ALDH2 - ALDH2

ALDH2
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 4KWG, 1CW3, 1NZW, 1NZX, 1NZZ, 1O00, 1O01, 1O02, 1O04, 1O05, 1ZUM, 2ONM, 2ONN, 2ONO, 2ОНП, 2VLE, 3INJ, 3INL, 3N80, 3Н81, 3Н82, 3N83, 3SZ9, 4FQF, 4FR8, 4KWF
Идентификаторы
Псевдонимы	ALDH2, ALDH-E2, ALDHI, ALDM, семейство альдегиддегидрогеназ 2 (митохондриальные), член семейства альдегиддегидрогеназ 2
Внешние идентификаторы	OMIM: 100650 MGI: 99600 ГомолоГен: 55480 Генные карты: ALDH2
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 12 (человек)[1] Группа 12q24.12 Начинать 111,766,887 бп[1] Конец 111,817,532 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 5 (мышь)[2] Группа 5 | 5 F Начинать 121,566,027 бп[2] Конец 121,593,824 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • активность электронного переноса • оксидоредуктазная активность • альдегиддегидрогеназа [НАД (Ф) + Мероприятия] • активность альдегиддегидрогеназы (НАД) • Привязка NAD • оксидоредуктазная активность, действующая на альдегидную или оксогруппу доноров, НАД или НАДФ в качестве акцептора • глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (НАД +) (нефосфорилирующая) активность Сотовый компонент • внеклеточная экзосома • митохондрия • митохондриальный матрикс Биологический процесс • катаболический процесс этанола • метаболизм • метаболический процесс алкоголя • окислительно-восстановительный процесс • окисление этанола • углеводный обмен • электронная транспортная цепь Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	217	11669
Ансамбль	ENSG00000111275	ENSMUSG00000029455
UniProt	P05091	P47738
RefSeq (мРНК)	NM_001204889 NM_000690	NM_009656 NM_001308450
RefSeq (белок)	NP_000681 NP_001191818	NP_001295379 NP_033786
Расположение (UCSC)	Chr 12: 111.77 - 111.82 Мб	Chr 5: 121,57 - 121,59 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Альдегиддегидрогеназа, митохондриальная является фермент что у людей кодируется ALDH2 ген расположен на хромосома 12.^[5][6] Этот белок относится к альдегиддегидрогеназа семейство ферментов. Альдегиддегидрогеназа - второй фермент из основных окислительный путь алкоголь метаболизм. Две основные печеночные изоформы альдегиддегидрогеназы, цитозольный и митохондриальный, можно отличить по их электрофоретический подвижности, кинетический свойства и субклеточные локализации.^[7]

Наиболее Кавказцы имеют два основных изофермента, а примерно 50% Выходцы из Восточной Азии имеют цитозольный изофермент, но не митохондриальный изофермент. Значительно более высокая частота острой алкогольной интоксикации среди выходцев из Восточной Азии, чем среди кавказцев, может быть связана с отсутствием алкогольного опьянения. каталитически активная форма митохондриального изофермента. Повышенное воздействие ацетальдегида на людей с каталитически неактивной формой также может повысить восприимчивость ко многим типам рак.^[8]

Ген

Ген ALDH2 имеет длину около 44 т.п.н. и содержит не менее 13 экзоны который кодирует 517 аминокислота остатки. За исключением сигнальный NH2-концевой пептид, который отсутствует в зрелом ферменте, аминокислотная последовательность, полученная из экзонов, совпадала с сообщенной первичная структура человеческой печени ALDH2. Несколько интронов содержат Алу повторяющиеся последовательности. А ТАТА -подобная последовательность (TTATAAAA) и CAAT -подобная последовательность (GTCATCAT) расположена на 473 и 515 п.н. соответственно выше начала трансляции. кодон.^[9]

Структура фермента

Фермент, кодируемый человеческим геном ALDH2, представляет собой тетрамерный фермент, содержащий три домена; два динуклеотид-связывающих домена и трехцепочечный бета-листовой домен. Активный центр ALDH2 делится на две половины никотинамидным кольцом НАД.⁺. Рядом со стороной A (Pro-R) никотинамид кольцо состоит из трех цистеины (Cys301, Cys302 и Cys303) и рядом с B-стороной (Pro-S) находятся Thr244, Glu268, Glu476 и упорядоченная молекула воды, связанная с Thr244 и Glu476.^[10] Хотя есть узнаваемый Россманн фолд, кофермент-связывающая область ALDH2 связывает NAD⁺ способом, не встречающимся в других NAD⁺-связывающие ферменты. Положение остатков около никотинамидного кольца НАД⁺ предполагают химический механизм, посредством которого Glu268 действует как основное основание через молекулу связанной воды. Амидный азот боковой цепи Asn169 и пептидный азот Cys302 могут стабилизировать оксианион, присутствующий в тетраэдрическом переходном состоянии до гидрид передача. Функциональное значение остатка Glu487 теперь, по-видимому, связано с непрямым взаимодействием этого остатка с сайтом связывания субстрата через Arg264 и Arg475.^[11]

Изоформы

Две основные печени изоформы этого фермента, цитозольный и митохондриальный, можно отличить по их электрофоретический подвижности, кинетические свойства и субклеточные локализации. Ген ALDH2 кодирует митохондриальную изоформу, которая имеет низкий K_м за ацетальдегиды, и локализуется в митохондриальном матриксе; в отличие от этого ген ALDH1 кодирует цитозольную изоформу.^[7]

Функция

Митохондриальная альдегиддегидрогеназа относится к альдегиддегидрогеназа семейство ферментов, катализирующих химические превращения из ацетальдегид к уксусная кислота. Альдегиддегидрогеназа - второй фермент основного окислительного пути метаболизма алкоголя. Кроме того, ALDH2 действует как защитник от окислительного стресса.^[12]

• 

  Ацетальдегид

• 

  Уксусная кислота

• 

  Химическая структура активатора ALDH2 Альда-1.

Метаболизм этанола у человека

Клиническое значение

SNP: ALDH2 * 2
Имя (а)	g.42421G> A, Glu504Lys
Ген	ALDH2
Хромосома	12
Область, край	Экзон
Внешние базы данных
Ансамбль	Человеческий SNPView
dbSNP	671
HapMap	671
SNPedia	671

У большинства европеоидов есть два основных изофермента, в то время как примерно у 50% жителей Восточной Азии есть одна нормальная копия гена ALDH2 и одна вариантная копия (ALDH2 * 2, rs671), которая кодирует неактивный митохондриальный изофермент. У коренных японцев этот вариант аллеля ALDH2 кодирует лизин вместо глютаминовая кислота в аминокислота 487 и, следовательно, кодирует продукт-белок, который полностью неактивен в метаболизме ацетальдегида до уксусной кислоты.^[13] В общей популяции Японии около 57% людей гомозиготный для нормального аллеля 40% гетерозиготный для вариантного аллеля и 3% являются гомозиготными по вариантному аллелю.^[13] Поскольку ALDH2 собирается и функционирует как тетрамер и требует, чтобы все четыре его компонента были активными для метаболизма ацетальдегида, гетерозиготы обладают очень низкой активностью ALDH2.^[14] Соответственно, индивидуумы, гетерозиготные или гомозиготные по аномальному аллелю, обычно метаболизируют этанол до ацетальдегида, но плохо метаболизируют ацетальдегид и, таким образом, подвержены определенным побочным эффектам алкогольных (т.е. этанолсодержащих) напитков; эти эффекты включают временное накопление ацетальдегида в крови и тканях; лица промывание (то есть «синдром азиатского покраснения»), крапивница, системный дерматит, и респираторные реакции, вызванные алкоголем Такие как ринит и обострение астма бронхоспазм.^[15] Приведенные симптомы аллергической реакции: а) не появляются из-за классических IgE или же Т-клетка -связанные с аллерген -индуцированные реакции, а скорее действия ацетальдегида по стимулированию высвобождения гистамин, вероятная опосредованная причина этих симптомов; б) обычно возникают в течение 30–60 минут после употребления алкогольных напитков; и c) встречаются у других азиатских, а также неазиатских индивидуумов, которые либо серьезно нарушают метаболизм проглоченного этанола вместо ацетальдегида до уксусной кислоты, либо, альтернативно, которые метаболизируют этанол слишком быстро для обработки ALDH2.^[15][16]

Неоднократно показано, что значительно более высокая частота острой алкогольной интоксикации среди жителей Восточной Азии, чем среди кавказцев, связана со значительно сниженной активностью вариантного изофермента ALDH2 * 2.^[7] Этот вариант имеет значительно искаженный сайт связывания кофермента.^[17][18] В течение 80-х годов наблюдалось неуклонное увеличение числа японских алкоголиков, которым удалось преодолеть свое генетически детерминированное отвращение к алкоголю. алкоголизм от доминантных эффектов мутации ALDH2 * 2.^[19] Эта тенденция демонстрирует, что даже среди тех, кто меньше всего подвержен алкоголизму, существует социальное давление, заставляющее их выпивать.^[19]

Активатор ферментативной активности ALDH2, Alda-1 (N- (1,3-бензодиоксол-5-илметил) -2,6-дихлорбензамид), снижает ишемия -индуцированное повреждение сердца, вызванное инфаркт миокарда.^[20]

Взаимодействия

Было показано, что ALDH2 взаимодействовать с GroEL.^[21]

Смотрите также

• Ацетальдегиддегидрогеназа
• Алкогольдегидрогеназа
• Реакция на прилив спирта
• Респираторные реакции, вызванные алкоголем

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000111275 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029455 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Ёсида А., Икава М., Хсу Л.С., Тани К. (1985). «Молекулярная аномалия и клонирование кДНК альдегиддегидрогеназ человека». Алкоголь. 2 (1): 103–6. Дои:10.1016/0741-8329(85)90024-2. PMID  4015823.
6. Сюй Л.К., Тани К., Фудзиёси Т., Курачи К., Ёсида А. (июнь 1985 г.). «Клонирование кДНК для альдегиддегидрогеназ человека 1 и 2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 82 (11): 3771–5. Дои:10.1073 / pnas.82.11.3771. ЧВК  397869. PMID  2987944.
7. «Ген Entrez: семейство альдегиддегидрогеназы 2 ALDH2 (митохондриальная)».
8. Зейтц Х.К., Мейер П. (2007). «Роль ацетальдегида в развитии рака верхних отделов пищеварительного тракта у алкоголиков». Перевод Res. 149 (6): 293–7. Дои:10.1016 / j.trsl.2006.12.002. PMID  17543846.
9. Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (январь 1988 г.). «Геномная структура гена митохондриальной альдегиддегидрогеназы человека». Геномика. 2 (1): 57–65. Дои:10.1016/0888-7543(88)90109-7. PMID  2838413.
10. Гонсалес-Сегура Л., Хо К.К., Перес-Миллер С., Вайнер Х., Херли Т.Д. (февраль 2013 г.). «Каталитический вклад треонина 244 в человеческий ALDH2». Химико-биологические взаимодействия. 202 (1–3): 32–40. Дои:10.1016 / j.cbi.2012.12.009. ЧВК  3602351. PMID  23295226.
11. Стейнмец К.Г., Се П., Вайнер Х., Херли Т.Д. (май 1997 г.). «Структура митохондриальной альдегиддегидрогеназы: генетический компонент отвращения к этанолу». Структура. 5 (5): 701–11. Дои:10.1016 / s0969-2126 (97) 00224-4. PMID  9195888.
12. Охта С., Осава I, Камино К., Андо Ф., Симоката Х. (апрель 2004 г.). «Митохондриальный дефицит ALDH2 как окислительный стресс». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1011: 36–44. Дои:10.1196 / Анналы.1293.004. PMID  15126281. S2CID  28571902.
13. Такао А., Шимода Т., Коно С., Асаи С., Харда С. (май 1998 г.). «Корреляция между алкогольной астмой и генотипом ацетальдегиддегидрогеназы-2». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 101 (5): 576–80. Дои:10.1016 / S0091-6749 (98) 70162-9. PMID  9600491.
14. Коппака В., Томпсон, округ Колумбия, Чен Ю., Эллерманн М., Николау К.С., Ювонен Р.О., Петерсен Д., Дейтрих Р.А., Херли Т.Д., Василиу В. (июль 2012 г.). «Ингибиторы альдегиддегидрогеназы: всесторонний обзор фармакологии, механизма действия, специфичности субстрата и клинического применения». Фармакологические обзоры. 64 (3): 520–39. Дои:10.1124 / пр.111.005538. ЧВК  3400832. PMID  22544865.
15. Адамс К.Е., Ранс Т.С. (декабрь 2013 г.). «Побочные реакции на алкоголь и алкогольные напитки». Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 111 (6): 439–45. Дои:10.1016 / j.anai.2013.09.016. PMID  24267355.
16. Линнеберг А., Гонсалес-Квинтела А., Видал С., Йоргенсен Т., Фенгер М., Хансен Т., Педерсен О., Хусемоен Л.Л. (январь 2010 г.). «Генетические детерминанты метаболизма этанола и ацетальдегида влияют на гиперчувствительность к алкоголю и питьевое поведение у скандинавов». Клиническая и экспериментальная аллергия. 40 (1): 123–30. Дои:10.1111 / j.1365-2222.2009.03398.x. PMID  20205700. S2CID  40246805.
17. Ларсон Х.Н., Вайнер Х., Херли Т.Д. (август 2005 г.). «Нарушение сайта связывания кофермента и интерфейса димера, выявленное в кристаллической структуре митохондриальной альдегиддегидрогеназы« азиатский »вариант». Журнал биологической химии. 280 (34): 30550–6. Дои:10.1074 / jbc.M502345200. ЧВК  1262676. PMID  15983043.
18. Чанг Х., Митчелл А. "Дионисийские тайны. Семья альдегиддегидрогеназы (альд)". InterPro Protein Focus.
19. Хигучи С., Мацусита С., Имазеки Х., Киношита Т., Такаги С., Коно Х. (март 1994 г.). «Генотипы альдегиддегидрогеназы у японских алкоголиков». Ланцет. 343 (8899): 741–2. Дои:10.1016 / S0140-6736 (94) 91629-2. PMID  7907720. S2CID  41404745.
20. Чен Ч., Будас Г. Р., Черчилль Э. Н., Дисатник М. Х., Херли Т. Д., Мочли-Розен Д. (сентябрь 2008 г.). «Активация альдегиддегидрогеназы-2 снижает ишемическое повреждение сердца». Наука. 321 (5895): 1493–5. Дои:10.1126 / science.1158554. ЧВК  2741612. PMID  18787169.
21. Ли К. Х., Ким Х. С., Чжон Х. С., Ли Ю. С. (октябрь 2002 г.). «Шаперонин GroESL опосредует сворачивание белка митохондриальной альдегиддегидрогеназы печени человека в Escherichia coli». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 298 (2): 216–24. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 02423-3. PMID  12387818.

дальнейшее чтение

• Ёсида А. (1992). «Молекулярная генетика альдегиддегидрогеназы человека». Фармакогенетика. 2 (4): 139–47. Дои:10.1097/00008571-199208000-00001. PMID  1306115.
• Чао Ю.К., Лиу С.Р., Цай С.Ф., Инь С.Дж. (1993). «Доминирование мутантного аллеля ALDH2 (2) в экспрессии активности альдегиддегидрогеназы-2 желудка человека». Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. Китай B. 17 (3): 98–102. PMID  8290656.
• Крабб Д. В., Эденберг Х. Дж., Босрон В. Ф., Ли Т. К. (1989). «Генотипы дефицита альдегиддегидрогеназы и чувствительности к алкоголю. Неактивный аллель ALDH2 (2) является доминирующим». J. Clin. Вкладывать деньги. 83 (1): 314–6. Дои:10.1172 / JCI113875. ЧВК  303676. PMID  2562960.
• Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (1988). «Геномная структура гена митохондриальной альдегиддегидрогеназы человека». Геномика. 2 (1): 57–65. Дои:10.1016/0888-7543(88)90109-7. PMID  2838413.
• Сюй LC, Тани К., Фудзиёси Т., Курачи К., Ёсида А. (1985). «Клонирование кДНК для альдегиддегидрогеназ человека 1 и 2». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 82 (11): 3771–5. Дои:10.1073 / pnas.82.11.3771. ЧВК  397869. PMID  2987944.
• Браун Т., Гржещик К.Х., Бобер Э, Сингх С., Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1986). «Структурный ген митохондриальной альдегиддегидрогеназы отображается на хромосоме 12 человека». Гм. Genet. 73 (4): 365–7. Дои:10.1007 / BF00279102. PMID  3017845. S2CID  28795641.
• Браун Т., Бобер Э, Сингх С., Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1987). «Выделение и анализ последовательности клона кДНК полной длины, кодирующего митохондриальную альдегиддегидрогеназу человека». Нуклеиновые кислоты Res. 15 (7): 3179. Дои:10.1093 / nar / 15.7.3179. ЧВК  340920. PMID  3562250.
• Браун Т., Бобер Э, Сингх С., Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1987). «Доказательства наличия сигнального пептида на амино-конце человеческой митохондриальной альдегиддегидрогеназы». FEBS Lett. 215 (2): 233–6. Дои:10.1016/0014-5793(87)80152-7. PMID  3582651. S2CID  42627599.
• Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1987). «Изоферменты альдегиддегидрогеназы человека и чувствительность к алкоголю». Изоферменты Curr. Вершина. Биол. Med. Res. 16: 21–48. PMID  3610592.
• Хемпель Дж., Хёгг Й.О., Йорнвалл Х. (1987). «Митохондриальная альдегиддегидрогеназа. Гомология предполагаемой целевой последовательности с последовательностью карбамилфосфатсинтетазы I, выявленная корреляцией данных по кДНК и белку». FEBS Lett. 222 (1): 95–8. Дои:10.1016/0014-5793(87)80198-9. PMID  3653404. S2CID  33980993.
• Ёсида А., Икава М., Сюй Л.С., Тани К. (1985). «Молекулярная аномалия и клонирование кДНК альдегиддегидрогеназ человека». Алкоголь. 2 (1): 103–6. Дои:10.1016/0741-8329(85)90024-2. PMID  4015823.
• Хемпель Дж, Кайзер Р., Йорнвалл Х (1985). «Митохондриальная альдегиддегидрогеназа из печени человека. Первичная структура, различия в отношении цитозольного фермента и функциональные корреляции». Евро. J. Biochem. 153 (1): 13–28. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1985.tb09260.x. PMID  4065146.
• Ёсида А., Хуан И. Ю., Икава М. (1984). «Молекулярная аномалия неактивного варианта альдегиддегидрогеназы, обычно встречающаяся у жителей Востока». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 81 (1): 258–61. Дои:10.1073 / pnas.81.1.258. ЧВК  344651. PMID  6582480.
• Сяо К., Вайнер Х, Джонстон Т, Крабб Д.В. (1995). «Аллель альдегиддегидрогеназы ALDH2 * 2 демонстрирует преобладание над ALDH2 * 1 в трансдуцированных клетках HeLa». J. Clin. Вкладывать деньги. 96 (5): 2180–6. Дои:10.1172 / JCI118272. ЧВК  185867. PMID  7593603.
• Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
• Новорадовский А., Цай С.Дж., Гольдфарб Л., Петерсон Р., Лонг Дж. К., Гольдман Д. (1995). «Полиморфизм митохондриальной альдегиддегидрогеназы в популяциях азиатских и американских индейцев: обнаружение новых аллелей ALDH2». Алкоголь. Clin. Exp. Res. 19 (5): 1105–10. Дои:10.1111 / j.1530-0277.1995.tb01587.x. PMID  8561277.
• Сяо К., Вайнер Х, Крэбб Д.В. (1996). «Мутация в гене митохондриальной альдегиддегидрогеназы (ALDH2), ответственного за вызванное алкоголем приливы крови, увеличивает оборот тетрамеров фермента доминирующим образом». J. Clin. Вкладывать деньги. 98 (9): 2027–32. Дои:10.1172 / JCI119007. ЧВК  507646. PMID  8903321.

внешняя ссылка

• Белок ALDH2, человек в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Человек ALDH2 расположение генома и ALDH2 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.