволовых клеток. Например, исследования показали, что теломераза может активироваться в CD34 +. Клетки пуповинной крови через чрезмерное выражение hTERT. Выживаемость этих стволовых клеток была увеличена, хотя увеличение удвоения популяции не происходило.[24]

Клиническое значение

Нарушение регуляции экспрессии теломеразы в соматических клетках может быть вовлечено в онкогенез.[11]

Полногеномные исследования ассоциации показывают, что TERT является геном восприимчивости к развитию многих видов рака,[25] включая рак легких.[26]

Роль в раке

Теломераза активность связана с количеством раз, когда клетка может делиться, что играет важную роль в бессмертии клеточных линий, таких как раковые клетки. В фермент комплекс действует за счет добавления теломерных повторов к концам хромосомной ДНК. Это порождает бессмертные раковые клетки.[27] На самом деле существует сильная корреляция между активностью теломеразы и злокачественными новообразованиями. опухоли или линии раковых клеток.[28] Не все виды рака человека обладают повышенной активностью теломеразы. 90% раковых заболеваний характеризуются повышенной активностью теломеразы.[28] Рак легких это наиболее хорошо изученный тип рака, связанный с теломеразой.[29] Отсутствует существенная активность теломеразы в некоторых типах клеток, таких как первичные клетки человека. фибробласты, которые стали дряхлый примерно после 30–50 удвоений популяции.[28] Есть также свидетельства того, что активность теломеразы увеличивается в тканях, таких как половая клетка линии, которые являются самообновляющимися. Нормальный соматические клетки, с другой стороны, не обнаруживают активности теломеразы.[30] Поскольку каталитическим компонентом теломеразы является ее обратная транскриптаза, hTERT, и компонент РНК hTERC, hTERT является важным компонентом. ген исследовать рак и туморогенез.

Ген hTERT был исследован на мутации и их связь с риском заболеть раком. Более двухсот комбинаций hTERT полиморфизмы и развитие рака.[29] Было задействовано несколько различных типов рака, и сила корреляции между полиморфизмом и развитием рака варьировалась от слабой до сильной.[29] Регуляция hTERT также была исследована для определения возможных механизмов активации теломеразы в раковых клетках. Важно отметить, что мутации в промоторе hTERT были впервые идентифицированы при меланоме, и впоследствии было показано, что они являются наиболее частыми некодирующими мутациями при раке.[31] Киназа гликогенсинтазы 3 (GSK3 ), по-видимому, чрезмерно экспрессируется в большинстве раковых клеток.[27] GSK3 участвует в активации промотора, контролируя сеть факторы транскрипции.[27] Лептин также участвует в увеличении экспрессии мРНК hTERT через преобразователь сигнала и активации транскрипции 3 (STAT3 ), предлагая механизм увеличения заболеваемости раком у людей с ожирением.[27] Есть несколько других регуляторных механизмов, которые изменяются или аберрантны в раковых клетках, включая Рас сигнальный путь и другие регуляторы транскрипции.[27] Фосфорилирование также является ключевым процессом посттранскрипционной модификации, которая регулирует экспрессию мРНК и клеточную локализацию.[27] Очевидно, что существует множество регуляторных механизмов активации и репрессии активности hTERT и теломеразы в клетке, обеспечивающих методы иммортализации раковых клеток.

Лечебный потенциал

Если увеличился теломераза деятельность связана с злокачественная опухоль, тогда возможные методы лечения рака могут включать ингибирование его каталитического компонента, hTERT, чтобы снизить активность фермента и вызвать гибель клеток. Поскольку нормальные соматические клетки не экспрессируют TERT, ингибирование теломеразы в раковых клетках может вызывать старение и апоптоз не затрагивая нормальные клетки человека.[27] Было обнаружено, что доминантно-отрицательные мутанты hTERT может снижать активность теломеразы в клетке.[28] Это привело к апоптозу и гибели клеток в клетках с коротким замыканием. теломер длины, многообещающий результат для лечения рака.[28] Хотя клетки с длинными теломерами не испытали апоптоза, они приобрели смертные характеристики и претерпели укорачивание теломер.[28] Было также обнаружено, что активность теломеразы ингибируется фитохимические вещества Такие как изопреноиды, геништейн, куркумин, так далее.[27] Эти химические вещества играют роль в подавлении mTOR путь через понижающее регулирование фосфорилирования.[27] Путь mTOR очень важен для регуляции синтеза белка, и он взаимодействует с теломеразой, увеличивая ее экспрессию.[27] Было обнаружено, что некоторые другие химические вещества ингибируют активность теломеразы и в настоящее время проходят испытания в качестве возможных вариантов клинического лечения, например: аналоги нуклеозидов, ретиноевая кислота производные, хинолоновые антибиотики, и производные катехина.[30] Существуют также другие молекулярно-генетические методы ингибирования теломеразы, такие как антисмысловая терапия и РНК-интерференция.[30]

hTERT пептид было показано, что фрагменты вызывают цитотоксические Т-клетки реакция против теломеразоположительных опухолевых клеток in vitro.[32] Ответ опосредован дендритные клетки, который может отображать связанные с hTERT антигены на MHC рецепторы класса I и II, следующие аденовирусный трансдукция hTERT плазмида в дендритные клетки, которые опосредуют Т-клетка ответы.[33] Затем дендритные клетки могут представлять связанные с теломеразой антигены даже с неопределяемыми количествами теломеразной активности до тех пор, пока присутствует плазмида hTERT.[34] Иммунотерапия против теломеразоположительных опухолевых клеток является многообещающей областью исследований рака, которая, как было показано, является эффективной при in vitro и модель мыши исследования.[35]

Медицинские последствия

iPS клетки

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки) соматический клетки, которые были перепрограммированы в стволовая клетка -подобное состояние путем введения четырех факторов (3 октября / 4, Sox2, Klf4, и c-Myc ).[36] iPS-клетки обладают способностью бесконечно самообновляться и вносят свой вклад во все три ростковые отростки при имплантации в бластоциста или использовать в тератома формирование.[36]

Раннее развитие линий iPS-клеток не было эффективным, так как они давали до 5% соматических клеток, успешно перепрограммированных в состояние, подобное стволовым клеткам.[37] Используя увековеченный соматический клетки (дифференцированный ячейки с hTERT усиленный ), репрограммирование iPS-клеток было увеличено в 20 раз по сравнению с перепрограммированием с использованием смертный клетки.[37]

Реактивация hTERT, а впоследствии теломераза, в человеческих iPS-клетках использовался как индикатор плюрипотентность и перепрограммировать на ES (эмбриональные стволовые) клеточно-подобное состояние при использовании смертных клеток.[36] Перепрограммированные клетки, которые не экспрессируют достаточный уровень hTERT, попадают в неподвижный состояние после ряда репликаций в зависимости от длины теломер при сохранении способности к дифференцировке, подобной стволовым клеткам.[37] Реактивация TERT активность может быть достигнута с использованием только трех из четырех факторов перепрограммирования, описанных Такахаши и Яманака: Чтобы быть конкретным, 3 октября / 4, Sox2 и Klf4 необходимы, тогда как c-Myc не является.[16] Однако это исследование проводилось с клетками, содержащими эндогенный уровни c-Myc этого могло быть достаточно для перепрограммирования.

Длина теломер в здоровых взрослых клетках удлиняется и приобретает эпигенетические характеристики, аналогичные таковым у взрослых. ES клетки при перепрограммировании как iPS-клетки. Некоторые эпигенетические характеристики ES клетки включают низкую плотность триметилированных гистоны H3K9 и H4K20 на теломерах, а также повышенное обнаруживаемое количество TERT стенограммы и активность белка.[16] Без восстановления TERT и связанных с ним белков теломеразы эффективность iPS-клеток резко снизилась бы. iPS-клетки также потеряют способность к самообновлению и в конечном итоге будут стареть.[16]

