Дефицит пируватдегидрогеназы - Pyruvate dehydrogenase deficiency

Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса
СпециальностьЭндокринология  Отредактируйте это в Викиданных

Дефицит пируватдегидрогеназы (также известный как дефицит пируватдегидрогеназного комплекса или же PDCD) представляет собой редкое нейродегенеративное заболевание, связанное с нарушением метаболизма митохондрий. PDCD - это генетическое заболевание, возникающее в результате мутации одного из компонентов пируватдегидрогеназный комплекс (PDC).[1] PDC - это мультиферментный комплекс, который играет жизненно важную роль в качестве ключевого регулирующего звена в центральных путях энергетического метаболизма в митохондриях.[2] Расстройство демонстрирует неоднородные характеристики как по клинической картине, так и по биохимическим отклонениям.[3]

Биохимия и генетика

Аэробное дыхание - это процесс преобразования энергии в форме глюкозы в АТФ, первичную валюту энергии, используемую клетками для подпитки биохимических процессов и поддержки роста. Первая фаза дыхания - это гликолиз, серия из десяти биохимических реакций в цитоплазме, которые превращают глюкозу в пируват. Затем пируват транспортируется в митохондрии, где он превращается комплексом пируватдегидрогеназы в ацетил-КоА, исходный субстрат цикла Кребса. Когда активность PDC снижается или устраняется мутацией, уровни пирувата повышаются. Затем избыток пирувата превращается в молочную кислоту под действием лактатдегидрогеназы. Молочная кислота попадает в кровоток, вызывая закисление в состоянии, известном как лактоацидоз.

Гликолиз
Цикл лимонной кислоты с аконитатом 2

Наиболее часто встречающаяся форма PDCD вызывается мутациями в Х-связанный Ген E1 альфа, PDHA1,[4] и примерно одинаково распространен как у мужчин, так и у женщин. Однако мужчины страдают более серьезно, чем гетерозиготные женщины. Это можно объяснить x-инактивация, поскольку самки несут один нормальный и один мутантный ген. Клетки с нормальным активным аллелем могут метаболизировать молочную кислоту, которая выделяется клетками с дефицитом ПДГ. Однако они не могут поставлять АТФ в эти клетки, и поэтому фенотип в значительной степени зависит от природы / тяжести мутации.[5][6]

Реже мутации встречаются в E2 (дигидролипоил трансацетилаза ) или E3 (дигидролипоилдегидрогеназа ) субъединицы ферментативного комплекса PDC, гены DLAT и DLD соответственно. В этих случаях PDCD демонстрирует аутосомно-рецессивное наследование, в равной степени затрагивая мужчин и женщин.[7]

В случаях, когда PDHD является результатом мутации в гене, отличном от PDHA1, чаще всего известно, что это связано с мутациями в следующих четырех генах: PDHB, DLAT, PDHX и PDP1. Все эти гены, как и ген PDHA1, ответственны за кодирование определенной субъединицы пируватдегидрогеназного комплекса. Ген PDHB отвечает за кодирование бета-субъединицы E1 пируватдегидрогеназного комплекса. Ген DLAT отвечает за кодирование субъединицы E2, а PDP1 отвечает за продукцию каталитической субъединицы PDH фосфатазы, которая катализирует дефосфорилирование PDH. Это дефосфорилирование активирует комплекс. Последний ген, который может быть ответственным за это заболевание, - это ген PDHX, который кодирует связывающий белок E3, который отвечает за связывание димеров E3 с субъединицей E2 комплекса. [8]

Эпидемиология

Дефицит пируватдегидрогеназы встречается крайне редко: в медицинской литературе описано около 500 случаев. Из-за редкости и незнакомости болезнь, вероятно, не диагностируется.[9] (Шин и др., 2017).

Признаки и симптомы

Микроцефалия и нормальный размер головы

PDCD обычно представлен в одной из двух форм. Метаболическая форма выглядит как лактоацидоз. Неврологическая форма PDCD способствует гипотонии, плохому питанию, летаргии и структурным аномалиям в головном мозге.[10] У пациентов могут развиваться судороги и / или невропатологические спазмы. Эти проявления болезни обычно прогрессируют до умственная отсталость, микроцефалия, слепота, и спастичность.[5][11][9]

У женщин с остаточной активностью пируватдегидрогеназы не будет неконтролируемого системного лактоацидоза и мало неврологических симптомов, если таковые будут. И наоборот, у женщин с незначительной ферментативной активностью или без нее будут серьезные структурные аномалии мозга и атрофия. Самцы с мутациями, которые отменяют или почти отменяют активность ферментов, предположительно умирают в утробе матери, потому что клетки мозга не могут генерировать достаточно АТФ, чтобы быть функционально жизнеспособными. Ожидается, что большинство случаев будут легкой степени тяжести и клиническими проявлениями, связанными с лактоацидозом.[6] Младенцы мужского пола, достигшие доношенного возраста, демонстрируют более серьезные симптомы, чем девочки, и демонстрируют высокую смертность в течение первых нескольких лет жизни. [12][9]

Пренатальное начало может проявляться неспецифическими признаками, такими как низкий Оценка по шкале Апгар и маленький для гестационного возраста. В этих случаях наблюдается гидроцефалия и истончение мозговой ткани.[9] Нарушения обмена веществ также могут рассматриваться при плохом питании и летаргии, непропорционально легкому вирусному заболеванию, и особенно после исключения бактериальной инфекции.[5] Активность ПДГ может быть усилена упражнениями, фенилбутиратом и дихлорацетатом.[нужна цитата ]

Клинические проявления врожденного дефицита ПДГ обычно характеризуются гетерогенными неврологическими особенностями, которые обычно проявляются в течение первого года жизни. Кроме того, у пациентов обычно наблюдается тяжелая гипервентиляция из-за глубокого метаболического ацидоза, в основном связанного с лактоацидозом. Метаболический ацидоз у этих пациентов обычно не поддается коррекции бикарбонатом.[13]

В следующей таблице перечислены общие симптомы недостаточности пируватдегидрогеназы.[3]

СимптомыОпределение / объяснение
Молочный ацидозВысокий уровень лактата в крови; может вызвать тошноту, рвоту, проблемы с дыханием, ненормальное сердцебиение

* В менее тяжелых случаях признаки лактоацидоза могут включать атаксию, а эпизоды могут возникать только при болезни, стрессе или после употребления большого количества углеводов.

ГипераммониемияВысокий уровень аммиака в крови; может вызвать спутанность сознания, слабость, утомляемость
Деформации лицаУзкая голова, выступающий лоб, широкая переносица, расширенные ноздри
Неврологические нарушенияЗадержка развития, интеллектуальные нарушения, судороги, летаргия (недостаток энергии), аномальные движения глаз, слепота, микроцефалия, плохая координация, трудности при ходьбе
Аномальная структура мозгаСлаборазвитый мозолистое тело, атрофия коры головного мозга, поражения на некоторых участках головного мозга
Мышечные аномалииГипотония (слабый мышечный тонус), спастичность (напряженные мышцы), атаксия (аномальные движения мышц)
Нарушения в младенчествеНизкий Баллы APGAR (баллы, измеряющие здоровье ребенка после рождения), низкий вес при рождении, трудности с кормлением
Затрудненное дыханиеТахипноэ (учащенное дыхание)
Аномалии плодаПлохая прибавка в весе плода, низкий уровень эстриола в моче матери

Диагностика

МРТ головы (головного мозга) - таким методом можно обнаружить атрофию головного мозга[14]

Дефицит пируватдегидрогеназы можно диагностировать с помощью следующих методов:[14]

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз недостаточности пируватдегидрогеназы может включать либо D-лактоацидоз, либо аномалии, связанные с глюконеогенез.[14]

Лечение и мониторинг

Прямое лечение, стимулирующее пируватдегидрогеназный комплекс (PDC), обеспечивает альтернативное топливо и предотвращает обострение синдрома.[15] Однако некоторая коррекция ацидоза не устраняет всех симптомов. Повреждение ЦНС является обычным явлением и ограничивает полное выздоровление.[9] Кетогенные диеты с высоким содержанием жиров и низким потреблением углеводов использовались для контроля или минимизации лактоацидоза, и неофициальные данные показывают успешный контроль над болезнью, замедление прогресса и часто быстрое улучшение.[16] Доступны кетогенные детские смеси, такие как Nutricia KetoCal.[17] При кетогенной диете АТФ синтезируется путем катаболизма жирных кислот, а не глюкозы, которая производит кетоновые тела, 3-бета-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Кетоновые тела служат альтернативным источником энергии для тела и мозга.[16] Предварительные данные пациентов с ПДВС, соблюдающих кетогенную диету, показывают, что в более легких случаях наблюдается снижение частоты приступов, аномальных показаний ЭЭГ, атаксии и аномального режима сна, а также продления периодов ремиссии. В более тяжелых случаях кетогенная диета меньше поддается лечению, но наблюдается умеренное улучшение крупной и мелкой моторики, развития речи и языка и развития социальных навыков.[16] Кетогенная диета имеет несколько долгосрочных недостатков, в том числе панкреатит, сиалорею и запор к рвоте. Пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет уровня лактата в крови, трансаминаз и кетонов плазмы.[16]

Есть некоторые свидетельства того, что дихлорацетат уменьшает ингибирующее фосфорилирование комплекса пируватдегидрогеназы и, таким образом, активирует любой остаточный функциональный комплекс. Разрешение лактоацидоза наблюдается у пациентов с мутациями субъединицы фермента E1 альфа, которые снижают стабильность фермента. Однако лечение дихлорацетатом не улучшает неврологические нарушения.[5] Цитрат внутрь часто используется для лечения ацидоза.[18]

Клинические испытания для улучшения научного и медицинского понимания PDCD продолжаются. Более подробная информация находится на ClinicalTrials.gov.[19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Браун, G K; Отеро, Л. Дж .; ЛеГрис, М; Браун, Р. М. (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы». Журнал медицинской генетики. 31 (11): 875–879. Дои:10.1136 / jmg.31.11.875. ISSN  0022-2593. ЧВК  1016663. PMID  7853374.
  2. ^ Patel, Mulchand S .; Немерия, Наталья С .; Фьюри, Уильям; Джордан, Фрэнк (13.06.2014). «Комплексы пируватдегидрогеназы: функция и регуляция на основе структуры». Журнал биологической химии. 289 (24): 16615–16623. Дои:10.1074 / jbc.R114.563148. ISSN  0021-9258. ЧВК  4059105. PMID  24798336.
  3. ^ а б Справка, Дом генетики. «дефицит пируватдегидрогеназы». Справочник по генетике. Получено 2016-11-08.
  4. ^ Имбард, А .; Boutron, A .; Vequaud, C .; Затер, М .; de Lonlay, P .; де Баульни, Х. Ожье; Barnerias, C .; Miné, M .; Marsac, C .; Saudubray, J.-M .; Бривет, М. (декабрь 2011 г.). «Молекулярная характеристика 82 пациентов с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса. Структурные последствия новых аминокислотных замен в белке E1». Молекулярная генетика и метаболизм. 104 (4): 507–516. Дои:10.1016 / j.ymgme.2011.08.008. ISSN  1096-7206. PMID  21914562.
  5. ^ а б c d Г. К. Браун; L J Otero; M LeGris; Р. М. Браун (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы». J Med Genet. 31 (11): 875–879. Дои:10.1136 / jmg.31.11.875. ЧВК  1016663. PMID  7853374.
  6. ^ а б Х. Х. Даль (март 1995 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы E1 альфа: мужчины и женщины снова различаются». Am J Hum Genet. 56 (3): 553–557. ЧВК  1801181. PMID  7887408.
  7. ^ Керр, Д. С .; Wexler, I.D .; Трипатара, А .; Patel, M. S. (1996), Patel, Mulchand S .; Roche, Thomas E .; Харрис, Роберт А. (ред.), "Человеческие дефекты комплекса пируватдегидрогеназы", Комплексы альфа-кетокислот дегидрогеназы, MCBU Molecular and Cell Biology Updates, Birkhäuser, pp. 249–269, Дои:10.1007/978-3-0348-8981-0_18, ISBN  978-3-0348-8981-0
  8. ^ (GeneCards - Гены человека | База данных генов | Поиск генов, н.о.)
  9. ^ а б c d е Шин, Ха Гён; Грэхем, Джордж; МакКэндлесс, Шон Э .; Керр, Дуглас С .; Бедоян, Жираир К. (01.11.2017). «Чувствительность ферментативного тестирования, вариабельность и практический алгоритм диагностики дефицита пируватдегидрогеназного комплекса (PDC)». Молекулярная генетика и метаболизм. 122 (3): 61–66. Дои:10.1016 / j.ymgme.2017.09.001. ISSN  1096-7192. ЧВК  5722699. PMID  28918066.
  10. ^ Кассандра Л. Книффин (28 октября 2014 г.). «дефицит пируватдегидрогеназы E1-альфа; PDHAD». Онлайн-менделевское наследование в человеке. Университет Джона Хопкинса. Запись № 312170. Получено 2016-11-09.
  11. ^ Patel, Kavi P .; О'Брайен, Томас У .; Subramony, Sankarasubramon H .; Шустер, Джонатан; Стакпул, Питер У. (январь 2012 г.). «Спектр дефицита пируватдегидрогеназного комплекса: клинические, биохимические и генетические особенности у 371 пациента». Молекулярная генетика и метаболизм. 105 (1): 34–43. Дои:10.1016 / j.ymgme.2011.09.032. ISSN  1096-7192. ЧВК  3754811. PMID  22079328.
  12. ^ Натараджан, Ниранджана; Талли, Ханна М .; Чепмен, Тереза ​​(2016-08-01). «Пренатальное проявление недостаточности комплекса пируватдегидрогеназы». Детская радиология. 46 (9): 1354–1357. Дои:10.1007 / s00247-016-3585-z. ISSN  1432-1998. ЧВК  6383724. PMID  27026023.
  13. ^ Митохондрия.
  14. ^ а б c «Обследование на комплексный дефицит пируватдегидрогеназы: лабораторные исследования, визуализирующие исследования, гистологические данные». emedicine.medscape.com. Получено 8 ноября 2016.
  15. ^ Гарри Браун, изд. (Апрель 2012 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы». Orphanet. ORPHA765. Получено 8 ноября 2016.
  16. ^ а б c d Софу, Каллиопи; Далин, Мария; Халлбёок, Тове; Линдефельдт, Мари; Виггедал, Герд; Дарин, Никлас (2017). «Кетогенная диета при дефиците комплекса пируватдегидрогеназы: краткосрочные и отдаленные результаты». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 40 (2): 237–245. Дои:10.1007 / s10545-016-0011-5. ISSN  1573-2665. ЧВК  5306430. PMID  28101805.
  17. ^ «Семейство кетогенных лечебных продуктов KetoCal (кетогенные формулы)». www.myketocal.com. Получено 2020-05-06.
  18. ^ "Метаболический ацидоз и лечение: подходы, почечный тубулярный ацидоз 1 типа, почечный тубулярный ацидоз 2 типа". 2019-11-11. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  19. ^ «Естественная история и расширенное генетическое исследование дефицита комплекса пируватдегидрогеназы - полный текст - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov. Получено 2020-05-06.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы