Открытие и разработка ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы - Discovery and development of non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) антиретровирусные препараты используется при лечении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ ). ННИОТ подавляют обратная транскриптаза (RT), фермент что контролирует репликация генетического материала ВИЧ. ЛТ - одна из самых популярных мишеней в области разработки антиретровирусных препаратов.[1]

Открытие и разработка ННИОТ началась в конце 1980-х годов.[2] а в конце 2009 года четыре ННИОТ были одобрены регулирующими органами, а несколько других проходили клиническая разработка. Устойчивость к лекарству быстро развивается, если ННИОТ вводятся как монотерапия и поэтому ННИОТ всегда назначаются как часть комбинированная терапия, высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ ).[3]

История

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД ) является ведущей причиной смерти в мире.[1] Заболевание было идентифицировано в 1981 году. Два года спустя этиология агент СПИДа, ВИЧ был описан.[4] ВИЧ является ретровирусом и имеет два основных серотипы, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В пандемия в основном связан с ВИЧ-1, тогда как ВИЧ-2 имеет более низкий уровень заболеваемости и в основном ограничен Западной Африкой.[5]

В 2009 году более 40 миллионов человек во всем мире были инфицированы ВИЧ, и это число продолжает расти.[6] Подавляющее большинство инфицированных людей живут в развивающиеся страны.[7]

Препараты от ВИЧ не излечивают ВИЧ-инфекцию, но лечение направлено на улучшение качества жизни пациентов и снижение смертность.[8]

В 2009 году было доступно 25 антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Лекарства относятся к шести различным классам, которые действуют на разные цели. Самой популярной мишенью в области разработки антиретровирусных препаратов является фермент обратной транскриптазы (RT) ВИЧ-1.[1] Существует два класса препаратов, нацеленных на фермент ОТ ВИЧ-1: нуклеозид /нуклеотид ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ / НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Препараты этих классов являются важными компонентами комбинированной терапии ВИЧ, называемой высокоактивной антиретровирусной терапией, более известной как ВААРТ.[3]

В 1987 году первый препарат для лечения ВИЧ-инфекции был одобрен Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Это был НИОТ под названием зидовудин. В конце 1980-х годов, во время дальнейшей разработки НИОТ, началась область открытия ННИОТ. Разработка ННИОТ быстро улучшилась в 1990-х годах, и вскоре они стали третьим классом антиретровирусных препаратов после ингибиторы протеазы.[7][8]

ННИОТ специфичны к ВИЧ-1 и не обладают активностью против ВИЧ-2 и других ретровирусы. Первый ННИОТ, невирапин был обнаружен исследователями в Boehringer Ingelheim и одобрен FDA в 1996 году. В следующие два года два других ННИОТ были одобрены FDA, делавирдин в 1997 г. и эфавиренц в 1998 г.[4] Эти три препарата представляют собой так называемые ННИОТ первого поколения. Потребность в ННИОТ с лучшим профилем резистентности привела к разработке ННИОТ следующего поколения. Исследователи из Фонда Янссенса и Tibotec открыл первый препарат в этом классе, этравирин, который был одобрен FDA в 2008 году. Второй препарат в этом классе, рилпивирин, также был открыт Tibotec и одобрен FDA в 2011 году. В дополнение к этим четырем ННИОТ несколько других находятся в стадии клинической разработки.[7]

Фермент обратной транскриптазы ВИЧ-1

Рисунок 1 Это ленточное представление активного домена RT (т. Е. Мономера p66) иллюстрирует его структуру, похожую на руку, показывая пальцы (синий), ладонь (розовый) и большой палец (зеленый). Активный центр (красные атомы), в котором ДНК имеет удлиненную форму, находится в области ладони. Также показан препарат ННИОТ (желтый) в кармане, где он связывается.