DKC (врожденный дискератоз ) для всех пациентов характерно неправильное обслуживание теломеры что приводит к проблемам с стволовая клетка регенерация.[17] iPS-клетки, полученные из DKC пациенты с гетерозиготный мутация на гене TERT демонстрируют снижение активности теломеразы на 50% по сравнению с дикого типа iPS-клетки.[38] И наоборот, мутации на TERC ген (часть РНК теломеразного комплекса) может быть преодолен регулирование из-за перепрограммирования, пока ген hTERT не поврежден и функционирует.[39] Наконец, ячейки iPS, созданные с помощью DKC клетки с мутировавшими дискерин (DKC1) ген не может собрать комплекс hTERT / РНК и, следовательно, не имеет функциональной теломеразы.[38]

Функциональность и эффективность перепрограммированной iPS-клетки определяется способностью клетки повторно активировать комплекс теломеразы и удлинять свои теломеры, обеспечивая самообновление. hTERT является основным ограничивающим компонентом комплекса теломеразы, а дефицит интактного hTERT препятствует активности теломеразы, что делает iPS-клетки непригодным путем для лечения теломер-дефицитных расстройств.[38]

Андрогенная терапия

Хотя механизм до конца не изучен, воздействие TERT-дефицитных кроветворный клетки в андрогены привел к повышению уровня активности TERT.[40] Ячейки с гетерозиготный Мутации TERT, как в DKC (врожденный дискератоз) пациенты, у которых обычно наблюдается низкий исходный уровень TERT, могут быть восстановлены до нормальных уровней, сопоставимых с контрольными клетками. TERT мРНК уровни также увеличиваются при воздействии андрогенов.[40] Андрогенная терапия может стать подходящим методом лечения болезней системы кровообращения, таких как Костный мозг дегенерация и низкий показатель крови, связанные с DKC и другие состояния с дефицитом теломеразы.[40]

Старение

По мере того как организмы стареют и клетки размножаются, теломеры укорачиваются с каждым раундом репликации. Клетки, ограниченные определенной линией, способны делиться только заданное количество раз, определяемое длиной теломер, прежде чем они стареть.[41] Истощение и раскрытие теломер связано с дегенерацией органов, отказ, и фиброз из-за того, что прародители стали неподвижный и не может различать.[20][41] Используя in vivo TERT дефицит модель мыши, реактивация гена TERT в неподвижный популяции во многих органах реактивировали теломеразу и восстанавливали способность клеток к дифференцировать.[42] Реактивация TERT понижает регулирование Сигналы повреждения ДНК, связанные с клеточные митотические контрольные точки позволяя распространять и устранять дегенеративные фенотип.[42] В другом исследовании введение гена TERT здоровым годовалым мышам с использованием инженерного аденоассоциированный вирус привела к увеличению продолжительности жизни на 24% без увеличения заболеваемости раком.[43]

Связь с эпигенетическими часами

Как ни парадоксально, генетические варианты в локусе TERT, которые связаны с большей длиной теломер лейкоцитов, связаны с более быстрыми темпами эпигенетического старения в крови в соответствии с молекулярным биомаркером старения, известным как эпигенетические часы.[44] Точно так же экспрессия человеческого TERT не останавливала эпигенетическое старение в человеческих фибробластах.[44]

Генная терапия

HTERT ген стал основным направлением генной терапии рака из-за его экспрессии в опухоль клетки, но не соматический взрослые клетки.[45] Один из способов - предотвратить перевод из hTERT мРНК через введение миРНК, которые являются комплементарными последовательностями, которые связываются с мРНК, предотвращая процессинг гена post транскрипция.[46] Этот метод не устраняет полностью теломераза активности, но снижает активность теломеразы и уровни мРНК hTERT, наблюдаемые в цитоплазма.[46] Были замечены более высокие показатели успеха in vitro при сочетании использования антисмысловых последовательностей hTERT с введением подавляющего опухоль плазмида к аденовирус инфекция, такая как PTEN.[47]

