GABRB3 - GABRB3

GABRB3
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGABRB3, ECA5, субъединица бета3 рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A, EIEE43, субъединица бета3 рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A
Внешние идентификаторыOMIM: 137192 MGI: 95621 ГомолоГен: 633 Генные карты: GABRB3
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение GABRB3
Геномное расположение GABRB3
Группа15q12Начинать26,543,546 бп[1]
Конец26,939,539 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GABRB3 205850 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2562

14402

Ансамбль

ENSG00000166206

ENSMUSG00000033676

UniProt

P28472

P63080

RefSeq (мРНК)

NM_000814
NM_001191320
NM_001191321
NM_001278631
NM_021912

NM_001038701
NM_008071

RefSeq (белок)

NP_000805
NP_001178249
NP_001178250
NP_001265560
NP_068712

NP_001033790
NP_032097

Расположение (UCSC)Chr 15: 26,54 - 26,94 МбChr 7: 57,42 - 57,83 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субъединица рецептора гамма-аминомасляной кислоты бета-3 это белок что у людей кодируется GABRB3 ген. Он расположен в области 15q12 у человека. геном и охватывает 250 КБ.[5] Этот ген включает 10 экзоны в пределах своего кодирующая область.[5] Из-за альтернативное сращивание, ген кодирует многие изоформы белка, все являются подразделениями в ГАМКА рецептор, ионный канал, управляемый лигандом. Субъединица бета-3 экспрессируется на разных уровнях в пределах кора головного мозга, гиппокамп, мозжечок, таламус, оливковое тело и грушевидная кора мозга на разных этапах развития и зрелости.[6] Дефицит GABRB3 вовлечен во многие человеческие расстройства нервного развития и такие синдромы, как Синдром ангельмана, Синдром Прадера-Вилли, несиндромные орофациальные расщелины, эпилепсия и аутизм. Эффекты метаквалон[7] и этоидат опосредуются через GABBR3 положительная аллостерическая модуляция.

Ген

Ген GABRB3 расположен на длинном плече хромосома 15, в области q12 в геноме человека. Он расположен в кластер генов, с двумя другими генами, GABRG3 и ГАБРА5. GABRB3 был первым геном, который был картирован в этой конкретной области.[8] Он занимает около 250 КБ и включает 10 экзонов в своей кодирующей области, а также два дополнительных альтернативных первых экзона, которые кодируют сигнальные пептиды.[5] Альтернативно сращивание кодирование вариантов транскрипции изоформы с различными сигнальными пептидами.[9] Этот ген расположен внутри печать регион, который охватывает регион 15q11-13. Его последовательность значительно длиннее, чем два других гена, обнаруженных в его кластере генов, из-за большого размера в 150 килобайт. интрон он несет. Наблюдается закономерность репликации гена GABRB3, у человека материнская аллель реплицируется позже отцовского аллеля.[10] Обоснование и значение этого паттерна неизвестны.

При сравнении генетической последовательности субъединицы бета-3 человека с другими позвоночное животное последовательности субъединиц бета-3, существует высокий уровень генетической консервации.[8] У мышей ген Gabrb3 расположен на хромосоме 7 его генома.[11] в подобном стиле кластера генов с некоторыми другими субъединицами ГАМКА рецептор.[12]

Функция

GABRB3 кодирует член лиганд-управляемый ионный канал семья. Кодируемый белок представляет собой одну из по меньшей мере 13 отдельных субъединиц мультисубъединичного хлоридного канала, который служит рецептором для гамма-аминомасляная кислота, главный тормозящий нейротрансмиттер нервной системы. Два других гена в кластере генов кодируют родственные субъединицы семейства. Во время развития, когда субъединица GABRB3 функционирует оптимально, ее роль в GABAА рецептор обеспечивает пролиферацию, миграцию и дифференциацию клеток-предшественников, что приводит к правильному развитию мозга.[13] ГАМКА рецепторная функция подавляется цинком ионы. Ионы связываются с рецептором аллостерически, механизм, который критически зависит от состава субъединицы рецептора.[14]

De novo гетерозиготный миссенс-мутации в высококонсервативной области гена GABRB3 может уменьшить амплитуды пикового тока нейроны или изменить кинетические свойства канала.[15] Это приводит к потере ингибирующих свойств рецептора.

Субъединица бета-3 имеет функцию, очень похожую на человеческую версию субъединицы.[11]

Структура

В Кристальная структура гомопентамера β3 человека был опубликован в 2014 г.[16][17] Изучение кристаллической структуры гомопентамера β3 человека выявило уникальные качества, которые наблюдаются только у эукариотических рецепторов цистеиновой петли. Характеристика ГАМКА рецептор и субъединицы помогают механистически определить мутации внутри субъединиц и то, какое прямое влияние мутации могут иметь на белок и его взаимодействия.[16]

Выражение

Экспрессия GABRB3 не постоянна среди всех клеток или на всех стадиях развития. Распределение экспрессии ГАМКА субъединицы рецептора (включая GABRB3) во время развития указывает на то, что GABA может функционировать как нейротрофический фактор, влияя на нейронную дифференциацию, рост и организацию цепей. Экспрессия субъединицы бета-3 достигает пика в разное время в разных частях мозга во время развития. Наивысшая экспрессия Gabrb3 у мышей в коре головного мозга и гиппокампе достигается пренатально, тогда как постнатально - в коре мозжечка. После наивысшего пика экспрессии экспрессия Gabrb3 существенно подавляется в таламус и нижнее оливковое тело мыши. К зрелому возрасту уровень экспрессии в коре головного мозга и гиппокампе опускается ниже уровня экспрессии в процессе развития, но экспрессия в мозжечке не изменяется постнатально. Самый высокий уровень экспрессии Gabrb3 у зрелых мозг мыши происходят в Пуркинье и гранулярные клетки мозжечка, гиппокампа и грушевидной коры.[6]

У человека субъединица бета-3, а также субъединицы двух соседних с ней генов (GABRG3 и GABRA5) биаллельно экспрессируются в коре головного мозга, что указывает на то, что ген не подвергается импринтингу в этих клетках.[18]

Шаблоны для печати

Из-за расположения GABRB3 в импринтирующей области 15q11-13, обнаруженной у людей, этот ген подвержен импринтингу в зависимости от местоположения и состояния развития клеток. Отпечаток отсутствует в мышь мозг, имеющий одинаковое выражение материнских и отцовских аллелей.[11]

Регулирование

Фосфорилирование ГАМКА ЦАМФ-зависимая протеинкиназа (PKA) оказывает регулирующее действие, зависящее от задействованной бета-субъединицы. Механизм, с помощью которого киназа нацеливается на субъединицу bata-3, неизвестен. AKAP79 / 150 связывается непосредственно с субъединицей GABRB3, которая имеет решающее значение для ее собственного фосфорилирования, опосредованного PKA.[19]

Gabrb3 демонстрирует значительно сниженную экспрессию постнатально, когда мыши испытывают дефицит MECP2. Когда ген MECP2 отключен, экспрессия Gabrb3 снижается, что указывает на взаимосвязь положительной регуляции между двумя генами.[13]

Клиническое значение

Мутации в этом гене могут быть связаны с патогенезом синдрома Ангельмана, несиндромными орофациальными щелями, эпилепсией и аутизмом. Ген GABRB3 был связан с учёный навыки, сопровождающие такие нарушения.[20]

У мышей нокаутная мутация Gabrb3 вызывает тяжелую неонатальную смертность с присутствием фенотипа волчьей пасти, выжившие испытывают гиперактивность, отсутствие координации и страдают эпилептическими припадками.[12] У этих мышей также наблюдаются изменения вестибулярный аппарат внутри уха, что приводит к плохим навыкам плавания, трудностям при ходьбе по решетчатому полу и беспорядочной беге кругами.[13]

Синдром ангельмана

Делеция гена GABRB3 приводит к синдрому Ангельмана у людей в зависимости от родительского происхождения делеции.[13] Удаление отцовского аллеля GABRB3 не имеет известных последствий для этого синдрома, в то время как делеция материнского аллеля GABRB3 приводит к развитию синдрома.[21]

Несиндромное орофациальное расщепление

Существует сильная связь между уровнями экспрессии GABRB3 и собственно нёбо разработка. Нарушение экспрессии GABRB3 может быть связано с пороком развития несиндромной заячьей губы с волчьей пастью или без нее. Расщелина губы и неба также наблюдалась у детей с перевернутыми дупликациями, охватывающими локус GABRB3. Нокаут субъединицы бета-3 у мышей приводит к расщеплению вторичного неба. Нормальные черты лица можно восстановить с помощью установки Gabrb3. трансген в геном мыши, что делает ген Gabrb3 главным образом ответственным за формирование волчьей пасти.[12]

Расстройство аутистического спектра

Дупликации области синдрома Прадера-Вилли / Ангельмана, также известной как область импринтинга (15q11-13), которая включает ген GABRB3, присутствуют у некоторых пациентов с диагнозом аутизм.[6] У этих пациентов наблюдаются классические симптомы, связанные с заболеванием. Дупликации области 15q11-13, наблюдаемые у аутичных пациентов, почти всегда имеют материнское происхождение (не отцовское) и составляют 1-2% случаев диагностированного аутистического расстройства.[13] Этот ген также является кандидатом на аутизм из-за физиологической реакции бензодиазепина на рецептор ГАМК-А, когда он используется для лечения припадков и тревожных расстройств.[6]