Функция

Обратная транскриптаза (RT) - это фермент, контролирующий репликацию генетический материал ВИЧ и других ретровирусов.[1] Фермент выполняет две ферментативные функции. Во-первых, он действует как полимераза где это расшифровывает одноцепочечный РНК геном в одноцепочечный ДНК и впоследствии создает дополнительную цепь ДНК. Это обеспечивает двойную спираль ДНК, которая может быть интегрирована в клетку-хозяин. хромосома.[7] Во-вторых, это рибонуклеаза H (РНКазы H), поскольку она разрушает цепь РНК промежуточного звена РНК-ДНК, которое образуется во время синтеза вирусной ДНК.[9]

Структура

ВИЧ-1 RT представляет собой асимметричный 1000-аминокислота гетеродимер, состоящий из субъединиц p66 (560 аминокислот) и p51 (440 аминокислот).[1] Субъединица p66 имеет два домена, полимеразу и рибонуклеазу H. Полимеразный домен содержит четыре поддомены, которые называются «пальцы», «ладонь», «большой палец» и «соединение», и их часто сравнивают с правой рукой (рис. 1).[7] Роль субъединицы p66 заключается в осуществлении активности RT, в то время как она содержит активные сайты фермента. Считается, что p51 играет в основном структурную роль.[9]

Связывание и фармакофор

Несмотря на химическое разнообразие ННИОТ, все они связываются в одном и том же сайте в RT. Связывание происходит аллостерически в гидрофобный карман примерно на 10 Å от каталитический сайт в пальмовом домене сайта субъединицы p66 фермента.[1][7] Связывающий карман ННИОТ (NNIBP) содержит пять ароматный (Tyr-181, Tyr-188, Phe-227 и Trp-229), шесть гидрофобных (Pro-59, Leu-100, Val-106, Val-179, Leu-234 и Pro-236) и пять гидрофильный (Lys-101, Lys-103, Ser-105, Asp-132 и Glu-224) аминокислоты, принадлежащие субъединице p66, и две дополнительные аминокислоты (Ile-135 и Glu-138), принадлежащие субъединице p51.[7] Каждый NNRTI взаимодействует с разными аминокислотными остатками в NNIBP.[10]

фигура 2 Химическая структура невирапина и двух крыльев.

Важным фактором связывания ННИОТ первого поколения, таких как невирапин, является форма, напоминающая бабочку. Несмотря на свое химическое разнообразие, они принимают очень похожую форму бабочек.[10] Два ароматических кольца ННИОТ соответствуют внутри фермента, чтобы напоминать крылья бабочки (рис. 2). Структура бабочки имеет гидрофильный центр в виде «тела» и две гидрофобные части, представляющие крылья.[11] Крыло I обычно представляет собой гетероароматическое кольцо, а крыло II представляет собой фенильный или аллильный заместитель. Крыло I имеет функциональная группа на одной стороне кольца, которое способно принимать и / или отдавать водородные связи с основной цепью аминокислот Lys-101 и Lys-103. Крыло II взаимодействует посредством π-π взаимодействий с гидрофобным карманом, в основном образованным боковыми цепями ароматических аминокислот. На теле бабочки гидрофобная часть заполняет небольшой карман, который в основном образован боковыми цепями Lys-103, Val-106 и Val-179.[12] Однако было обнаружено, что многие другие ННИОТ разными способами связываются с RT. ННИОТ второго поколения, такие как диарилпиримидины (DAPY), имеют форму подковы с двумя боковыми гидрофобными крыльями и пиримидин кольцо, которое является центральной полярной частью.[13]

НИАД - это эластичный и конформация зависит от размера, конкретного химического состава и режима связывания ННИОТ. Общая структура РТ имеет сегментарный характер. гибкость это зависит от природы связанного ННИОТ. Важно, чтобы ингибитор обладал гибкостью, чтобы иметь возможность связываться в модифицированных карманах мутантной мишени. Гибкость ингибитора может не влиять на взаимодействия ингибитор-мишень.[10]

Механизм действия

Рисунок 3 Ненуклеидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ингибируют фермент обратной транскриптазы (RT) и, следовательно, репликацию новых вирусов.

ННИОТ действуют путем связывания неконкурентно к ферменту RT (рисунок 3). Связывание вызывает конформационные изменения в трехмерной структуре фермента и создает NNIBP.[6][7] Связывание ННИОТ с ОТ ВИЧ-1 делает домен большого пальца p66 сверхрасширенным, поскольку он индуцирует ротамер конформационные изменения аминокислотных остатков Tyr-181 и Tyr-188.[14] Это влияет на каталитическую активность фермента и блокирует репликацию ВИЧ-1, ингибируя активный сайт полимеразы субъединицы p66 RT.[15] Глобальное конформационное изменение дополнительно дестабилизирует фермент на его матрице нуклеиновой кислоты и снижает его способность связывать нуклеотиды.[16] Транскрипция вирусной РНК подавляется, и поэтому скорость репликации вируса снижается.[6] Хотя точный молекулярный механизм все еще остается гипотетическим, многочисленные исследования показали, что это основной механизм действия.[нужна цитата ]