Другой метод, который был изучен, - это манипулирование промотором hTERT для индукции апоптоз в опухолевых клетках. Последовательности плазмидной ДНК могут быть получены с использованием промотора hTERT, за которым следуют гены, кодирующие определенные белки. Белок может быть токсином, фактором апоптоза или вирусным белком. Токсины, такие как дифтерия токсин вмешивается в клеточные процессы и в конечном итоге вызывает апоптоз.[45] Факторы смерти от апоптоза, такие как FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти) можно использовать, чтобы заставить клетки, экспрессирующие hTERT, претерпеть апоптоз.[48] Вирусные белки, такие как вирусные тимидинкиназа может использоваться для конкретного нацеливания лекарственного средства.[49] Путем введения пролекарства, активируемого только вирусным ферментом, может быть достигнуто специфическое нацеливание на клетки, экспрессирующие hTERT.[49] При использовании промотора hTERT будут затронуты только клетки, экспрессирующие hTERT, и это позволяет специфически воздействовать на опухолевые клетки.[45][48][49]

Помимо лечения рака, ген hTERT использовался для стимулирования роста волосяных фолликулов.[50] Схематическая анимация генной терапии показана ниже.

HTERT Final gif

Взаимодействия

Было показано, что обратная транскриптаза теломеразы взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000164362 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021611 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Weinrich SL, Pruzan R, Ma L, Ouellette M, Tesmer VM, Holt SE и др. (Декабрь 1997 г.). «Восстановление теломеразы человека с матричным компонентом РНК hTR и субъединицей каталитического белка hTRT». Природа Генетика. 17 (4): 498–502. Дои:10.1038 / ng1297-498. PMID  9398860. S2CID  2558116.
  6. ^ Киркпатрик К.Л., Мокбель К. (декабрь 2001 г.). «Значение обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT) при раке». Европейский журнал хирургической онкологии. 27 (8): 754–60. Дои:10.1053 / ejso.2001.1151. PMID  11735173.
  7. ^ Шампей Дж., Блэкберн Э. Х. (январь 1988 г.). «Генерация неоднородности по длине теломер в Saccharomyces cerevisiae». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 85 (2): 534–8. Bibcode:1988ПНАС ... 85..534С. Дои:10.1073 / пнас.85.2.534. ЧВК  279585. PMID  3277178.
  8. ^ Пул Дж. К., Эндрюс Л. Г., Толлефсбол ТО (май 2001 г.). «Активность, функция и генная регуляция каталитической субъединицы теломеразы (hTERT)». Ген. 269 (1–2): 1–12. Дои:10.1016 / S0378-1119 (01) 00440-1. PMID  11376932.
  9. ^ а б Чжан А., Чжэн С., Хоу М., Линдвалл С., Ли К.Дж., Эрландссон Ф. и др. (Апрель 2003 г.). «Делеция гена обратной транскриптазы теломеразы и гаплонедостаточность поддержания теломер при синдроме Кри дю Шат». Американский журнал генетики человека. 72 (4): 940–8. Дои:10.1086/374565. ЧВК  1180356. PMID  12629597.
  10. ^ Cerruti Mainardi P (сентябрь 2006 г.). «Синдром Кри дю Шат». Журнал редких заболеваний Orphanet. 1: 33. Дои:10.1186/1750-1172-1-33. ЧВК  1574300. PMID  16953888.
  11. ^ а б «Ген Entrez: обратная транскриптаза теломеразы TERT».
  12. ^ а б Конг Ю.С., Вэнь Дж., Баккетти С. (январь 1999 г.). «Каталитическая субъединица теломеразы человека hTERT: организация гена и характеристика промотора». Молекулярная генетика человека. 8 (1): 137–42. Дои:10.1093 / hmg / 8.1.137. PMID  9887342.
  13. ^ Брайс Л.А., Моррисон Н., Хоар С.Ф., Мьюир С., Кит В.Н. (2000). «Картирование гена обратной транскриптазы теломеразы человека, hTERT, на хромосоме 5p15.33 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Неоплазия. 2 (3): 197–201. Дои:10.1038 / sj.neo.7900092. ЧВК  1507564. PMID  10935505.
  14. ^ а б c d е Цукусич А., Скробот Видачек Н., Сопта М., Рубель И. (2008). «Регуляция теломеразы на перекрестке клеточных судеб». Цитогенетические и геномные исследования. 122 (3–4): 263–72. Дои:10.1159/000167812. PMID  19188695. S2CID  46652078.
  15. ^ а б Kyo S, Takakura M, Fujiwara T, Inoue M (август 2008 г.). «Понимание и использование регуляции промотора hTERT для диагностики и лечения рака человека». Наука о раке. 99 (8): 1528–38. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2008.00878.x. HDL:2297/45975. PMID  18754863. S2CID  20774974.
  16. ^ а б c d Марион Р.М., Страти К., Ли Х., Техера А., Шёфтнер С., Ортега С. и др. (Февраль 2009 г.). «Теломеры приобретают характеристики эмбриональных стволовых клеток в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках». Стволовая клетка. 4 (2): 141–54. Дои:10.1016 / j.stem.2008.12.010. PMID  19200803.
  17. ^ а б Walne AJ, Dokal I (апрель 2009 г.). «Достижения в понимании врожденного дискератоза». Британский гематологический журнал. 145 (2): 164–72. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2009.07598.x. ЧВК  2882229. PMID  19208095.
  18. ^ а б c Флорес I, Бенетти Р., Бласко Массачусетс (июнь 2006 г.).«Регуляция теломеразы и поведение стволовых клеток». Текущее мнение в области клеточной биологии. 18 (3): 254–60. Дои:10.1016 / j.ceb.2006.03.003. PMID  16617011.
  19. ^ Каладо Р., Янг Н. (2012). «Теломеры в болезни». F1000 Медицинские отчеты. 4: 8. Дои:10.3410 / M4-8. ЧВК  3318193. PMID  22500192.
  20. ^ а б Флорес И., Бласко М.А. (сентябрь 2010 г.). «Роль теломер и теломеразы в старении стволовых клеток». Письма FEBS. 584 (17): 3826–30. Дои:10.1016 / j.febslet.2010.07.042. PMID  20674573. S2CID  22993253.
  21. ^ а б c Цай СС, Чен С.Л., Лю Х.К., Ли Ю.Т., Ван Х.В., Хоу Л.Т., Хунг С.К. (июль 2010 г.). «Сверхэкспрессия hTERT увеличивает стволовые свойства и снижает спонтанную дифференцировку в линиях мезенхимальных стволовых клеток человека». Журнал биомедицинских наук. 17: 64. Дои:10.1186/1423-0127-17-64. ЧВК  2923118. PMID  20670406.
  22. ^ а б Коган И., Голдфингер Н., Милявский М., Коэн М., Шац И., Доблер Г. и др. (Апрель 2006 г.). «hTERT-иммортализованные эпителиальные и стромальные клетки простаты: аутентичная модель дифференцировки и канцерогенеза in vitro». Исследования рака. 66 (7): 3531–40. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2183. PMID  16585177.
  23. ^ Накаяма Дж., Тахара Х., Тахара Э., Сайто М., Ито К., Накамура Х. и др. (Январь 1998 г.). «Активация теломеразы hTRT в нормальных фибробластах человека и гепатоцеллюлярных карциномах». Природа Генетика. 18 (1): 65–8. Дои:10.1038 / ng0198-65. PMID  9425903. S2CID  8856414.
  24. ^ а б Элвуд, штат Нью-Джерси, Цзян XR, Чиу С. П., Лебковски Дж. С., Смит, Калифорния (март 2004 г.). «Повышенная долговременная выживаемость, но без увеличения репликативной способности, после ретровирусной трансдукции CD34 + клеток пуповинной крови человека с помощью обратной транскриптазы теломеразы человека». Haematologica. 89 (3): 377–8. PMID  15020288.
  25. ^ Бэрд Д.М. (май 2010 г.). «Вариация локуса TERT и предрасположенность к раку». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины. 12: e16. Дои:10.1017 / S146239941000147X. PMID  20478107.
  26. ^ McKay JD, Hung RJ, Gaborieau V, Boffetta P, Chabrier A, Byrnes G, et al. (Декабрь 2008 г.). «Локус восприимчивости к раку легких в 5p15.33». Природа Генетика. 40 (12): 1404–6. Дои:10,1038 / нг.254. ЧВК  2748187. PMID  18978790.
  27. ^ а б c d е ж грамм час я j Сундин Т., Хентош П. (март 2012 г.). «Связь между теломеразой, mTOR и фитохимическими веществами» InTERTesting. Обзоры экспертов в области молекулярной медицины. 14: e8. Дои:10.1017 / erm.2012.1. PMID  22455872.
  28. ^ а б c d е ж Чжан X, Мар В., Чжоу В., Харрингтон Л., Робинсон МО (сентябрь 1999 г.). «Укорочение теломер и апоптоз в опухолевых клетках человека, ингибирующих теломеразу». Гены и развитие. 13 (18): 2388–99. Дои:10.1101 / gad.13.18.2388. ЧВК  317024. PMID  10500096.
  29. ^ а б c Mocellin S, Verdi D, Pooley KA, Landi MT, Egan KM, Baird DM, et al. (Июнь 2012 г.). "Полиморфизм локуса обратной транскриптазы теломеразы и риск рака: полевой синопсис и метаанализ". Журнал Национального института рака. 104 (11): 840–54. Дои:10.1093 / jnci / djs222. ЧВК  3611810. PMID  22523397.
  30. ^ а б c Глухов А.И., Свинарева Л.В., Северин С.Е., Швец В.И. (2011). «Ингибиторы теломеразы как новые противоопухолевые препараты». Прикладная биохимия и микробиология. 47 (7): 655–660. Дои:10.1134 / S0003683811070039. S2CID  36207629.
  31. ^ Хуан Ф.В., Ходис Э., Сюй М.Дж., Крюков Г.В., Чин Л., Гарравей Л.А. (февраль 2013 г.). «Часто повторяющиеся мутации промотора TERT при меланоме человека». Наука. 339 (6122): 957–9. Дои:10.1126 / science.1229259. ЧВК  4423787. PMID  23348506.
  32. ^ Minev B, Hipp J, Firat H, Schmidt JD, Langlade-Demoyen P, Zanetti M (апрель 2000 г.). «Цитотоксический Т-клеточный иммунитет против обратной транскриптазы теломеразы у людей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (9): 4796–801. Bibcode:2000PNAS ... 97.4796M. Дои:10.1073 / pnas.070560797. ЧВК  18312. PMID  10759561.
  33. ^ Фролкис М., Фишер МБ, Ван З., Лебковски Дж.С., Чиу С.П., Маджумдар А.С. (март 2003 г.). «Дендритные клетки, восстановленные геном теломеразы человека, вызывают мощный цитотоксический Т-клеточный ответ против различных типов опухолей». Генная терапия рака. 10 (3): 239–49. Дои:10.1038 / sj.cgt.7700563. PMID  12637945.
  34. ^ Vonderheide RH, Hahn WC, Schultze JL, Nadler LM (июнь 1999 г.). «Каталитическая субъединица теломеразы представляет собой широко экспрессируемый ассоциированный с опухолью антиген, распознаваемый цитотоксическими Т-лимфоцитами». Иммунитет. 10 (6): 673–9. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 80066-7. PMID  10403642.
  35. ^ Розенберг С.А. (март 1999 г.). «Новая эра иммунотерапии рака на основе генов, кодирующих раковые антигены». Иммунитет. 10 (3): 281–7. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 80028-X. PMID  10204484.
  36. ^ а б c Такахаши К., Танабе К., Охнуки М., Нарита М., Ичисака Т., Томода К., Яманака С. (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами». Клетка. 131 (5): 861–72. Дои:10.1016 / j.cell.2007.11.019. HDL:2433/49782. PMID  18035408. S2CID  8531539.
  37. ^ а б c Утикал Дж., Поло Дж. М., Штадтфельд М., Махерали Н., Кулалерт В., Уолш Р. М. и др. (Август 2009 г.). «Иммортализация устраняет препятствия во время перепрограммирования клеток в iPS-клетки». Природа. 460 (7259): 1145–8. Bibcode:2009 Натур.460.1145U. Дои:10.1038 / природа08285. ЧВК  3987892. PMID  19668190.
