Альфа-4 бета-2 никотиновый рецептор - Alpha-4 beta-2 nicotinic receptor

В альфа-4 бета-2 никотиновый рецептор, также известный как рецептор α4β2, это тип никотиновый рецептор ацетилхолина вовлечены в обучение,[1] состоящий из α4 и β2 подразделения.[2] Он расположен в мозг, где активация дает почтовый- и пресинаптическое возбуждение,[2] в основном за счет увеличения Na+ и K+ проницаемость.

Стимуляция этого подтипа рецепторов также связана с гормон роста секреция. Люди с неактивными CHRNA4 мутации Ser248Phe в среднем на 10 см (4 дюйма) короче среднего и предрасположены к ожирение.[3] В обзоре 2015 года было отмечено, что стимуляция никотинового рецептора α4β2 в головном мозге отвечает за определенные улучшения в работе внимания;[4] среди подтипов никотиновых рецепторов, никотин имеет самый высокий сродство связывания на рецепторе α4β2 (kя=1 нМ), который также является основной биологической мишенью, опосредующей никотин вызывающий привыкание характеристики.[5]

Рецепторы существуют в двух стехиометриях:

  • (α4)2(β2)3 рецепторы обладают высокой чувствительностью к никотин и низкий Ca2+ проницаемость (рецепторы HS)
  • (α4)3(β2)2 рецепторы имеют низкую чувствительность к никотину и высокую Ca2+ проницаемость (LS рецепторы)

Структура

Рентгеновская структура (α4)2(β2)3 рецептор известен с 2016 г.[6] и выявляет круговое упорядочение субъединиц α – β – β – α – β.