В дополнение к этому предполагаемому первичному механизму действия было показано, что ННИОТ имеют другие механизмы действия и препятствуют различным этапам реакции обратной транскриптазы.[7] Это было предложено[кем? ] что ингибирование обратной транскрипции ННИОТ может быть связано с влиянием на активность RT РНКазы H и / или матрицу /грунтовка привязка. Некоторые ННИОТ мешают передаче ВИЧ-1 Gag-Pol процессинг полипротеина путем ингибирования поздней стадии репликации ВИЧ-1.[нужна цитата ]

Важно получить глубокое понимание различных механизмов действия ННИОТ, чтобы разработать ННИОТ следующего поколения и понять механизм лекарственной устойчивости.[15]

Открытие и дизайн лекарств

Разработка эффективных препаратов против ВИЧ затруднена из-за большого разнообразия нуклеотидных и аминокислотных последовательностей. Идеальный химический препарат против ВИЧ должен быть эффективным против лекарственной устойчивости мутация. Понимание целевого фермента ОТ и его структуры, механизма действия лекарственного средства и последствий мутаций лекарственной устойчивости дает полезную информацию, которая может быть полезна для разработки более эффективных ННИОТ. Фермент RT может претерпевать изменения из-за мутаций, нарушающих связывание ННИОТ.[10]

Открытие

Первыми двумя классами соединений, которые были идентифицированы как ННИОТ, были 1- (2-2-гидроксиэтоксиметил) -6- (фенилтио) тимин (HEPT) и тетрагидроимидазо [4,5,1-jkj] [1,4] бензодиазепин- Соединения 2 (1H) -она и -тиона (TIBO). Открытие соединений ТИБО привело к определению класса ННИОТ в конце 1980-х годов.[2] когда неожиданно было обнаружено, что они ингибируют RT. Это открытие положило начало исследованиям механизма действия этих соединений. Соединения HEPT были описаны до соединений TIBO и первоначально считались НИОТ. Позже было обнаружено, что они имеют общий механизм действия с соединениями TIBO.[4][7] И HEPT, и TIBO соединения сначала были идентифицированы как высокоспецифичные и сильные ингибиторы ОТ ВИЧ-1, не активные против других ОТ.[4] Эти соединения не нарушают работу клеток или митохондриальный Синтез ДНК. Специфичность ННИОТ в отношении ВИЧ-1 считается отличительной чертой класса препаратов ННИОТ.[7]

Разработка

ННИОТ первого поколения

После открытия HEPT и TIBO методы скрининга соединений были использованы для разработки BI-RG-587, первого ННИОТ, широко известного как невирапин. Подобно HEPT и TIBO, невирапин блокировал активность вирусной RT путем неконкурентного ингибирования (в отношении связывания dNTP). Это укрепило идею о том, что новый класс ингибиторов ВИЧ ингибирует активность RT, но не в активном центре. Несколько молекулярных семейств ННИОТ возникли после скрининга и эволюции многих молекул.[8]

Три соединения ННИОТ первого поколения были одобрены FDA для лечения инфекции ВИЧ-1. Невирапин был одобрен в 1996 г., делавирдин - в 1997 г., а эфавиренц - в 1998 г. (таблица 1). Два из этих препаратов, невирапин и эфавиренц, являются краеугольными камнями ВААРТ первой линии, в то время как делавирдин практически не используется в настоящее время.[7][8] В структуре этих трех препаратов присутствует широкий спектр колец, заместителей и связей, обеспечивающих активность против ОТ ВИЧ-1. Это разнообразие демонстрирует, почему было синтезировано так много ненуклеозидов, но не объясняет, почему только три препарата вышли на рынок. Основная проблема заключалась в способности этих соединений вызывать резистентность.[8]

Таблица 1 ННИОТ первого поколения одобрены FDA
Nevirapine.svgDelavirdine.svgEfavirenz.svg
НевирапинДелавирдинЭфавиренц
Развитие от α-APA до ITU
Рисунок 4 Развитие от α-APA до ITU

Кристальная структура Анализ показал, что ННИОТ первого поколения (например, ТИБО, невирапин и α-АРА) связывают ОТ ВИЧ-1 в конформации «бабочки». Эти ННИОТ первого поколения были уязвимы к распространенным мутациям лекарственной устойчивости, таким как Tyr-181C и Tyr-188L / H. Это вызвало потребность в поиске новых и более эффективных ННИОТ. ITU (имидоилтиомочевина), многообещающая серия ННИОТ, возникшая из аналогов α-APA (рис. 4). Соединения ITU были получены удлинением линкера, который связывает боковые арильные группы α-APA. Мощное соединение ITU, R100943, было получено путем расположения химического состава боковых групп на основе отношения между структурой и деятельностью (SAR). Кристаллическая структура комплекса HIV-1 / R100943 продемонстрировала, что соединения ITU более гибкие, чем соединение α-APA. Соединения ITU продемонстрировали особый режим связывания, когда они связывались в режиме «подкова» или «U». 2,6-дихлорфенильная часть R100943, которая химически соответствует 2,6-дибромфенильной части крыла II α-APA, занимает часть крыла I в NNIBP, тогда как часть 4-цианоанилино R100943 занимает положение крыла II в НИАБ.[10][17]

R100943 ингибировал ВИЧ-1 и был значительно эффективен против ряда ключевых мутантов, устойчивых к ННИОТ, таких как мутация G190A, которая вызвала высокий уровень устойчивости к ловириду (α-АРА) и невирапину. Считалось, что мутация G190A вызывает устойчивость, занимая часть связывающего кармана, который в противном случае был бы заполнен линкерной частью ННИОТ в форме бабочки. R100943 в подковообразном режиме связывания расположен на расстоянии примерно 6,0 Å от G190. По сравнению с невирапином и ловиридом, которые связывают форму бабочки, ITU производные выявили повышенную активность против мутантов Tyr-181C и Tyr-188L. Структурное исследование показало, что сильнодействующее соединение TIBO может частично компенсировать эффекты мутации Tyr-181C, перемещаясь в карман связывания ненуклеозидного ингибитора (NNIBP) мутантного RT. В этом контексте R100943 обладает свободой от скручивания, что делает возможным конформационные изменения ННИОТ. Эта свобода скручивания может быть использована производным ITU для связывания с мутировавшим NNIBP и, таким образом, компенсации эффектов мутации устойчивости. Тем не менее, эффективность R100943 против мутантов, устойчивых к ВИЧ-1, была недостаточной для того, чтобы его можно было рассматривать как эффективный кандидат в наркотики. Кроме того, химическая стабильность части имидоилтиомочевины производного ITU не была благоприятной для перорального лекарственного средства.[10][18][19]

Развитие от ITU к DATA
Рисунок 5 Химические замены серии DAPY были сделаны для получения высокоэффективного этравирина.

Изменения комплексов имидоилтиомочевины привели к синтезу нового класса соединений - диарилтриазина (ДАННЫЕ). В этих соединениях тиомочевина в соединениях ITU заменена триазиновым кольцом. Соединения DATA были более эффективными, чем соединения ITU, против обычных мутантных штаммов, устойчивых к ННИОТ. R106168, прототип соединения DATA, было довольно легко синтезировать. Множественные замены были сделаны в разных положениях на всех трех кольцах и на линкерах, соединяющих кольца. В кармане большинство производных DATA имело конформацию подковы. Два крыла в R106168 (2,6-дихлорбензил и 4-цианоанилино) занимали положения в кармане, аналогичные положению двух крыльев производных ITU. Центральная часть соединений DATA, в которых триазиновое кольцо заменяет группу тиомочевины производных ITU, расположена между боковыми цепями L100 и V179. Это удалило ряд степеней свободы кручения в центральной части, сохранив при этом гибкость между триазиновым кольцом и крыльями.[10][20]

Химическое замещение или модификация в основной цепи с тремя ароматическими кольцами соединений DATA оказали существенное влияние на активность. R120393, аналог DATA, был разработан с хлориндольной частью в крыле I для расширения взаимодействий с боковой цепью консервативного W229 петли захвата полимеразного праймера. R120393 имел эффект, аналогичный R106168, в отношении большинства мутантов, устойчивых к ННИОТ. Часть хлориндола взаимодействовала с гидрофобным ядром кармана и влияла на способ связывания R120393, поэтому он проникал глубже в карман по сравнению с положением крыла I других аналогов DATA. Кристаллические структуры показали, что соединения DATA могут связывать NNIBP в различных конформациях. Способность связываться в нескольких режимах сделала ННИОТ более сильными в отношении мутаций устойчивости к лекарствам. Различия между ингибиторами можно было увидеть, когда изменили химический состав, размер крыла I и двух линкерных групп, соединяющих кольца. Эффективность ННИОТ изменилась, когда триазин атомы азота замещены атомами углерода.[10]

ННИОТ следующего поколения

Исследователи использовали мультидисциплинарный подход для разработки ННИОТ с лучшим профилем устойчивости и повышенным генетическим барьером для развития устойчивости.[10] Новый класс соединений, диарилпиримид (DAPY), были обнаружены при замене центрального триазин кольцо из соединений DATA, с пиримидин. Этот новый класс оказался более эффективным против устойчивых к лекарствам штаммов ВИЧ-1, чем соответствующие аналоги DATA. Замена позволила заменить CH-группу в 5-м положении центрального ароматического кольца. Одно из первых соединений DAPY, дапивирин (с R1= 2,4,6-триметиланилино, R2 = R3 = H и Y = NH) оказался эффективным против лекарственно-устойчивых штаммов ВИЧ-1. Систематические химические замены производились на заводе R1, Р2, Р3 и позиции Y для поиска новых производных DAPY. Это привело к открытию этравирина, который имеет бромное замещение в 5-положении (R3) из пиримидин кольцо (с R1 = 2,6-диметил-4-цианоанилино, R2 = NH2 и Y = O) (рисунок 5).[10] Этравирин был открыт исследователями из Исследовательского фонда Янсена и Tibotec и одобрен в 2008 году FDA. Он используется у взрослых пациентов с истекшим сроком лечения с ВИЧ-инфекцией, множественная лекарственная устойчивость в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.[21]

Сопротивление

При лечении инфекции, бактериальной или вирусной, всегда существует риск развития лекарственной устойчивости инфекционного агента. Лечение ВИЧ-инфекции особенно подвержено лекарственной устойчивости, что является серьезной клинической проблемой при химиотерапевтическом лечении инфекции. Лекарственно-устойчивые штаммы ВИЧ появляются, если вирус способен воспроизводиться в присутствии антиретровирусных препаратов.[10]

ННИОТ-устойчивые штаммы ВИЧ имеют мутации, возникающие в основном внутри и вокруг NNIBP, влияющие непосредственно на связывание NNRTI, изменяя размер, форму и полярность на различных участках кармана или косвенно влияя на доступ к карману.[10] Эти мутации в первую очередь отмечаются в доменах, охватывающих аминокислоты 98-108, 178-190 или 225-238 субъединицы p66. Наиболее частыми мутациями, наблюдаемыми в вирусах, выделенных от пациентов, получавших неэффективную химиотерапию ННИОТ, являются Lys-103N и Tyr-181C. Устойчивость к ННИОТ связана с более чем 40 заменами аминокислот. in vitro и in vivo.[7]

Антиретровирусные препараты никогда не используются в монотерапии из-за быстрого развития резистентности. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) была введена в 1996 году.[6] Схема лечения включает три препарата как минимум двух разных классов антиретровирусных препаратов.[7]

Преимущество этравирина по сравнению с другими ННИОТ заключается в том, что для развития лекарственной устойчивости необходимы множественные мутации. Препарат также показал активность против вирусов с общими мутациями, связанными с устойчивостью к ННИОТ, и перекрестное сопротивление мутации.[21]

Текущее состояние

Пять препаратов класса ННИОТ одобрены регулирующими органами. Это ННИОТ первого поколения - невирапин, делавирдин и эфавиренц и ННИОТ следующего поколения - этравирин, и рилпивирин. Несколько других ННИОТ прошли клиническую разработку, но были прекращены из-за неблагоприятных условий. фармакокинетический, факторы эффективности и / или безопасности. В настоящее время проходят клиническую разработку еще четыре ННИОТ: IDX899, RDEA-428 и лерсивирин (таблица 2).

Рилпивирин

Рилпивирин представляет собой соединение DAPY, подобное этравирину, и было обнаружено, когда была проведена дальнейшая оптимизация в рамках этого семейства ННИОТ. Профиль резистентности и генетический барьер для развития резистентности сопоставимы с этравирином. in vitro. Преимущество рилпивирина перед этравирином - лучшее биодоступность и его легче сформулировать, чем этравирин. Этравирин потребовал обширной работы над химическим составом из-за плохого растворимость и биодоступность.[7] Рилпивирин проходил III фазу клинические испытания в конце 2009 г.[22] Рилпивирин был одобрен FDA для лечения ВИЧ в мае 2011 года под торговой маркой Edurant.[23] Edurant одобрен для пациентов, ранее не получавших лечения, с вирусной нагрузкой 100 000 копий / мл или менее в начале терапии.[24] Рекомендуемая доза составляет 25 мг перорально один раз в день во время еды в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.[25] Он противопоказан для использования с ингибиторами протонной помпы из-за повышенного pH желудочного сока, вызывающего снижение концентрации рилпивирина в плазме, что может привести к потере вирусологического ответа и возможной резистентности.[25] Препарат с фиксированной дозой, сочетающий рилпивирин с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксилом (TDF), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в августе 2011 года под торговой маркой Complera.[26] Новый препарат с фиксированной дозой, также сочетающий рилпивирин с эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом (TAF), был одобрен в марте 2016 года под торговой маркой Odefsey.[нужна цитата ]

RDEA806

В 2007 году исследователи фармацевтической компании Ardea Biosciences представили новое семейство триазольных ННИОТ. Отобранным кандидатом из проведенного отбора был RDEA806, принадлежащий к семейству триазолы. Он имеет профиль устойчивости к выбранным устойчивым к ННИОТ штаммов ВИЧ-1, аналогичный профилю устойчивости к другим ННИОТ следующего поколения.[7] Кандидат вошел в фазу клинических испытаний IIb в конце 2009 г.[27] но никаких дальнейших судебных разбирательств возбуждено не было. Ardea была продана AstraZeneca в 2012 году.[28]

Фосдевирин (IDX899)

Фосдевирин (также известный как IDX899 и GSK-2248761) - еще один ННИОТ следующего поколения, разработанный компаниями Idenix Pharmaceuticals и ViiV Healthcare. Он принадлежит к семейству 3-фосфоиндолов. В пробирке исследования показали сравнимый профиль устойчивости с другими ННИОТ следующего поколения.[7] В ноябре 2009 г. кандидат вступил во II фазу клинических испытаний, но испытание и все дальнейшие разработки были остановлены, когда у 5 из 35 субъектов, получавших фосдевирин, возникли припадки с отсроченным началом.[29]

Лерсивирин (UK-453061)

Лерсивирин относится к пиразол семьи и является еще одним ННИОТ следующего поколения, участвующим в клинических исследованиях, разработанным фармацевтической компанией ViiV Здравоохранение. Профиль резистентности аналогичен профилю других ННИОТ следующего поколения. В конце 2009 г. лерсивирин находился в фазе IIb.[7]В феврале 2013 года компания ViiV Healthcare объявила о прекращении программы исследований лерсивирина.[30]

Таблица 2 Представляет препараты-кандидаты, находящиеся в клинической разработке.
Кандидат в наркотикиRDEA806Фосдевирин (IDX899)Лерсивирин (UK-453061)
Химическая структураRDEA806.svgFosdevirine.svgLersivirine2.svg
Фаза развитияIIbIIIIb

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Иветак А., Маккаммон Дж. А. (май 2009 г.). «Выяснение механизма ингибирования ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 посредством моделирования молекулярной динамики с несколькими копиями». Журнал молекулярной биологии. 388 (3): 644–58. Дои:10.1016 / j.jmb.2009.03.037. ЧВК  2744402. PMID  19324058.
  2. ^ а б Де Клерк Э (август 2005 г.). «Открытие и разработка противовирусных препаратов: где химия встречается с биомедициной». Противовирусные исследования. 67 (2): 56–75. Дои:10.1016 / j.antiviral.2005.05.001. PMID  16046240.
  3. ^ а б Jochmans D (июнь 2008 г.). «Новые ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1». Вирусные исследования. 134 (1–2): 171–85. Дои:10.1016 / j.virusres.2008.01.003. PMID  18308412.
  4. ^ а б c d Де Клерк Э (апрель 2009 г.). «Препараты против ВИЧ: 25 препаратов, одобренных в течение 25 лет после открытия ВИЧ». Международный журнал противомикробных агентов. 33 (4): 307–20. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2008.10.010. PMID  19108994.
  5. ^ Рен Дж., Берд Л. Е., Чемберлен П. П., Стюарт-Джонс Г. Б., Стюарт Д. И., Стэммерс Д. К. (октябрь 2002 г.). «Структура обратной транскриптазы ВИЧ-2 при разрешении 2,35-А и механизм устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (22): 14410–5. Bibcode:2002PNAS ... 9914410R. Дои:10.1073 / pnas.222366699. ЧВК  137897. PMID  12386343.
  6. ^ а б c d Сосник А., Чиаппетта Д.А., Каркабозо А.М. (август 2009 г.). «Системы доставки лекарств в фармакотерапии ВИЧ: что было сделано и какие задачи предстоит решить». Журнал контролируемого выпуска. 138 (1): 2–15. Дои:10.1016 / j.jconrel.2009.05.007. PMID  19445981.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р де Бетюн депутат (январь 2010 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), их открытие, разработка и использование в лечении инфекции ВИЧ-1: обзор последних 20 лет (1989-2009)». Противовирусные исследования. 85 (1): 75–90. Дои:10.1016 / j.antiviral.2009.09.008. PMID  19781578.
  8. ^ а б c d е Басавапатруни А., Андерсон К.С. (декабрь 2007 г.). «Обратная транскрипция пандемии ВИЧ-1». Журнал FASEB. 21 (14): 3795–808. Дои:10.1096 / fj.07-8697rev. PMID  17639073.
  9. ^ а б Праджапати Д.Г., Рамаджаям Р., Ядав М.Р., Гиридхар Р. (август 2009 г.). «Поиск мощных низкомолекулярных ННИОТ: обзор». Биоорганическая и медицинская химия. 17 (16): 5744–62. Дои:10.1016 / j.bmc.2009.06.060. PMID  19632850.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Дас К., Леви П.Дж., Хьюз С.Х., Арнольд Э. (июнь 2005 г.). «Кристаллография и дизайн препаратов против СПИДа: конформационная гибкость и позиционная адаптивность важны при разработке ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1». Прогресс в биофизике и молекулярной биологии. 88 (2): 209–31. Дои:10.1016 / j.pbiomolbio.2004.07.001. PMID  15572156.
  11. ^ Бал Т.Р., Ананд Б., Йогешвари П., Шрирам Д. (октябрь 2005 г.). «Синтез и оценка анти-ВИЧ активности производных изатина бета-тиосемикарбазона». Письма по биоорганической и медицинской химии. 15 (20): 4451–5. Дои:10.1016 / j.bmcl.2005.07.046. PMID  16115762.
  12. ^ Samuele A, Kataropoulou A, Viola M, Zanoli S, La Regina G, Piscitelli F, Silvestri R, Maga G (январь 2009 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1, дигалоиндолиларилсульфоны, достигают прочного связывания с мутантами, устойчивыми к лекарствам, за счет нацеливания на комплекс фермент-субстрат». Противовирусные исследования. 81 (1): 47–55. Дои:10.1016 / j.antiviral.2008.09.008. PMID  18984007.
  13. ^ Ван Гизегем Э, Пендела М., Берт Л., Розье Дж., Ван 'т Клостер Дж., Де Ман Х, Буш М. П., Шуэллер Л., Ван Ремортер П, Вигеринк П., Адамс Э, Хугмартенс Дж., Ван ден Моутер Дж. (Ноябрь 2008 г.) . «Порошок для восстановления лекарственного средства против ВИЧ-1 TMC278 - Разработка рецептур, стабильность и исследования на животных». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики. 70 (3): 853–60. Дои:10.1016 / j.ejpb.2008.06.030. PMID  18657611.
  14. ^ D'Cruz OJ, Uckun FM (март 2006 г.). «Рассвет микробицидов против ВИЧ на основе ненуклеозидных ингибиторов». Журнал антимикробной химиотерапии. 57 (3): 411–23. Дои:10.1093 / jac / dki464. PMID  16431862.
  15. ^ а б Слуис-Кремер Н., Тачеджян Г. (июнь 2008 г.). «Механизмы ингибирования репликации ВИЧ ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы». Вирусные исследования. 134 (1–2): 147–56. Дои:10.1016 / j.virusres.2008.01.002. ЧВК  2745993. PMID  18372072.
  16. ^ Schauer GD, Huber KD, Leuba SH, Sluis-Cremer N (октябрь 2014 г.). «Механизм аллостерического ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1, выявленный с помощью одномолекулярной и ансамблевой флуоресценции». Исследования нуклеиновых кислот. 42 (18): 11687–96. Дои:10.1093 / нар / gku819. ЧВК  4191400. PMID  25232099.
  17. ^ Людовичи Д.В., Кукла М.Дж., Грус П.Г., Кришнан С., Андриес К., де Бетун М.П., ​​Азийн Х., Пауэлс Р., Де Клерк Е., Арнольд Е., Янссен П.А. (сентябрь 2001 г.) «Эволюция кандидатов в препараты против ВИЧ. Часть 1: От альфа-анилинофенилацетамида (альфа-АРА) до имидоилтиомочевины (ITU)». Письма по биоорганической и медицинской химии. 11 (17): 2225–8. Дои:10.1016 / S0960-894X (01) 00410-3. PMID  11527703.
  18. ^ Хсиу И, Дас К., Динг Дж., Кларк А.Д., Клейм Дж. П., Рёснер М., Винклер И., Рисс Г., Хьюз С.Х., Арнольд Э. (ноябрь 1998 г.). «Структуры мутанта Tyr188Leu и обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа в комплексе с ненуклеозидным ингибитором HBY 097: гибкость ингибитора является полезной конструктивной особенностью для снижения лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии. 284 (2): 313–23. Дои:10.1006 / jmbi.1998.2171. PMID  9813120.
  19. ^ Das K, Ding J, Hsiou Y, Clark AD, Moereels H, Koymans L, Andries K, Pauwels R, Janssen PA, Boyer PL, Clark P, Smith RH, Kroeger Smith MB, Michejda CJ, Hughes SH, Arnold E (декабрь 1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl TIBO в комплексе с RT ВИЧ-1 дикого типа и 8-Cl TIBO в комплексе с устойчивым к лекарствам мутантом Tyr181Cys HIV-1 RT». Журнал молекулярной биологии. 264 (5): 1085–100. Дои:10.1006 / jmbi.1996.0698. PMID  9000632.
  20. ^ Людовичи Д.В., Каваш Р.В., Кукла М.Дж., Хо С.Й., Йе Х., Де Корте Б.Л., Андриес К., де Бетюн М.П., ​​Азийн Х., Пауэлс Р., Мурелс Х.Э., Хирес Дж., Койманс Л.М., де Йонге М.Р., Ван Акен К.Дж., Дэяерт FF, Леви П.Дж., Дас К., Арнольд Э., Янссен П.А. (сентябрь 2001 г.). «Эволюция кандидатов в препараты против ВИЧ. Часть 2: Аналоги диарилтриазина (ДАННЫЕ)». Письма по биоорганической и медицинской химии. 11 (17): 2229–34. Дои:10.1016 / S0960-894X (01) 00411-5. PMID  11527704.
  21. ^ а б Шиллер Д.С., Юсеф-Бесслер М. (апрель 2009 г.). «Этравирин: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы второго поколения (ННИОТ), активный против устойчивых к ННИОТ штаммов ВИЧ». Клиническая терапия. 31 (4): 692–704. Дои:10.1016 / j.clinthera.2009.04.020. PMID  19446143.
  22. ^ http://www.tibotec.com/bgdisplay.jhtml?itemname=HIV_tmc278[требуется полная цитата ][постоянная мертвая ссылка ]
  23. ^ «Одобрение нового ННИОТ, эдуранта (рилпивирина), для лечения ВИЧ у наивных пациентов» (Пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 20 мая 2011 г.. Получено 19 октября, 2017.
  24. ^ Доминго П., Рибера Э. (июнь 2013 г.). «[Данные о рилпивирине у пациентов, ранее не получавших лечения. Уроки ECHO, THRIVE и STaR]» [Данные о рилпивирине у пациентов, не получавших лечения. Уроки ECHO, THRIVE и STaR]. Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica (на испанском). 31 Дополнение 2: 20–9. Дои:10.1016 / S0213-005X (13) 70139-3. PMID  24252530.
  25. ^ а б https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202022s000lbl.pdf[требуется полная цитата ][постоянная мертвая ссылка ]
  26. ^ «Утверждение Complera: комбинация фиксированных доз эмтрицитабина / рилпивирина / тенофовира DF» (Пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 10 августа 2011 г.. Получено 19 октября, 2017.
  27. ^ http://www.ardebio.com/ В архиве 29 апреля 2010 г. Wayback Machine[требуется полная цитата ]
  28. ^ «AstraZeneca приобретет Ardea Biosciences за 1 миллиард долларов (без учета имеющихся денежных средств), включая ведущий продукт lesinurad в Фазе III разработки для лечения подагры».
  29. ^ [1]
  30. ^ http://www.hivandhepatitis.com/