  38. ^ а б c Батиста Л.Ф., Печ М.Ф., Чжун Флорида, Нгуен Х.Н., Се К.Т., Зауг А.Дж. и др. (Май 2011 г.). «Укорочение теломер и потеря самообновления в плюрипотентных стволовых клетках, вызванных врожденным дискератозом». Природа. 474 (7351): 399–402. Дои:10.1038 / природа10084. ЧВК  3155806. PMID  21602826.
  39. ^ Agarwal S, Loh YH, McLoughlin EM, Huang J, Park IH, Miller JD и др. (Март 2010 г.). «Удлинение теломер в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках от пациентов с врожденным дискератозом». Природа. 464 (7286): 292–6. Bibcode:2010Натура.464..292A. Дои:10.1038 / природа08792. ЧВК  3058620. PMID  20164838.
  40. ^ а б c Calado RT, Yewdell W.T., Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S., Stratakis CA, Young NS (сентябрь 2009 г.). «Половые гормоны, действуя на ген TERT, увеличивают активность теломеразы в первичных гемопоэтических клетках человека». Кровь. 114 (11): 2236–43. Дои:10.1182 / blood-2008-09-178871. ЧВК  2745844. PMID  19561322.
  41. ^ а б Сахин Э., Депиньо Р.А. (март 2010 г.). «Связь функционального снижения теломер, митохондрий и стволовых клеток во время старения». Природа. 464 (7288): 520–8. Bibcode:2010Натура.464..520С. Дои:10.1038 / природа08982. ЧВК  3733214. PMID  20336134.
  42. ^ а б Яскелиофф М., Мюллер Флорида, Пайк Дж. Х., Томас Э., Цзян С., Адамс А. С. и др. (Январь 2011 г.). «Реактивация теломеразы обращает вспять дегенерацию тканей у старых мышей с дефицитом теломеразы». Природа. 469 (7328): 102–6. Bibcode:2011Натура.469..102J. Дои:10.1038 / природа09603. ЧВК  3057569. PMID  21113150.
  43. ^ Бернардес де Хесус Б., Вера Е., Шнеебергер К., Техера А. М., Аюсо Е., Бош Ф., Бласко М. А. (август 2012 г.). «Генная терапия теломеразой у взрослых и старых мышей замедляет старение и увеличивает продолжительность жизни без увеличения рака». EMBO Молекулярная медицина. 4 (8): 691–704. Дои:10.1002 / emmm.201200245. ЧВК  3494070. PMID  22585399.
  44. ^ а б Лу А.Т., Сюэ Л., Салфати Е.Л., Чен Б.Х., Ферруччи Л., Леви Д. и др. (Январь 2018). «GWAS скорости эпигенетического старения в крови показывает критическую роль TERT». Nature Communications. 9 (1): 387. Bibcode:2018НатКо ... 9..387л. Дои:10.1038 / s41467-017-02697-5. ЧВК  5786029. PMID  29374233.
  45. ^ а б c Абдул-Гани Р., Охана П., Матук И., Айеш С., Айеш Б., Ластер М. и др. (Декабрь 2000 г.). «Использование транскрипционных регуляторных последовательностей теломеразы (hTER и hTERT) для селективного уничтожения раковых клеток». Молекулярная терапия. 2 (6): 539–44. Дои:10.1006 / mthe.2000.0196. PMID  11124054.
  46. ^ а б Чжан PH, Ту З.Г., Ян М.К., Хуанг В.Ф., Цзоу Л., Чжоу Ю.Л. (июнь 2004 г.). «[Экспериментальное исследование нацеливания на ген hTERT, ингибируемое при терапии гепатоцеллюлярной карциномы с помощью РНК-интерференции]». AI Zheng = Aizheng = Китайский журнал рака (на китайском языке). 23 (6): 619–25. PMID  15191658.
  47. ^ You Y, Geng X, Zhao P, Fu Z, Wang C, Chao S и др. (Март 2007 г.). «Оценка комбинированной генной терапии с PTEN и антисмысловым hTERT для злокачественной глиомы in vitro и ксенотрансплантатов». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 64 (5): 621–31. Дои:10.1007 / s00018-007-6424-4. PMID  17310280. S2CID  23250809.
  48. ^ а б Кога С., Хирохата С., Кондо Ю., Комата Т., Такакура М., Иноуэ М. и др. (2001). «Генная терапия FADD с использованием промотора гена каталитической субъединицы теломеразы человека (hTERT) для ограничения индукции апоптоза опухолей in vitro и in vivo». Противораковые исследования. 21 (3B): 1937–43. PMID  11497281.
  49. ^ а б c Сон Дж. С., Ким Х. П., Юн В. С., Ли К. В., Ким М. Х., Ким К. Т. и др. (Ноябрь 2003 г.). «Аденовирус-опосредованная генная терапия суицида с использованием промотора гена каталитической субъединицы теломеразы (hTERT), индуцированного апоптозом клеточной линии рака яичников». Биология, биотехнология и биохимия. 67 (11): 2344–50. Дои:10.1271 / bbb.67.2344. PMID  14646192.
  50. ^ Ян Х.М., Вэй М.Ф., Пэн С.Л., Лин С.Дж., Лай П.С., Шие М.Дж. (январь 2012 г.). «Использование полиэтиленимин-ДНК для местной доставки hTERT для стимулирования роста волос». Генная терапия. 19 (1): 86–93. Дои:10.1038 / gt.2011.62. PMID  21593794.
  51. ^ Хенделер Дж., Хоффманн Дж., Рахман С., Цайхер А.М., Диммелер С. (февраль 2003 г.). «Регулирование активности теломеразы и антиапоптотической функции путем взаимодействия белок-белок и фосфорилирования». Письма FEBS. 536 (1–3): 180–6. Дои:10.1016 / S0014-5793 (03) 00058-9. PMID  12586360. S2CID  26111467.
  52. ^ Каваути К., Ихджима К., Ямада О. (май 2005 г.). «IL-2 увеличивает активность обратной транскриптазы теломеразы человека транскрипционно и посттрансляционно через фосфатидилинозитол 3'-киназу / Akt, белок теплового шока 90 и мишень рапамицина млекопитающих в трансформированных NK-клетках». Журнал иммунологии. 174 (9): 5261–9. Дои:10.4049 / jimmunol.174.9.5261. PMID  15843522.
  53. ^ а б Чай В., Форд Л. П., Ленерц Л., Райт В. Е., Шей Дж. В. (декабрь 2002 г.). «Человеческий Ku70 / 80 физически связывается с теломеразой через взаимодействие с hTERT». Журнал биологической химии. 277 (49): 47242–7. Дои:10.1074 / jbc.M208542200. PMID  12377759.
  54. ^ Song H, Li Y, Chen G, Xing Z, Zhao J, Yokoyama KK и др. (Апрель 2004 г.). «Человеческий MCRS2, белок, зависящий от клеточного цикла, связывается с LPTS / PinX1 и уменьшает длину теломер». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 316 (4): 1116–23. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.02.166. PMID  15044100.
  55. ^ Хурц С., Масутоми К., Делгермаа Л., Араи К., Оиси Н., Мизуно Х. и др. (Декабрь 2004 г.). «Нуклеолин взаимодействует с теломеразой». Журнал биологической химии. 279 (49): 51508–15. Дои:10.1074 / jbc.M407643200. PMID  15371412.
  56. ^ Чжоу XZ, Лу КП (ноябрь 2001 г.). «Взаимодействующий с Pin2 / TRF1 белок PinX1 является мощным ингибитором теломеразы». Клетка. 107 (3): 347–59. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00538-4. PMID  11701125. S2CID  6822193.
  57. ^ Сеймия Х., Савада Х., Мурамацу Й., Симидзу М., Око К., Ямане К., Цуруо Т. (июнь 2000 г.). «Участие 14-3-3 белков в ядерной локализации теломеразы». Журнал EMBO. 19 (11): 2652–61. Дои:10.1093 / emboj / 19.11.2652. ЧВК  212742. PMID  10835362.
  58. ^ Шэн Дж. Ф., Чен В., Ю Й, Лю Дж., Тао З. З. (декабрь 2010 г.). «Экспрессия PAR-4 и hTERT отрицательно коррелирует после РНК-интерференции, направленной на hTERT в клетках ларингокарциномы». Ткани и клетки. 42 (6): 365–9. Дои:10.1016 / j.tice.2010.08.002. PMID  20970818.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка