Глазной альбинизм 1 типа - Ocular albinism type 1

Глазной альбинизм 1 типа
Другие именаСиндром Неттлшип – Фоллз
Х-связанный рецессивный.svg
Глазной альбинизм 1 типа наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу.
СпециальностьЭндокринология  Отредактируйте это в Викиданных

Глазной альбинизм 1 типа (OA1), является наиболее распространенным типом глазной альбинизм, с коэффициентом распространенности 1: 50 000.[1][2] Это унаследованный классический Менделевский тип Х-сцепленный рецессивный расстройство, при котором пигментный эпителий сетчатки не хватает пигмента, а волосы и кожа выглядят нормальными.[3][4] Поскольку это обычно Х-сцепленное заболевание, оно чаще встречается у мужчин, в то время как женщины являются носителями, если они не гомозиготный.[5] Около 60 промах и бессмысленные мутации, вставки, и удаления были идентифицированы в Oa1. Мутации в OA1 были связаны с дефектным гликозилирование и, следовательно, неправильная внутриклеточная транспортировка.[6]

В эпонимы названия «Синдром Неттлшип-Фоллз» - офтальмологи Эдвард Неттлшип и Гарольд Фрэнсис Фоллс.

Признаки и симптомы

OA1 распознается по множеству различных симптомов. Снижение остроты зрения сопровождается непроизвольными движениями глаза, называемыми нистагм. Астигматизм это состояние, при котором происходит значительное рефракционная ошибка. Более того, окулярные глаза альбиноса перекрещиваются, и это состояние называется «ленивыми глазами» или косоглазие. Поскольку пигмента очень мало, Ирис становится полупрозрачным и отражает свет обратно. От зеленого до синевато-красного. Однако самая важная часть глаза - ямка отвечающий за острое зрение, не развивается должным образом, что, вероятно, указывает на роль меланин в стадии развития глаза. У некоторых пораженных людей также может развиться светобоязнь / фотодисфория. Все эти симптомы связаны с отсутствием пигментации сетчатки. Более того, в окулярном глазу-альбиносе нервы от задней части глаза к мозгу могут не следовать обычному образцу маршрутизации. В окулярном глазу-альбиносе больше нервов пересекает заднюю часть глаза к противоположной стороне мозга, а не к обеим сторонам мозга, как в нормальном глазу.[7] Глаз-альбинос выглядит голубовато-розовым цветом без пигментации, в отличие от нормального глаза. У женщин-носителей есть области гипо- и гиперпигментации из-за инактивации X и частичной трансиллюминации радужной оболочки, и у них не проявляются какие-либо другие симптомы, проявляемые у женщин, пораженных OA1.[8][9]

Молекулярная биология

Человек Oa1 ген был идентифицирован путем позиционного клонирования как ген размером 40 т.п.н., картированный в Xp22.3-Xp22.2.[5][10] Позже мышиный гомолог человека Oa1 ген также был идентифицирован и клонирован. Он кодирует белок длиной 404 аминокислоты с максимум тремя потенциальными сайтами гликозилирования. Было обнаружено, что транскрипт очень хорошо экспрессируется в пигментном эпителии сетчатки и коже и в гораздо меньшей степени в мозге и надпочечниках.[10]

Мутации в Oa1 были хорошо охарактеризованы и изучены с использованием различных методов, таких как Саузерн-блот анализы, однонитевой конформационный полиморфизм и анализ последовательности.[11] Сообщалось, что большинство из этих мутаций происходит на N-конце и мало - в трансмембранных областях, но очень редко - на очень консервативном цитоплазматическом С-конце. Популяции, принадлежащие к разным этническим группам, были тщательно проанализированы, и была создана база данных, в которой фиксируются детали мутаций, связанных с OA1.[12] На сегодняшний день зарегистрировано в общей сложности 25 бессмысленных, 2 бессмысленных, 9 сдвиговых мутаций и 5 сплайсинговых мутаций.[10] В дополнение к этим мутациям также происходит несколько делеций в одном или многих экзонах Oa1 гена, особенно экзона 2. Предполагается, что эти делеции вызваны неравным кроссинговером из-за наличия фланкирующих Алу регионы. В некоторых случаях весь Oa1 ген удаляется вместе с другими смежными генами. Также было обнаружено множество различных полиморфизмов, в основном в интроне 1.[10]

Тканевый контроль Oa1 транскрипция осуществляется участком E-бокса длиной 617 пар оснований, связанным с Mitf.[13] Было показано, что Mitf регулирует экспрессию многих меланосомных генов, таких как TYR и TRP-1, через мотив E-box (CATGTG). Ветрини и другие. использовали аденовирусные векторы для изучения тканеспецифичности Oa1 транскрипции через Mitf и наблюдали, что эта регуляция сохраняется у человека Oa1 ген.[14]

Альбинизм

Период, термин альбинизм [Л. Альбус означает «белый»] относится к гетерогенной группе врожденных заболеваний меланин биогенез пигментов. Мутации могут повлиять на процесс пигментации одним или несколькими способами. Аномальная пигментация может быть на уровне эмбриогенез в регионах, где меланоциты не заполнить. Путь биосинтеза меланина также может быть затронут из-за мутаций. Иногда один или несколько генов, ответственных за биогенез органеллы могут быть видоизменены.[15]

Альбинизм может проявляться как окулокожный (OCA) или просто окуляр (OA). Существует как минимум десять различных типов OCA и четыре типа OA.[2][11] ОСА относится к группе аутосомный рецессивные расстройства, при которых меланин снижен или даже отсутствует, что приводит к бледности кожи с повышенным риском рака кожи. OCA1 возникает из-за мутаций в тирозиназа ген, влияющий на его каталитическую или синтетическую активность.[15] OCA2 - это состояние, при котором TYR ген не мутировал, но P полипептид является. Мутационные дефекты в белке TRP-1 приводят к OCA3.

Глазной альбинизм возникает из-за дефектов в системе меланина, которые могут возникать либо из-за дефектов рецептора OA1, либо из-за мутаций гена Tyr или P-транспортера.[15]

Структура белка OA1

Человек Oa1 Продукт гена первоначально был идентифицирован как белок 60 кДа, образованный из предшественника 46-48 кДа.[5] Заболевание OA1 возникает из-за дефекта рецептора OA1. Было показано, что этот рецептор похож на рецептор класса C G-белковые рецепторы (GPCR). Рецептор OA1 имеет характерную структуру GPCR - трансмембранные спирали 7 с 3 цитоплазматическими петлями и 3 внеклеточными петлями и внеклеточным N-концом и цитоплазматическим C-концом. Недавно был обнаружен лиганд, активирующий этот рецептор.[16] Недавняя вычислительная работа дала некоторое представление о трехмерной структуре этого белка и его динамических взаимодействиях с его известными лигандами.[17]

Локализация белка OA1

Шен, и другие. создали гибридные белки между OA1 и GFP.[5] Меланосомная локализация OA1 была подтверждена иммуно-электронной микроскопией и другими подобными методами. Сравнивались паттерны локализации OA1-GFP дикого типа и мутированного OA1-GFP. OA1 дикого типа локализован в поздних эндосомальных или лизосомных компартментах. Это подтверждается данными из Самаравиры, и другие. что OA1 колокализуется с Lamp1, которая является маркером позднего эндосомного компартмента. Следовательно, OA1 может перемещаться из этого компартмента в меланосомы.[18]

Помимо сетчатки и меланомы, белковый продукт OA1 был также обнаружен в пигментных клетках человека, таких как гликопротеин меланосомной мембраны.[2] Это предполагает, что OA1 может участвовать в биогенезе меланосом. Исследования коиммунопреципитации OA1 с Gβ и Gαi в экстрактах меланоцитов выявлено его специфическое взаимодействие с Gαi.[1] Дальнейшие исследования также показали, что OA1 специфически взаимодействует с Gαi3 подтип.[19][20][21] Более того, поскольку OA1 является органеллярным GPCR, он может представлять собой неидентифицированный путь в меланосоме. До недавнего времени считалось, что вероятный лиганд для OA1 может находиться в просвете меланосомы, возможно, одним из компонентов меланогенного пути, поскольку он так тесно связан с биогенезом меланосомы.[2] Сейчас это доказано.[16]

Исследования Самаравира, и другие. выявили OA1 как эндолизосомальный белок.[22] Скьяффино, и другие. Уже доказано, что это интегральный мембранный белок.[6] Ньютон и другие. показали, что он имеет три вероятных сайта гликозилирования.[23] Кроме того, было обнаружено, что OA1 стимулируется α-меланокортин-стимулирующим гормоном, но ингибируется сигнальным белком агути.[22] Тот факт, что OA1 реагирует на модификаторы меланина, указывает на его вероятную роль в меланогенезе. Как и другие меланосомные белки TYR и TRP-1, процессинг OA1 также происходит у гольджи.[24] Эндогенный белок OA1, экспрессируемый нормальными меланоцитами человека, определяется как белок 60 кДа.

Рецептор-лигандные взаимодействия

Совсем недавно сиротский рецептор OA1 был лишен сироты. Исследования показали, что L-ДОФА является специфическим лигандом рецептора OA1.[25] L-ДОФА является побочным продуктом пути биосинтеза меланина. Во время синтеза меланина L-ДОФА высвобождается в сетчатку в пигментном эпителии сетчатки и необходима на определенных этапах развития сетчатки. Активация рецептора OA1 L-DOPA приводит к секреции нейротропного фактора пигментным эпителием сетчатки, что способствует нормальному развитию сетчатки.[16]

Мутации

Мутанты OA1 были разделены на две основные группы на основе паттернов гликозилирования и локализации. В то время как группа I состояла из нормально гликозилированного OA1, группа II представляла аберрантно гликозилированный OA1, который неотличим от дикого типа.[5] Однако оба этих исследования показали, что более чем в 60% этих мутаций белок задерживался в ЭПР и, как предполагается, является основной причиной OA1. Они также обнаружили, что уровни белка резко снизились, вероятно, из-за неправильной укладки белка в ER. Считается, что некоторые из мутаций, о которых сообщается во второй и третьей цитоплазматических петлях (эти области, как известно, являются критическими для передачи сигналов нижестоящего GPCR), влияют на передачу сигналов от OA1 через G-белки.[5][24]

Учебный классЛокализацияМутации
яЭндоплазматический ретикулум: миссенс-мутации на N-концеG35D, L39R
IILAMP2-положительные гранулы и ERD78V, G84R, C116R, G118E, A173D, W292G
IIIЛизосомальный отсекW133R, A138V, S152N, T232K, E235K

Функции OA1

Хотя точная роль OA1 еще не подтверждена, многие исследования дают ключи к разгадке вероятной роли OA1. В Oa1 генный продукт может быть вовлечен в везикулярный транспорт или сортировку их в меланосомы.[22] Также считается, что он участвует в перераспределении маннозо-6-фосфатных рецепторов, что позволяет предположить, что он важен для меланогенеза.[1] Литература показывает, что он играет важную роль на заключительных стадиях роста и созревания меланосом. Этот вывод основан на том факте, что не существует промежуточных продуктов слияния меланосомы и меланосомы, и количество меланосом уменьшается только по мере созревания клетки, а не на начальных стадиях развития. Ряд генов у Drosophila, таких как крюк Ген, который изменяет гранулы глазного пигмента, влияет на доставку в лизосомы.[10] Более того, было обнаружено, что в нормальных условиях меланосомные белки обычно транспортируются к поздним эндосомам, тогда как в отсутствие OA1 они продолжают накапливаться в зрелых меланосомах. Это может означать, что OA1 действует как стоп-сигнал для роста меланосом.[26]

Патофизиология

Микроскопическое исследование пигментного эпителия сетчатки и кожи пигментные клетки (меланоциты) людей, страдающих глазным альбинизмом 1 типа, обнаруживают наличие характерных макромеланосом, даже если кожа выглядит нормальной.[10] Исследования от Oa1 нокаутные мыши показывают, что эти гигантские меланосомы появляются из-за аномального роста одной меланосомы, а не из-за агрегации или слияния многих меланосом. Эти макроглобулы меланина, вероятно, образуются из-за неспособности меланосом отделиться от ER -гольджи система с накоплением ферментов и других секреторных белков, что приводит к увеличению размера органелл. Однако Incerti, и другие. противоречат изложенной выше теории.[2]

Диагностика

Уход

На сегодняшний день не существует лечения глазного альбинизма, вероятно, потому, что мало что известно о функции рецепторов и их роли в патофизиологии этого состояния. Хотя операция по поводу косоглазия иногда бывает полезной, не существует надежного лекарства от нее, пока причина глазного альбинизма не будет точно установлена.[7] Однако с недавним открытием восходящего лиганда (L-DOPA) и открытием Oa1 возможного нисходящего G альфа партнера (Gai3) путь Oa1 становится более ясным, и будущее исследований Oa1 выглядит многообещающим.[16]

Тулукский и другие. иммунологически охарактеризовали OA1 как дифференцирующий антиген меланомы / меланоцитов.[27] Данные проточной цитометрии показывают, что все OA1-специфические Т-клетки являются CD8 +. Это указывает на то, что пептид OA1 процессируется и представляется на поверхности клеток меланомы для распознавания антиген-специфическими Т-клетками. Более того, распознавание OA1 Т-клетками индуцирует продукцию цитокинов OA1-специфическими Т-клетками. Это означает, что OA1 является потенциальной мишенью для вакцин против меланомы.

