Триптофан-2,3-диоксигеназа - Tryptophan 2,3-dioxygenase

TDO2
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTDO2, TDO, TO, TPH2, TRPO, триптофан-2,3-диоксигеназа, HYPTRP
Внешние идентификаторыOMIM: 191070 MGI: 1928486 ГомолоГен: 4132 Генные карты: TDO2
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человек)[1]
Хромосома 4 (человек)
Геномное расположение TDO2
Геномное расположение TDO2
Группа4q32.1Начинать155,854,738 бп[1]
Конец155,920,406 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TDO2 205943 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6999

56720

Ансамбль

ENSG00000262635
ENSG00000151790

ENSMUSG00000028011

UniProt

P48775

P48776

RefSeq (мРНК)

NM_005651

NM_019911

RefSeq (белок)

NP_005642

NP_064295

Расположение (UCSC)Chr 4: 155,85 - 155,92 МбChr 3: 81.96 - 81.98 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В энзимология, триптофан-2,3-диоксигеназа (EC 1.13.11.11 ) это гем фермент, катализирующий окисление L-триптофан (L-Trp) в N-формил-L-кинуренин, как первый и лимитирующий этап действия кинурениновый путь.

L-триптофан + O2 ⇌ N-формил-L-кинуренин

Триптофан-2,3-диоксигеназа играет центральную роль в физиологической регуляции триптофан поток в организме человека, как часть общего биологического процесса метаболизма триптофана. TDO катализирует первую и лимитирующую стадию разложения триптофана по пути кинуренина и тем самым регулирует системные уровни триптофана.[5] У человека триптофан-2,3-диоксигеназа кодируется TDO2 ген.[6]

Функция

Триптофан-2,3-диоксигеназа
EC 1.13.11.11 Триптофан-2,3-диоксигеназа - PDB id 1yw0 - EBI.jpg
Кристаллическая структура триптофан-2,3-диоксигеназы из ксантомонас кампестрис
Идентификаторы
Номер ЕС1.13.11.11
Количество CAS9014-51-1
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктазы, особенно те, которые действуют на одиночных доноров с O2 как окислитель и включение двух атомов кислорода в субстрат (оксигеназы). В эту семью входят триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO, также иногда называемый триптофаноксигеназой и L-триптофан пирролаза) и близкородственные индоламин-2,3-диоксигеназа фермент (IDO).[7][8] И TDO, и IDO содержат один нековалентно связанный гем на мономер; TDO обычно является тетрамерным, а IDO - мономерным.

Триптофан-2,3-диоксигеназа была впервые открыта в 1930-х годах.[9] и встречается в обоих эукариоты и прокариоты. Экспрессия триптофан-2,3-диоксигеназы у млекопитающих обычно ограничивается печенью, но была обнаружена в головном мозге и придаток яичка некоторых видов, а в некоторых тканях его продукция может быть вызвана в ответ на раздражители.[8] TDO от крысы был первым, кто экспрессировался рекомбинантно (в Кишечная палочка ).[10] Также был выражен TDO человека.[11][12]

Это же семейство ферментов также включает индол-2,3-диоксигеназу из Shewanella oneidensis[13] и PrnB, второй фермент в пиррольнитрин путь биосинтеза из Pseudomonas fluorescens,[14] хотя активность диоксигеназы ни для того, ни другого пока не продемонстрирована. Недавно появился новый фермент, способный катализировать L-триптофана диоксигенация, INDOL1, была идентифицирована.[15]

Структура

Триптофан-2,3-диоксигеназа - это гем -содержащий цитозольный фермент, кодируемый ген TDO2.[5] Кристаллографические исследования Xanthomonas campestris TD)[13] и Ralstonia Metallidurans TDO)[16] показали, что их структуры по сути идентичны и тесно связаны гомотетрамерный ферменты.[17] Их лучше всего описать как димеры димеров, поскольку N-концевые остатки каждого мономера образуют часть сайта связывания субстрата в соседнем мономере. Белки имеют полностью спиралевидную форму и гибкую петлю, участвующую в LСвязывание -триптофана наблюдается сразу за пределами кармана активного сайта. Эта петля, по-видимому, индуцируется связыванием с подложкой, поскольку она наблюдается только в кристаллах, выращенных в присутствии L-триптофан.[17]

Доступны две структуры TDO со связанным субстратом (триптофаном).[17],[18]

Механизм

Ранние предложения о механизме окисления триптофана были представлены Соно и Доусоном.[19] Это предполагало катализируемый основаниями механизм отвода, включающий только железо (FeII) гем. Предполагается, что TDO и IDO действуют по одному и тому же механизму, хотя конкретных доказательств этому нет. В IDO феррил гем (FeIV) был идентифицирован во время оборота.[20][21] Поэтому предложения по механизму были скорректированы, чтобы включить образование феррилгема во время механизма.[22] Предполагается, что TDO реагирует таким же образом, но феррил-гем в TDO не обнаружен. См. Также обсуждение механизма индоламин-2,3-диоксигеназа.

Клиническое значение

Было показано, что триптофан-2,3-диоксигеназа экспрессируется в значительной части человеческого организма. опухоли.[5] В том же исследовании экспрессия триптофан-2,3-диоксигеназы опухолями предотвращала их отторжение у иммунизированных мышей. Ингибитор триптофан-2,3-диоксигеназы, разработанный группой, восстановил способность этих мышей отторгать опухоли, экспрессируемые триптофан-2,3-диоксигеназой, демонстрируя, что ингибиторы триптофан-2,3-диоксигеназы обладают потенциалом в терапии рака.

Другое исследование показало, что триптофан-2,3-диоксигеназа потенциально участвует в метаболическом пути, ответственном за беспокойство -связанное поведение.[23] Получение мышей с дефицитом триптофан-2,3-диоксигеназы и сравнение их с дикого типа, группа обнаружила, что мыши с дефицитом триптофан-2,3-диоксигеназы показали повышенное плазма уровни не только триптофана, но и серотонин и 5-HIAA в гиппокамп и средний мозг. Разнообразные тесты, такие как приподнятый крестообразный лабиринт и тесты в открытом поле показали анксиолитическую модуляцию в этих нокаутировать мышей, результаты демонстрируют прямую связь между триптофан-2,3-диоксигеназой и метаболизмом триптофана и поведением, связанным с тревогой, в физиологических условиях.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000151790 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000262635, ENSG00000151790 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028011 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, Colau D, Dolusic E, Frédérick R, De Plaen E, Uyttenhove C, Wouters J, Masereel B, Van den Eynde BJ (февраль 2012 г.). «Обращение к опухолевой иммунной резистентности путем ингибирования триптофан-2,3-диоксигеназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (7): 2497–2502. Bibcode:2012PNAS..109.2497P. Дои:10.1073 / pnas.1113873109. ЧВК  3289319. PMID  22308364.
  6. ^ "Entrez Gene: TDO2 триптофан 2,3-диоксигеназа".
  7. ^ Ефимов И., Басран Дж., Текрей С.Дж., Ханда С., Моват К.Г., Ворон Е.Л. (апрель 2011 г.). «Структура и механизм реакции в гем-диоксигеназах». Биохимия. 50 (14): 2717–2724. Дои:10.1021 / bi101732n. ЧВК  3092302. PMID  21361337.
  8. ^ а б Thackray SJ, Bruckmann C, Mowat CG, Forouhar F, Chapman SK, Tong L (2008). «Индолеамин-2,3-диоксигеназа и триптофан-2,3-диоксигеназа». Справочник по металлопротеинам. Дои:10.1002 / 0470028637.met223.
  9. ^ Kotake Y .; Масаяма И. З. (1936). "Über den Mechanismus der Kynureninbildung aus Tryptophan". Z. Physiol. Chem. 243: 237–244. Дои:10.1515 / bchm2.1936.243.6.237.
  10. ^ Рен С., Лю Х., Ликад Е., Коррейя М.А. (сентябрь 1996 г.). «Экспрессия триптофан-2,3-диоксигеназы печени крысы в ​​Escherichia coli: структурная и функциональная характеристика очищенного фермента». Архивы биохимии и биофизики. 333 (1): 96–102. Дои:10.1006 / abbi.1996.0368. PMID  8806758.
  11. ^ Batabyal D, Yeh SR (декабрь 2007 г.). «Человеческая триптофандиоксигеназа: сравнение с индоламин-2,3-диоксигеназой». Журнал Американского химического общества. 129 (50): 15690–15701. Дои:10.1021 / ja076186k. PMID  18027945.
  12. ^ Басран Дж., Рафис С.А., Чаухан Н., Ефимов И., Чизман М.Р., Гамсари Л., Рэйвен Е.Л. (апрель 2008 г.). «Кинетическое, спектроскопическое и окислительно-восстановительное исследование человеческой триптофан-2,3-диоксигеназы». Биохимия. 47 (16): 4752–4760. Дои:10.1021 / bi702393b. PMID  18370401.
  13. ^ а б Фороухар Ф., Андерсон Дж. Л., Моват К. Г., Воробьев С. М., Хуссейн А., Абашидзе М., Брукманн С., Текрей С. Дж., Ситараман Дж., Такер Т., Сяо Р., Ма LC, Чжао Л., Актон ТБ, Монтелионе GT, Чапман С. К., Тонг Л. (Январь 2007 г.). «Молекулярное понимание распознавания субстрата и катализа триптофан-2,3-диоксигеназой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (2): 473–478. Bibcode:2007ПНАС..104..473Ф. Дои:10.1073 / pnas.0610007104. ЧВК  1766409. PMID  17197414.
  14. ^ Де Лаурентис В., Хим Л., Андерсон Дж. Л., Адам А., Джонсон К. А., Филлипс Р. С., Чепмен С. К., ван Пи К. Х., Нейсмит Дж. Х. (октябрь 2007 г.). «Второй фермент в пути биосинтеза пирролнитрина относится к суперсемейству гем-зависимых диоксигеназ». Биохимия. 46 (43): 12393–12404. Дои:10.1021 / bi7012189. ЧВК  3326534. PMID  17924666.
  15. ^ Болл Х.Дж., Санчес-Перес А., Вайзер С., Остин С.Дж., Астельбауэр Ф., Миу Дж., Маккуиллан Дж.А., Стокер Р., Джермейн Л.С., Хант NH (июль 2007 г.). «Характеристика белка, подобного индоламин-2,3-диоксигеназе, обнаруженного у людей и мышей». Ген. 396 (1): 203–213. Дои:10.1016 / j.gene.2007.04.010. PMID  17499941.
  16. ^ Чжан И., Кан С.А., Мукерджи Т., Бейл С., Крейн Б.Р., Бегли Т.П., Иалик С.Е. (январь 2007 г.). «Кристаллическая структура и механизм триптофан-2,3-диоксигеназы, гемового фермента, участвующего в катаболизме триптофана и в биосинтезе хинолината». Биохимия. 46 (1): 145–155. Дои:10.1021 / bi0620095. PMID  17198384.
  17. ^ а б c Thackray SJ, Mowat CG, Chapman SK (декабрь 2008 г.). «Изучение механизма действия триптофан-2,3-диоксигеназы». Сделки Биохимического Общества. 36 (Pt 6): 1120–1123. Дои:10.1042 / bst0361120. ЧВК  2652831. PMID  19021508.
  18. ^ Льюис-Баллестер А., Фороухар Ф., Ким С.М., Лью С., Ван И, Каркашон С., Ситараман Дж., Батабьял Д., Чианг Б.А., Хуссейн М., Коррейя М.А., Йе С.Р., Тонг Л. (октябрь 2016 г.). «Молекулярная основа катализа и субстрат-опосредованной клеточной стабилизации триптофан-2,3-диоксигеназы человека». Научные отчеты. 6: 35169. Bibcode:2016НатСР ... 635169Л. Дои:10.1038 / srep35169. ЧВК  5071832. PMID  27762317.
  19. ^ Соно М., Роуч МП, Колтер Э.Д., Доусон Дж. Х. (ноябрь 1996 г.). «Гемсодержащие оксигеназы». Химические обзоры. 96 (7): 2841–2888. Дои:10.1021 / cr9500500. PMID  11848843.
  20. ^ Льюис-Баллестер А., Батабьял Д., Эгава Т., Лу С., Лин И, Марти М.А., Кейпче Л., Эстрин Д.А., Йе С.Р. (октябрь 2009 г.). «Доказательства феррильного промежуточного соединения в диоксигеназе на основе гема». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (41): 17371–17376. Bibcode:2009PNAS..10617371L. Дои:10.1073 / pnas.0906655106. ЧВК  2765089. PMID  19805032.
  21. ^ Янагисава С., Ёцуя К., Хашиваки Ю., Хоритани М., Сугимото Н., Сиро Ю., Аппельман Е. Х., Огура Т. (2010). «Идентификация Fe-O2 и формы гема Fe = O для индоламин-2,3-диоксигеназы во время каталитического обращения ». Chem Lett. 39: 36–37. Дои:10.1246 / cl.2010.36.
  22. ^ Басран Дж., Ефимов И., Чаухан Н., Текрей С. Дж., Крупа Дж. Л., Итон Дж., Гриффит Г. А., Моват К. Г., Ханда С., Рэйвен Е. Л. (октябрь 2011 г.). «Механизм образования N-формилкинуренин гемодиоксигеназами ». Журнал Американского химического общества. 133 (40): 16251–16257. Дои:10.1021 / ja207066z. ЧВК  3210546. PMID  21892828.
  23. ^ Канаи М., Фунакоши Х., Такахаши Х., Хаякава Т., Мидзуно С., Мацумото К., Накамура Т. (март 2009 г.). «Триптофан-2,3-диоксигеназа является ключевым модулятором физиологического нейрогенеза и поведения, связанного с тревогой, у мышей». Молекулярный мозг. 2 (8): 8. Дои:10.1186/1756-6606-2-8. ЧВК  2673217. PMID  19323847.

дальнейшее чтение

  • Comings DE, Muhleman D, Dietz GW, Donlon T (февраль 1991 г.). «Человеческая триптофаноксигеназа, локализованная в 4q31: возможные последствия для алкоголизма и других поведенческих расстройств». Геномика. 9 (2): 301–308. Дои:10.1016 / 0888-7543 (91) 90257-Ф. PMID  2004780.
  • Comings DE, Muhleman D, Dietz G, Sherman M, Forest GL (сентябрь 1995 г.). «Последовательность человеческой триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO2): присутствие элемента, подобного глюкокортикоидному ответу, состоящего из повтора GTT и интронного повтора CCCCT». Геномика. 29 (2): 390–396. Дои:10.1006 / geno.1995.9990. PMID  8666386.
  • Дик Р., Мюррей Б.П., Рид М.Дж., Коррейя М.А. (август 2001 г.). «Взаимосвязь между структурой и функцией триптофан-2,3-диоксигеназы печени крысы: идентификация предполагаемых гем-лигирующих остатков гистидина». Архивы биохимии и биофизики. 392 (1): 71–78. Дои:10.1006 / abbi.2001.2420. PMID  11469796.
  • Кудо Y, Бойд CA, Сарджент Иллинойс, Редман CW (март 2003 г.). «Снижение катаболизма триптофана за счет плацентарной индоламин-2,3-диоксигеназы при преэклампсии». Американский журнал акушерства и гинекологии. 188 (3): 719–726. Дои:10.1067 / моб.2003.156. PMID  12634647.
  • Наби Р., Сераджи Ф. Дж., Чугани, округ Колумбия, Чжун Х, Хук А. Х. (февраль 2004 г.). «Связь полиморфизма гена триптофан-2,3-диоксигеназы с аутизмом». Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Психоневрологическая генетика. 125B (1): 63–68. Дои:10.1002 / ajmg.b.20147. PMID  14755447. S2CID  26302464.
  • Гиллемин Дж., Смайт Дж., Такикава О., Брю Би Джей (январь 2005 г.). «Экспрессия индоламин-2,3-диоксигеназы и производство хинолиновой кислоты микроглией человека, астроцитами и нейронами». Глия. 49 (1): 15–23. Дои:10.1002 / glia.20090. PMID  15390107. S2CID  31823904.
  • Бахарванд Х., Хашеми С.М., Каземи Аштиани С., Фаррокхи А (2006). «Дифференциация эмбриональных стволовых клеток человека в гепатоциты в системах культивирования 2D и 3D in vitro». Международный журнал биологии развития. 50 (7): 645–652. Дои:10.1387 / ijdb.052072hb. PMID  16892178.
  • Batabyal D, Yeh SR (декабрь 2007 г.). «Человеческая триптофандиоксигеназа: сравнение с индоламин-2,3-диоксигеназой». Журнал Американского химического общества. 129 (50): 15690–15701. Дои:10.1021 / ja076186k. PMID  18027945.
  • Гупта Р., Фу Р., Лю А., Хендрих М.П. (2007). «ЭПР и мёссбауэровская спектроскопия показывают неэквивалентные гемы в триптофандиоксигеназе». Журнал Американского химического общества. 132 (3): 1098–1109. Дои:10.1021 / ja908851e. ЧВК  4251817. PMID  20047315.
  • Аллегри Г., Рагацци Е., Бертаццо А., Коста CV, Рокки Р. (2003). «Метаболизм триптофана по кинурениновому пути у крыс». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 527: 481–496. Дои:10.1007/978-1-4615-0135-0_56. ISBN  978-1-4613-4939-6. PMID  15206766.
  • Чунг Л.В., Ли Х, Сугимото Х., Широ Й., Морокума К. (сентябрь 2008 г.). "Изучение функциональной теории плотности недостающего элемента в понимании химии гема: механизма реакции индоламин-2,3-диоксигеназы и триптофан-2,3-диоксигеназы". Журнал Американского химического общества. 130 (37): 12299–12309. Дои:10.1021 / ja803107w. PMID  18712870.
  • Аллегри Г, Рагацци Э, Бертаццо А, Биазиоло М, Коста CV (2003). «Метаболизм триптофана у кроликов». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 527: 473–479. Дои:10.1007/978-1-4615-0135-0_55. ISBN  978-1-4613-4939-6. PMID  15206765.