Мышь с дефицитом гена Gabrb3 была предложена в качестве модели расстройства аутистического спектра.[13] Эти мыши демонстрируют аналогичные фенотипические симптомы, такие как неизбирательное внимание, дефицит различных исследовательских параметров, общительность, социальная новизна, гнездование и более низкая частота выращивания, что можно приравнять к характеристикам, обнаруживаемым у пациентов с диагнозом расстройство аутистического спектра. При изучении мышей с дефицитом Gabrb3 наблюдалась значительная гипоплазия червя мозжечка.[13]

Связь между аутизмом и локусом 155CA-2, расположенным внутри интрона в GABRB3, неизвестна.[22]

Эпилепсия / абсансная эпилепсия в детстве

Дефекты передачи ГАМК часто были связаны с эпилепсией на животных моделях и с синдромами человека.[23] У пациентов с диагнозом синдрома Ангельмана и делецией гена GABRB3 наблюдаются абсансы.[24] Сниженная экспрессия субъединицы бета-3 является потенциальным фактором абсансной эпилепсии у детей.[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000166206 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033676 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Глатт К., Глатт Х., Лаланд М. (апрель 1997 г.). «Структура и организация GABRB3 и GABRA5». Геномика. 41 (1): 63–69. Дои:10.1006 / geno.1997.4639. PMID  9126483.
  6. ^ а б c d Кук Э. Х., Куршен Р. Я., Кокс, штат Нью-Джерси, Лорд К., Гонен Д., Гутер С. Дж., Линкольн А., Никс К., Хаас Р., Левенталь Б. Л., Куршен Е. (май 1998 г.). «Картирование неравновесного сцепления аутичного расстройства с маркерами 15q11-13». Американский журнал генетики человека. 62 (5): 1077–1083. Дои:10.1086/301832. ЧВК  1377089. PMID  9545402.
  7. ^ Хаммер Х, Бадер Б.М., Энерт С., Бундгаард С., Банч Л., Хестгаард-Йенсен К., Шредер О.Н., Бастлунд Дж. Ф., Грамовски-Фосс А., Йенсен А. А. (август 2015 г.). «Многогранный модулятор рецепторов ГАМК: функциональные свойства и механизм действия снотворного и рекреационного препарата метаквалон (Quaalude)». Молекулярная фармакология. 88 (2): 401–420. Дои:10.1124 / моль.115.099291. ЧВК  4518083. PMID  26056160.
  8. ^ а б Wagstaff J, Chaillet JR, Lalande M (декабрь 1991 г.). «Ген субъединицы бета 3 рецептора GABAA: характеристика человеческой кДНК хромосомы 15q11q13 и картирование области консервативной синтении на хромосоме 7 мыши». Геномика. 11 (4): 1071–1078. Дои:10.1016 / 0888-7543 (91) 90034-C. PMID  1664410.
  9. ^ «Ген Entrez: рецептор гамма-аминомасляной кислоты GABRB3 (ГАМК) A, бета 3».
  10. ^ Knoll JH, Cheng SD, Lalande M (январь 1994). «Аллельная специфичность времени репликации ДНК в хромосомной области с синдромом Ангельмана / Прадера-Вилли». Природа Генетика. 6 (1): 41–46. Дои:10.1038 / ng0194-41. PMID  8136833. S2CID  35832564.
  11. ^ а б c Николс Р.Д., Готлиб В., Рассел Л. Б., Давда М., Хорстхемке Б., Ринчик Е. М. (март 1993 г.). «Оценка потенциальных моделей импринтированных и не импринтированных компонентов синдромов хромосомы 15q11-q13 человека путем картирования гомологии тонкой структуры у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (5): 2050–2054. Bibcode:1993ПНАС ... 90.2050Н. Дои:10.1073 / пнас.90.5.2050. ЧВК  46018. PMID  8095339.
  12. ^ а б c Скаполи Л., Мартинелли М., Пеццетти Ф., Каринчи Ф., Бодо М., Тоньон М., Каринчи П. (январь 2002 г.). «Нарушение равновесия по сцеплению между геном GABRB3 и несиндромной семейной расщелиной губы с волчьей пастью или без нее». Генетика человека. 110 (1): 15–20. Дои:10.1007 / s00439-001-0639-5. PMID  11810291. S2CID  23459069.
  13. ^ а б c d е ж грамм DeLorey TM, Sahbaie P, Hashemi E, Homanics GE, Clark JD (март 2008 г.). «Мыши с дефицитом гена Gabrb3 демонстрируют нарушение социального и исследовательского поведения, дефицит неизбирательного внимания и гипоплазию червеобразных долек мозжечка: потенциальная модель расстройства аутистического спектра». Поведенческие исследования мозга. 187 (2): 207–220. Дои:10.1016 / j.bbr.2007.09.009. ЧВК  2684890. PMID  17983671.
  14. ^ Хози А.М., Данн Э.Л., Харви Р.Дж., Смарт Т.Г. (апрель 2003 г.). «Цинк-опосредованное ингибирование рецепторов ГАМК (А): дискретные сайты связывания лежат в основе специфичности подтипа». Природа Неврология. 6 (4): 362–369. Дои:10.1038 / nn1030. PMID  12640458. S2CID  24096465.
  15. ^ "OMIM Entry - * 137192 - РЕЦЕПТОР ГАММА-АМИНОБУТИРИЧЕСКОЙ КИСЛОТЫ, БЕТА-3; GABRB3". omim.org. Получено 2017-11-30.
  16. ^ а б Миллер П.С., Ариску А.Р. (август 2014 г.). «Кристаллическая структура рецептора GABAA человека». Природа. 512 (7514): 270–275. Bibcode:2014Натура.512..270М. Дои:10.1038 / природа13293. ЧВК  4167603. PMID  24909990.
  17. ^ «Кристаллическая структура человеческого рецептора гамма-аминомасляной кислоты, гомопентамер GABA (A) R-beta3». Банк данных белков. RCSB. 28 января 2014 г.
  18. ^ Хогарт А., Нагараджан Р.П., Пацель К.А., Ясуи Д.Х., Ласалле Дж. М. (март 2007 г.). «Гены рецептора 15q11-13 GABAA обычно двуаллельно экспрессируются в головном мозге, но подвержены эпигенетической дисрегуляции при расстройствах аутистического спектра». Молекулярная генетика человека. 16 (6): 691–703. Дои:10.1093 / hmg / ddm014. ЧВК  1934608. PMID  17339270.
  19. ^ Брэндон Н. Дж., Йованович Дж. Н., Колледж М., Киттлер Дж. Т., Брэндон Дж. М., Скотт Дж. Д., Мосс С. Дж. (Январь 2003 г.). «Заякоренный белок 79/150 А-киназы способствует фосфорилированию рецепторов ГАМК (А) цАМФ-зависимой протеинкиназой посредством селективного взаимодействия с субъединицами бета рецептора». Молекулярная и клеточная нейронауки. 22 (1): 87–97. Дои:10.1016 / S1044-7431 (02) 00017-9. PMID  12595241. S2CID  6172436.
  20. ^ Нурми Е.Л., Дауд М., Тадевосян-Лейфер О., Хейнс Дж. Л., Фолштейн С.Е., Сатклифф Дж.С. (июль 2003 г.). «Исследовательское разделение семей с аутизмом на основе навыков ученых улучшает доказательства генетической связи с 15q11-q13». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии. 42 (7): 856–863. Дои:10.1097 / 01.CHI.0000046868.56865.0F. PMID  12819446.
  21. ^ Эллисон, Лизабет А. (2012). Фундаментальная молекулярная биология. Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc., стр. 363. ISBN  978-1-118-05981-4.
  22. ^ Буксбаум Дж. Д., Сильверман Дж. М., Смит К. Дж., Гринберг Д. А., Килифарски М., Райхерт Дж., Кук Э. Х., Фанг Y, Сонг С. Ю., Витале Р. (2002). «Связь между полиморфизмом GABRB3 и аутизмом». Молекулярная психиатрия. 7 (3): 311–316. Дои:10.1038 / sj.mp.4001011. PMID  11920158.
  23. ^ DeLorey TM, Olsen RW (сентябрь 1999 г.). «ГАМК и эпилептогенез: сравнение мышей с дефицитом гена gabrb3 с синдромом Ангельмана у человека». Исследования эпилепсии. 36 (2–3): 123–132. Дои:10.1016 / s0920-1211 (99) 00046-7. PMID  10515160. S2CID  13656488.
  24. ^ Танака М., Олсен Р.В., Медина М.Т., Шварц Э., Алонсо М.Э., Дюрон Р.М., Кастро-Ортега Р., Мартинес-Хуарес И.Е., Паскуаль-Кастровьехо И., Мачадо-Салас Дж., Сильва Р., Бейли Дж. Хара-Прадо А., Пинеда Г., Макдональд Р.Л., Дельгадо-Эскуэта А.В. (июнь 2008 г.). «Гипергликозилирование и снижение токов ГАМК мутированного полипептида GABRB3 при ремиттирующей абсансной эпилепсии у детей». Американский журнал генетики человека. 82 (6): 1249–1261. Дои:10.1016 / j.ajhg.2008.04.020. ЧВК  2427288. PMID  18514161.
  25. ^ Урак Л., Фейхт М., Фатхи Н., Хорник К., Фукс К. (август 2006 г.). «Гаплотип промотора GABRB3, связанный с абсансной эпилепсией у детей, нарушает транскрипционную активность». Молекулярная генетика человека. 15 (16): 2533–2541. Дои:10,1093 / hmg / ddl174. PMID  16835263.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.