Рекомендации

  1. ^ а б c W.S., Оттинг (февраль 2002 г.). «Новые взгляды на глазной альбинизм типа 1 (OA1): мутации и полимрфизмы гена Oa1». Человеческая мутация. 19 (2): 85–92. Дои:10.1002 / humu.10034. PMID  11793467.
  2. ^ а б c d е Инсерти, Барбара (2000). «Нокаут Oa1: новые взгляды на патогенез глазного альбинизма 1 типа». Молекулярная генетика человека. 9 (19): 2781–2788. Дои:10.1093 / hmg / 9.19.2781. PMID  11092754.
  3. ^ Бернс, В.Н., Скьяффино, В. и Льюис, Р.А. (1998). Повторная передача Х-сцепленного глазного альбинизма 1 типа от донора ооцитов-носителей. Фертильность и бесплодие 70(6):1169.
  4. ^ Карден С.М., Буасси Р.Э., Шетткер П.Дж. и Гуд В.В. (1998). Альбинизм: современная молекулярная диагностика. Британский журнал офтальмологии 82:189.
  5. ^ а б c d е ж Шен, Бин (август 2001 г.). «Глазной альбинизм 1: больше, чем кажется на первый взгляд». Исследование пигментных клеток. 14 (4): 243–248. Дои:10.1034 / j.1600-0749.2001.140403.x. PMID  11549106.
  6. ^ а б Скьяффино, М.В., д'Аддио, М., Аллони, А., Баскиротто, К., Валетти, К., Кортезе, К., Пури, К., Басси, М. Т., Колла, К., Де Лука, М. , Tacchetti, C. и Ballabio, A. (1999). Глазной альбинизм: свидетельство дефекта внутриклеточной системы передачи сигнала. Природа Генетика 23:108.
  7. ^ а б http://www.albinism.org/publications/ocular.html
  8. ^ Сураче, Э.М., Анджелетти, Б., Баллабио, А. и Мариго, В. (2000). Паттерн экспрессии глазного альбинизма 1 типа (Oa1) в пигментном эпителии сетчатки мышей. Исследовательская офтальмология и визуализация 41(13):4333.
  9. ^ Лауронен, Л., Ялканен, Р., Хуттунен, Дж., Карлссон, Э., Туупанен, С., Линд, С., Форсиус, Х., Санкила, Э. М. и Алитало, Т. (2005). Аномальное пересечение оптических волокон, проявляющееся вызванными магнитными полями у пациентов с глазным альбинизмом с новой мутацией в гене OA1. Британский журнал офтальмологии 89:820.
  10. ^ а б c d е ж Оттинг, Уильямс С. (1999). «Молекулярные основы альбинизма: мутации и полиморфизмы генов пигментации, связанные с альбинизмом». Человеческая мутация. 13 (2): 99–115. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 2 <99 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-C. PMID  10094567.
  11. ^ а б Хегде М., Льюис Р.А. и Ричардс, К.С. (2002). Диагностическое тестирование ДНК на Х-связанный окулярный альбинизм (OA1) с иерархическим протоколом скрининга мутаций. Генетическое тестирование 6(1):7.
  12. ^ http://www.cbc.umm.edu/tad
  13. ^ Ветрини, Ф., Ауриккио, А., Ду, Дж., Анджелетти, Б., Фишер, Д. Э., Баллабио, А. и Мариго, В. (2004). Фактор транскрипции микрофтальмы (Mitf) контролирует экспрессию гена глазного альбинизма типа 1: связь между синтезом меланина и биогенезом меланосом. Молекулярная и клеточная биология 24(15):6550.
  14. ^ Ветрини Ф .; Auricchio A .; Du J .; Angeletti B .; Фишер Д. Э .; Ballabio A .; Мариго В. (2004). «Фактор транскрипции микрофтальма (Mitf) контролирует экспрессию гена глазного альбинизма типа 1: связь между синтезом меланина и биогенезом меланосом». Mol Cell Biol. 24 (15): 6550–6559. Дои:10.1128 / mcb.24.15.6550-6559.2004. ЧВК  444869. PMID  15254223.
  15. ^ а б c Кусимото, Цунето (2001). «Модель биогенеза меланосом на основе очистки и анализа ранних меланосом». PNAS. 98 (19): 10698–10703. Bibcode:2001PNAS ... 9810698K. Дои:10.1073 / pnas.191184798. ЧВК  58529. PMID  11526213.
  16. ^ а б c d Лопес, Ванесса М (2008). «L-ДОФА - эндогенный лиганд для OA1». PLoS Биология. 6 (9): e236. Дои:10.1371 / journal.pbio.0060236. ЧВК  2553842. PMID  18828673.
  17. ^ Ghosh A .; Sonavane U .; Андхирка С.К .; Арадхьям Г.К .; Джоши Р. (2012). «Структурное понимание человеческого белка GPCR OA1: вычислительная перспектива». Журнал молекулярного моделирования. 18 (5): 2117–2133. Дои:10.1007 / s00894-011-1228-8. PMID  21938455.
  18. ^ Самаравира, Преминда (2001). «Продукт гена глазного альбинизма 1 мыши представляет собой эндолизосомальный белок». Экспериментальные исследования глаз. 72 (3): 319–329. Дои:10.1006 / exer.2000.0962. PMID  11180981.
  19. ^ Янг, Алехандра; Powelson, Elisabeth B .; Whitney, Irene E .; Рэйвен, Мэри А .; Нусиновиц, Стивен; Цзян, Мэйшэн; Бирнбаумер, Лутц; Риз, Бенджамин Е .; Фарбер, Дебора Б. (1 июля 2008 г.). «Участие OA1, внутриклеточного GPCR, и Gαi3, его связывающего белка, в меланосомном биогенезе и формировании оптического пути». Исследовательская офтальмология и визуализация. 49 (7): 3245–3252. Дои:10.1167 / iovs.08-1806. ISSN  0146-0404. ЧВК  2881626. PMID  18378571.
  20. ^ Янг, Алехандра; Цзян, Мэйшэн; Ван, Инь; Ахмедли, Новруз Б .; Рамирес, Джон; Риз, Бенджамин Е .; Бирнбаумер, Лутц; Фарбер, Дебора Б. (2011-09-08). «Специфическое взаимодействие Gαi3 с рецептором, связанным с G-белком Oa1, регулирует размер и плотность меланосом в пигментном эпителии сетчатки». PLoS ONE. 6 (9): e24376. Bibcode:2011PLoSO ... 624376Y. Дои:10.1371 / journal.pone.0024376. ЧВК  3169599. PMID  21931697.
  21. ^ Янг, Алехандра; Ван, Инь; Ахмедли, Новруз Б .; Цзян, Мэйшэн; Фарбер, Дебора Б. (30 сентября 2013 г.). «Постоянно активный белок Gαi3 корректирует аномальный фенотип пигментного эпителия сетчатки у мышей Oa1 - / -». PLoS ONE. 8 (9): e76240. Дои:10.1371 / journal.pone.0076240. ЧВК  3787026. PMID  24098784.
  22. ^ а б c Самаравира, П., Шен, Б., Ньютон, Дж. М., Барш, Г. С. и Орлоу, С. Дж. (2001). Продукт гена глазного альбинизма 1 мыши представляет собой эндолизосомальный белок. Экспериментальные исследования глаз 72:319.
  23. ^ Ньютон, Дж. М., Орлоу, С. Дж. и Барш, Г.С. (1996). Выделение и характеристика мыши-гомолога гена X-сцепленного глазного альбинизма (OA1). Геномика 37:219.
  24. ^ а б д'Аддио, М., Пиццигони, А., Басси, М.Т., Баскиротто, К., Валетти, К., Инсерти, Б., Клементи, М., Де Лука, М., Баллабио, А. и Скьяффино, М.В. (2000). Нарушение внутриклеточного транспорта и процессинга OA1 является основной причиной глазного альбинизма 1 типа. Молекулярная генетика человека 9(20):3011.
  25. ^ Гросс, Л. (2008). Молекулярная связь между альбинизмом и нарушениями зрения. PLoS Биология 6(9):e248.
  26. ^ Шен Б., Розенберг Б. и Орлоу С.Дж. (2001). Внутриклеточное распределение и поздние эндосомные эффекты продукта гена глазного альбинизма типа 1: последствия болезнетворных мутаций и последствия для биогенеза меланосом. Движение 2:202.
  27. ^ Шен Б., Розенберг Б. и Орлоу С.Дж. (2001). Внутриклеточное распределение и поздние эндосомные эффекты продукта гена глазного альбинизма типа 1: последствия болезнетворных мутаций и последствия для биогенеза меланосом. Движение 2:202.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы