Глутаминаза - Glutaminase
| Глутаминаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 вероятная глутаминаза из bacillus subtilis в комплексе с 6-диазо-5-оксо-1-норлейцином | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Глутаминаза | ||||||||
| Pfam | PF04960 | ||||||||
| Pfam клан | CL0013 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR015868 | ||||||||
| SCOP2 | 1мки / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
Глутаминаза (EC 3.5.1.2, глутаминаза I, L-глутаминаза, глутамин-аминогидролаза) является амидогидролаза фермент что порождает глутамат от глутамин. Глутаминаза имеет тканеспецифические изоферменты. Глутаминаза играет важную роль в глиальные клетки.
Глутаминаза катализирует следующую реакцию:
Глутамин + H2O → глутамат + NH3
Распределение тканей
Глутаминаза экспрессируется и активна в перипортальном гепатоциты, где он генерирует NH3 (аммиак) для мочевина синтез, как и глутаматдегидрогеназа.[2] Глутаминаза также экспрессируется в эпителиальных клетках почечных канальцев, где произведенный аммиак выводится в виде ионов аммония. Выведение ионов аммония является важным механизмом кислотно-щелочной регуляции почек. Во время хронического ацидоз в почках индуцируется глутаминаза, что приводит к увеличению количества выводимых ионов аммония. Глутаминаза также может быть обнаружена в кишечнике, при этом уровень аммиака воротной вены печени может достигать 0,26 мМ (по сравнению с аммиаком артериальной крови 0,02 мМ).
Одна из наиболее важных ролей глутаминазы находится в аксональных окончаниях нейроны в Центральная нервная система. Глутамат является наиболее часто используемым возбуждающим средством. нейротрансмиттер в ЦНС. После того, как глутамат попадает в синапс для нейротрансмиссии, он быстро поглощается ближайшими астроциты, которые превращают его в глютамин. Затем этот глутамин доставляется к пресинаптическим окончаниям нейронов, где глутаминазы превращают его обратно в глутамат для загрузки в синаптические везикулы. Хотя глутаминазы «почечного» (GLS1) и «печеночного» (GLS2) типа экспрессируются в головном мозге, GLS2, как сообщается, существует только в клеточных ядрах нейронов ЦНС.[3]
Регулирование
ADP является сильнейшим адениновым нуклеотидным активатором глутаминазы. Исследования также показали, что АДФ снижает Kм для глутамина и увеличил VМаксимум. Они обнаружили, что эти эффекты усиливались еще больше, когда АТФ присутствовал.[4]
Предполагается, что активируемая фосфатом митохондриальная глутаминаза (GLS1) связана с повышенным метаболизмом, снижением уровней внутриклеточных активных форм кислорода (ROS) и общим снижением окисления ДНК как в нормальных, так и в стрессовых клетках. Предполагается, что контроль GLS2 уровня ROS способствует «способности p53 защищать клетки от накопления геномных повреждений и позволяет клеткам выживать после легкого и поддающегося восстановлению генотоксического стресса».[5]
Структура
Структура глутаминазы была определена с помощью дифракции рентгеновских лучей с разрешением до 1,73 Å. Имеется 2 цепи, содержащие 305 остатков, которые составляют длину этого димерного белка. На каждой цепи 23% аминокислот, или 71 остаток, находятся в 8 спиралях. Двадцать один процент, или 95 остатков, составляют 23 нити бета-листа.[1]
Изоферменты
Люди экспрессируют 4 изоформы глутаминазы. GLS кодирует 2 типа глутаминазы почечного типа с высокой активностью и низким Km. GLS2 кодирует 2 формы глутаминазы печеночного типа с низкой активностью и аллостерической регуляцией.[2]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Родственные белки
Глутаминазы принадлежат к большему семейству, которое включает серинзависимые бета-лактамазы и пенициллин-связывающий белки. Много бактерии есть два изоферменты. Эта модель основана на избранных известных глутаминазах и их гомологи внутри прокариот, за исключением высокопроизводительных (длинноразветвленных) и архитектурно различающихся гомологов, чтобы достичь консервативного назначения. Происходит резкое падение оценок ниже 250, и отсечки устанавливаются соответственно. Фермент превращает глутамин в глутамат с высвобождением аммиак. Члены, как правило, описываются как глутаминаза A (glsA), где B (glsB) неизвестен и может не быть гомологичным (как в Rhizobium etli; у некоторых видов есть два изоферменты которые оба могут быть обозначены A (GlsA1 и GlsA2).
Клиническое значение
Многие виды рака зависят от глутаминазы, поэтому ингибиторы глутаминазы были предложены в качестве лечения рака.[6][7] По состоянию на июль 2018 г.[Обновить] некоторые ингибиторы глутаминазы находятся на средней стадии клинических испытаний.
использованная литература
- ^ а б PDB: 3A56; Хашизуме Р., Мизутани К., Такахаши Н., Мацубара Х., Мацунага А., Ямагути С., Миками Б. (2010). «Кристаллическая структура протеин-глутаминазы». Дои:10.2210 / pdb3a56 / pdb. Цитировать журнал требует
| журнал =(Помогите) - ^ а б Ван Норден, Ботман (август 2014 г.). «Определение активности фосфат-активированной глутаминазы и ее кинетики в тканях мыши с использованием метаболического картирования (количественная гистохимия ферментов)» (PDF). Журнал гистохимии и цитохимии. 62 (11): 813–26. Дои:10.1369/0022155414551177. ЧВК 4230542. PMID 25163927. Получено 26 сентября 2014.
- ^ Олалла Л., Гутьеррес А., Кампос Дж. А., Хан З. У., Алонсо Ф. Дж., Сегура Дж. А., Маркес Дж., Аледо Дж. К. (август 2002 г.). «Ядерная локализация глутаминазы L-типа в головном мозге млекопитающих». J. Biol. Chem. 277 (41): 38939–38944. Дои:10.1074 / jbc.C200373200. PMID 12163477.
- ^ Масола Б., Нгубане Н.П. (декабрь 2010 г.). «Активность фосфат-зависимой глутаминазы тонкой кишки крысы модулируется АДФ и зависит от целостности митохондрий». Arch. Biochem. Биофизы. 504 (2): 197–203. Дои:10.1016 / j.abb.2010.09.002. PMID 20831857.
- ^ Suzuki S, Tanaka T, Poyurovsky MV, Nagano H, Mayama T, Ohkubo S, Lokshin M, Hosokawa H, Nakayama T, Suzuki Y, Sugano S, Sato E, Nagao T, Yokote K, Tatsuno I, Prives C (апрель 2010 г.) ). «Фосфат-активированная глутаминаза (GLS1), p53-индуцибельный регулятор метаболизма глутамина и активных форм кислорода». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 107 (16): 7461–6. Дои:10.1073 / pnas.1002459107. ЧВК 2867754. PMID 20351271.
- ^ Чен, L; Цуй, H (2015). "Нацеливание на глутамин вызывает апоптоз: подход к терапии рака". Международный журнал молекулярных наук. 16 (9): 22830–55. Дои:10.3390 / ijms160922830. ЧВК 4613338. PMID 26402672.
- ^ Шейх, Т. Н; Patwardhan, P.P; Cremers, S; Шварц, Г.К (2017). «Целевое ингибирование глутаминазы как потенциальный новый подход к лечению злокачественных новообразований мягких тканей, связанных с NF1». Oncotarget. 8 (55): 94054–94068. Дои:10.18632 / oncotarget.21573. ЧВК 5706855. PMID 29212209.
внешние ссылки
- Глутаминаза в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Информация об исследованиях глутаминазы (WikiGenes)