Лиганды

Агонисты

PAM

Антагонисты

ДН

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Cordero-Erausquin, M; Марубио, Л. М.; Клинк, Р; Changeux, JP (2000). «Функция никотиновых рецепторов: новые перспективы у мышей с нокаутом» (PDF). Trends Pharmacol. Наука. 21 (6): 211–7. Дои:10.1016 / S0165-6147 (00) 01489-9. PMID  10838608. Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-05-15. Получено 2012-10-08.
  2. ^ а б Звонил; Дол; Риттер; Мур (2003). Фармакология (5-е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 138. ISBN  978-0-443-07145-4.
  3. ^ Феди, М; Бах, Л.А.; Беркович, С.Ф .; Уиллоби, Джо; Scheffer, IE; Reutens, округ Колумбия (2008). «Связь мутации никотинового рецептора с уменьшением роста и притуплением стимулированного физостигмином высвобождения гормона роста». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 93 (2): 634–7. Дои:10.1210 / jc.2007-1611. PMID  18042647.
  4. ^ Сартер М (август 2015 г.). «Поведенческие и когнитивные цели для холинергического усиления». Текущее мнение в области поведенческих наук. 4: 22–26. Дои:10.1016 / j.cobeha.2015.01.004. ЧВК  5466806. PMID  28607947.
  5. ^ «Никотин: биологическая активность». IUPHAR / BPS Руководство по фармакологии. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Получено 7 февраля 2016. Kяs следующим образом; α2β4 = 9900 нМ [5], α3β2 = 14 нМ [1], α3β4 = 187 нМ [1], α4β2 = 1 нМ [4,6]. Из-за гетерогенности каналов nACh мы не пометили первичную лекарственную мишень для никотина, хотя сообщается, что α4β2 является преобладающим подтипом с высоким сродством в мозге, который опосредует никотиновую зависимость [2-3].
  6. ^ Моралес-Перес К.Л., Новиелло С.М., Хиббс Р.Э. (2016). «Рентгеновская структура никотинового рецептора α4β2 человека». Природа. 538 (7625): 411–415. Дои:10.1038 / природа19785. ЧВК  5161573. PMID  27698419.
  7. ^ Далланоче, Клелия; Матера, Карло; Амичи, Марко Де; Рицци, Лука; Пуччи, Лука; Готти, Сесилия; Клементи, Франческо; Микели, Карло Де (2012-07-01). «Энантиомеры эпибоксидина и двух родственных аналогов: синтез и оценка их аффинности связывания на α4β2 и α7 нейронных никотиновых ацетилхолиновых рецепторах». Хиральность. 24 (7): 543–551. Дои:10.1002 / chir.22052. ISSN  1520-636X. PMID  22566097.
  8. ^ Zwart, R .; Carbone, A. L .; Мороний, М .; Bermudez, I .; Mogg, A.J .; Folly, E. A .; Broad, L.M .; Williams, A.C .; Zhang, D .; Ding, C .; Heinz, B.A .; Шер, Э. (2008). «Сазетидин-A является сильным и селективным агонистом нативных и рекомбинантных альфа 4 бета 2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Мол. Pharmacol. 73 (6): 1838–43. Дои:10.1124 / моль. 108.045104. PMID  18367540.
  9. ^ Bunnelle, William H .; Даанен, Джером Ф .; Ryther, Keith B .; Schrimpf, Michael R .; Дарт, Майкл Дж .; Гелайн, Арианна; Мейер, Майкл Д .; Фрост, Дженнифер М .; Андерсон, Дэвид Дж .; Бакли, Майкл; Керзон, Питер; Цао, Инь-Цзюнь; Путтфаркен, Памела; Сирл, Ксения; Цзи, Цзяньго; Путман, К. Брент; Сурови, Кэрол; Тома, Лючио; Барлокко, Даниэла (2007). «Исследования структуры-активности и анальгетической эффективности N- (3-пиридинил) -связанных бициклических диаминов, исключительно мощных агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина». J. Med. Chem. 50 (15): 3627–44. Дои:10.1021 / jm070018l. PMID  17585748.
  10. ^ Фрост (Née Pac, Jennifer M .; Bunnelle, William H .; Tietje, Karin R .; Anderson, David J .; Rueter, Lynne E .; Curzon, Peter; Surowy, Carol S .; Ji, Jianquo; Daanen, Jerome F .; Колхас, Кэти Л.; Бакли, Майкл Дж.; Генри, Роджер Ф .; Дайринг, Тино; Аринг, Филип К.; Мейер, Майкл Д. (2006). «Синтез и взаимосвязь структура-активность 3, 8-диазабицикло [4.2.0] октановые лиганды, сильные агонисты никотиновых рецепторов ацетилхолина ». J. Med. Chem. 49 (26): 7843–53. Дои:10.1021 / jm060846z. PMID  17181167.
  11. ^ Цзи, Цзяньго; Schrimpf, Michael R .; Сиппи, Кевин Б.; Bunnelle, William H .; Ли, Тао; Андерсон, Дэвид Дж .; Фалтинек, Конни; Сурови, Кэрол С .; Дайринг, Тино; Аринг, Филип К .; Мейер, Майкл Д. (2007). «Синтез и исследования взаимосвязи структура-активность 3,6-диазабицикло [3.2.0] гептанов как новых селективных агонистов альфа4бета2-никотинового ацетилхолинового рецептора». J. Med. Chem. 50 (22): 5493–508. Дои:10.1021 / jm070755h. PMID  17929796.
  12. ^ Grupe, M; Дженсен, АА; Аринг, П.К .; Кристенсен, JK; Граннет, М (2013). «Раскрытие механизма действия NS9283, положительного аллостерического модулятора (α4) 3 (β2) 2 никотиновых рецепторов ACh». Британский журнал фармакологии. 168 (8): 2000–10. Дои:10.1111 / bph.12095. ЧВК  3623068. PMID  23278456.
  13. ^ Ким, Джин-Сун; Падня, Аншул; Вельцин, Маеган; Эдмондс, Брайан В .; Шульте, Марвин К .; Гленнон, Ричард А. (2007). «Синтез дезформилфлустраброма и его оценка как модулятора рецепторов альфа4бета2 и альфа7 nACh». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 17 (17): 4855–60. Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.06.047. ЧВК  3633077. PMID  17604168.
  14. ^ Альбрехт, Брайан К .; Берри, Вирджиния; Boezio, Alessandro A .; Цао, Лэй; Кларкин, Кристи; Го, Вэньхун; Харманж, Жан-Кристоф; Хирл, Маркус; Хуанг, Лиюэ; Яноски, Бретт; Кноп, Йоханнес; Мальмберг, Анника; Макдермотт, Джефф С .; Nguyen, Hung Q .; Спрингер, Стефани К .; Уолдон, Дэниел; Вудин, Катрина; Макдонаф, Стефан И. (2008). «Открытие и оптимизация замещенных пиперидинов в качестве сильнодействующих, селективных, проникающих в ЦНС усилителей никотинового ацетилхолинового рецептора альфа4бета2». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 18 (19): 5209–12. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.08.080. PMID  18789861.
  15. ^ Спрингер, Стефани К .; Вудин, Катрина С .; Берри, Вирджиния; Boezio, Alessandro A .; Цао, Лэй; Кларкин, Кристи; Харманж, Жан-Кристоф; Хирл, Маркус; Кноп, Йоханнес; Мальмберг, Анника Б .; Макдермотт, Джефф С .; Nguyen, Hung Q .; Уолдон, Дэниел; Альбрехт, Брайан К .; Макдонаф, Стефан И. (2008). «Синтез и активность замещенных карбаматов как потенциаторов альфа4бета2 никотинового ацетилхолинового рецептора». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 18 (20): 5643–7. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.08.092. PMID  18805006.
  16. ^ Гао, Юнцзюнь; Кувабара, Хирото; Spivak, Charles E .; Сяо, Инсянь; Келлар, Кеннет; Раверт, Хайден Т .; Кумар, Анил; Александр, Мохаб; Хилтон, Джон; Вонг, Дин Ф .; Данналс, Роберт Ф .; Хорти, Эндрю Г. (2008). "Открытие (-) - 7-метил-2-экзо- [3 '- (6- [18F] фторпиридин-2-ил) -5'-пиридинил] -7-азабицикло [2.2.1] гептана, радиоактивно меченного антагонист церебрального никотинового ацетилхолинового рецептора (альфа4бета2-нАХР) с оптимальными свойствами визуализации с помощью позитронно-эмиссионной томографии ». J. Med. Chem. 51 (15): 4751–64. Дои:10.1021 / jm800323d. PMID  18605717.
  17. ^ Абдрахманова, Г. Р .; Damaj, M. I .; Carroll, F. I .; Мартин, Б. Р. (2006). «2-Фтор-3- (4-нитрофенил) дезхлорэпибатидин представляет собой новый мощный конкурентный антагонист человеческих нейрональных альфа4бета2 nAChR». Мол. Pharmacol. 69 (6): 1945–52. Дои:10.1124 / моль.105.021782. PMID  16505153.
  18. ^ Касивада, Йошики; Аошима, Акихиро; Икеширо, Ясумаса; Чен, Юх-Пан; Фурукава, Хироши; Итоигава, Масатака; Фудзиока, Тошихиро; Михаши, Кунихидэ; Косентино, Л. Марк; Morris-Natschke, Susan L .; Ли, Куо-Сюн (2005). «Бензилизохинолиновые алкалоиды и флавоноиды против ВИЧ из листьев Nelumbo nucifera и взаимосвязь между структурой и активностью с родственными алкалоидами». Биоорганическая и медицинская химия. 13 (2): 443–8. Дои:10.1016 / j.bmc.2004.10.020. PMID  15598565.
  19. ^ Федоров, Н.Б .; Benson, L.C .; Graef, J .; Липпиелло, П. М .; Бенчериф, М. (февраль 2009 г.). «Дифференциальные фармакологии энантиомеров мекамиламина: положительная аллостерическая модуляция и неконкурентное ингибирование». J. Pharmacol. Exp. Ther. 328 (2): 525–32. Дои:10.1124 / jpet.108.146910. PMID  18957576. S2CID  31849794.
  20. ^ Матера, Карло; Пуччи, Лука; Фиорентини, Кьяра; Фучиле, Серджио; Миссейл, Кристина; Грациозо, Джованни; Клементи, Франческо; Золи, Микеле; Де Амичи, Марко (28 августа 2015 г.). «Бифункциональные соединения, нацеленные как на D2, так и на не-α7 nACh рецепторы: дизайн, синтез и фармакологическая характеристика». Европейский журнал медицинской химии. 101: 367–383. Дои:10.1016 / j.ejmech.2015.06.039. PMID  26164842.
  21. ^ Cesa LC, Хиггинс CA, Сандо С.Р., Куо Д.В., Левандоски М.М. (2012). «Детерминанты специфичности аллостерической модуляции нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора: тонкая грань между ингибированием и потенцированием». Мол. Pharmacol. 81 (2): 239–49. Дои:10.1124 / моль.111.076059. ЧВК  3263947. PMID  22064677.