История исследования катехоламинов - History of catecholamine research

Нервные волокна с норадреналин в Ирис

В катехоламины содержат эндогенные вещества дофамин, норадреналин (норэпинефрин) и адреналин (эпинефрин), а также многочисленные искусственно синтезированные соединения, такие как изопреналин. Их расследование составляет важную главу в истории физиология, биохимия и фармакология. Адреналин был первым гормон извлеченный из его эндокринная железа и получается в чистом виде, перед словом гормон был придуман.[1] Это был также первый гормон, структура и биосинтез которого были выяснены. Помимо ацетилхолин, адреналин и норадреналин были первыми нейротрансмиттеры быть обнаруженным и первым межклеточные биохимические сигналы быть найденным в внутриклеточный пузырьки. В β-адренорецептор был первым Рецептор, связанный с G-белком ген которого был клонированный.Целевое исследование катехоламинов началось с подготовки Джордж Оливер и Эдвард Альберт Шарпи-Шафер фармакологически активного экстракта из надпочечники.

Адреналин в мозговом веществе надпочечников

Предтечи

В лучшей книге о астма XIX века, впервые опубликовано в 1860 г.,[2] британский врач и физиолог Генри Хайд Солтер (1823–1871) включил главу о лечении «стимуляторами». Крепкий кофе был очень полезен, по-видимому, потому, что он рассеивал сон, что способствовало астме. Однако еще более впечатляющей была реакция на «сильные психические эмоции»: «Излечение астмы с помощью сильных эмоций происходит быстрее и полнее, чем с помощью любого другого лекарства; действительно, я знаю несколько вещей более поразительных и любопытных во всей истории терапии. ... Лечение ... не требует времени; оно происходит мгновенно, самый сильный пароксизм прекращается мгновенно. «Лечение» из-за выброса адреналина из надпочечников - это ретроспективная интерпретация.

В то время как Салтер невольно использовал мозговое вещество надпочечников, французский врач Альфред Вульпиан обнаружил, что в этом есть что-то уникальное:[3] соскребанный с него материал окрашивается в зеленый цвет, когда хлорид железа был добавлен. Этого не произошло ни с корой надпочечников, ни с какой-либо другой тканью. Следовательно, мозговое вещество надпочечников содержало "une matière spéciale, inconnue jusqu’ici et qui constitue le signe speculier de ces organes"(" особый материал, в дальнейшем неизвестный и составляющий особый признак этих органов "). Вульпиан даже пришел к выводу, что вещество проникло"циркуляционный торрент"(" циркулирующий поток "), потому что кровь из вен надпочечников действительно вызвала реакцию хлорида железа.

Члены Университетского колледжа Лондона около 1895 года. Шефер в середине первого ряда, Оливер в светлом пальто.

В начале 1890-х гг. Немецкий фармаколог Карл Якобдж (1857–1944) в лаборатории Освальд Шмидеберг в Страсбург изучал взаимоотношения между надпочечниками и кишечником. Электрическая стимуляция блуждающий нерв или инъекция мускарин вызванный перистальтика. Эта перисталия была быстро устранена путем электростимуляции надпочечников.[4] Эксперимент был назван «первой косвенной демонстрацией роли мозгового вещества надпочечников как эндокринного органа <и на самом деле более сложной демонстрацией функции мозгового вещества надпочечников, чем классическое исследование Оливера и Шефера».[5] Хотя это может быть правдой, Якобдж не предполагал, что химический сигнал, секретируемый в кровь для воздействия на отдаленные органы, другими словами, гормон, а нервы, идущие от надпочечников к кишечнику, «Hemmungsbahnen für die Darmbewegung».

Оливер и Шефер 1893/94

Джордж Оливер был врачом, практикующим в курортный город из Харрогейт в Северный Йоркшир. Эдвард Альберт Шефер был профессором физиологии в Университетский колледж Лондона. В 1918 году он поставил перед собой фамилию своего учителя физиологии. Уильям Шарпи своему собственному, чтобы стать Эдвардом Альбертом Шарпи Шафер. Каноническая история, рассказанная Генри Халлетт Дейл, который работал в Университетском колледже Лондона с 1902 по 1904 год, пишет:[6]

Мне сказали, что доктор Оливер… имел склонность и «чутье» на изобретение простых приспособлений, с помощью которых можно было проводить наблюдения и эксперименты на человеке. Доктор Оливер изобрел небольшой инструмент, с помощью которого, как он утверждал, может измерять через неповрежденную кожу диаметр живой артерии, такой как лучевая артерия на запястье. Похоже, что он использовал свою семью в своих экспериментах, и маленький сын стал предметом серии, в которой доктор Оливер измерил диаметр лучевой артерии и наблюдал влияние на нее инъекции экстрактов различных желез животных под кожу. . … Итак, мы можем представить себе, как профессор Шафер в старой физиологической лаборатории Университетского колледжа… заканчивает какой-то эксперимент, в котором он регистрировал артериальную артериальное давление анестезированной собаки. … К нему входит доктор Оливер с рассказом об экспериментах над его мальчиком, и, в частности, с заявлением о том, что инъекция под кожу экстракта глицерина из надпочечников теленка сопровождалась определенным сужением лучевой артерии. Говорят, что профессор Шафер был полностью скептически настроен и приписал это наблюдение самообману. … Думаю, его вряд ли можно винить; зная даже то, что мы теперь знаем о действии этого экстракта, кто из нас был бы готов поверить, что введение его под кожу мальчика приведет к тому, что его лучевая артерия станет заметно более тонкой? Доктор Оливер, однако, настойчив; он… предполагает, что, по крайней мере, не повредит ввести в кровообращение через вену немного супраренального экстракта, который он вырабатывает из своего кармана. Итак, профессор Шафер делает инъекцию, ожидая триумфальной демонстрации ничего, и обнаруживает, что стоит, «как какой-то наблюдатель неба, когда в его кругозор вплывает новая планета», «наблюдая, как ртуть поднимается на манометре с удивительной скоростью и с поразительной скоростью. высота.

Однако часто этот рассказ был повторен, это не подлежит сомнению. Сам Дейл сказал, что это было передано в Университетском колледже, и выразил некоторое удивление, что сужение лучевой артерии можно измерить. Из потомков Оливера никто не припомнил эксперименты над его сыном.[7] Сообщение Дейла о подкожных инъекциях противоречит заинтересованным сторонам. Оливер:[8] «Зимой 1893–1893 годов, проводя расследование в отношении ... агентов, которые различаются калибром ... артерий ... я обнаружил, что введение через рот глицеринового экстракта надпочечников овцы и теленка вызывает заметное сужающее действие. на артериях ». Шефер:[9] «Осенью 1893 года меня посетил в моей лаборатории университетского колледжа джентльмен, который был лично мне неизвестен. … Я обнаружил, что моим посетителем был доктор Джордж Оливер, <который> желал обсудить со мной результаты, которые он получал на выставке с помощью экстрактов из определенных тканей животных, и эффекты, которые они имели в его руках произведены на кровеносных сосудах человека ». Системные эффекты перорального приема адреналина маловероятны. Так что детали канонического текста могут быть легендой.

Эксперимент Оливера и Шефера: экстракт надпочечников повышает кровяное давление и сокращает селезенку.

10 марта 1894 года Оливер и Шефер представили свои выводы Физиологическое общество В Лондоне.[10] Год спустя последовал 47-страничный отчет в стиле того времени без статистики, но с точным описанием многих индивидуальных экспериментов и 25 записей о них. кимограф копченые барабаны, показывающие, кроме повышения артериального давления, рефлекторная брадикардия и сокращение селезенка.[11] ″ В результате этих исследований, по-видимому, установлено, что ... надпочечные капсулы следует рассматривать, хотя и не имеющие протоков, как строго секретирующие железы. Материал, который они образуют и который находится, по крайней мере в полностью активном состоянии, только в мозговом веществе железы, оказывает поразительное физиологическое воздействие на мышечную ткань в целом, и особенно на ткань сердца и артерий. Его действие ... происходит главным образом, если не полностью, прямым действием.

Репортажи произвели фурор. Оливер не замедлил попробовать экстракты надпочечников у пациентов, снова устно и довольно без разбора. Болезнь Эддисона, гипотония (″ Потеря вазомоторного тонуса ″), Сахарный диабет и Несахарный диабет к Болезнь Грейвса (″ Экзофтальмический зоб ″).[8] Похоже, он придерживался современных идей органотерапия, полагая, что сильнодействующие вещества существуют в тканях и должны быть открыты для использования в медицине.[12] Фактически, он немедленно приступил к извлечению гипофиз и снова с Шефер открыл вазопрессин.[13] В 1903 году адреналин, в то время как очищенный, впервые был использован при астме. Использование было основано, а не на бронходилататор эффект, обнаруженный позже,[14][15] но на сосудосуживающее средство эффект, который должен был облегчить «опухлость слизистой оболочки бронхов» - предположительно заложенность сосудов и отек.[16] Также с 1903 г. добавился адреналин. местный анестетик решения. Хирург Генрих Браун в Лейпциг показали, что он продлевает анестезию в месте инъекции и одновременно снижает «системные» эффекты в других частях тела.[17]

Независимые первооткрыватели

Через год после Оливера и Шефера Владислав Шимонович (1869–1939) и Наполеон Цибульский из Ягеллонский университет в Краков сообщил по существу аналогичные результаты и выводы. В одном аспекте они вышли за рамки работы в Англии: кровь из вен надпочечников вызывала гипертензию при внутривенном введении собаке-реципиенту, тогда как кровь из других вен этого не делала, показывая, что надпочечниковое прессорное вещество фактически секретировалось в кровь и подтверждает Вульпиан.[18]Польские авторы открыто признали приоритет Оливера и Шефера, а британские авторы признали независимость Шимоновича и Цибульского. Основное различие заключалось в расположении воздействия: на периферию по Оливеру и Шеферу, но по ошибке Шимонович и Цибульски к центральной нервной системе.

Еще через год американо-американский офтальмолог Уильям Бейтс возможно, будучи мотивированным, как Оливер, закапывал экстракты надпочечников в глаз, обнаружил, что «конъюнктива глазного яблока и веки побелели за несколько минут», правильно объяснил эффект сужением сосудов и назначил экстракты при различных заболеваниях глаз.[19] Более поздняя литература о катехоламинах не воздала ему должного. Даже в обзорной офтальмологической статье 1905 года он упоминается лишь вскользь.[20]

Химия

В 1897 г. Джон Джейкоб Абель в Балтимор частично очищенные экстракты надпочечников до того, что он назвал «эпинефрином»,[21] и Отто фон Фюрт в Страсбурге на то, что он называл «Супраренин».[22] Японский химик Дзёкичи Такамине, который основал свою лабораторию в Нью-Йорке, изобрел новую процедуру выделения и получил ее в чистой кристаллической форме в 1901 году.[23] и организовал для Парк-Дэвис продавать его как «Адреналин» без термина «е». В 1903 году было обнаружено, что природный адреналин оптически активный и левовращающий, в 1905 г. синтез рацемата был осуществлен Фридрих Штольц в Hoechst AG в Хёхст (Франкфурт-на-Майне) и по Генри Дрисдейл Дакин на Университет Лидса, в 1906 году химическая структура была выяснена Эрнстом Джозефом Фридманом (1877–1956) в Страсбурге,[24] а в 1908 г. правовращающий Артур Робертсон Кушни (1866–1926) показал, что энантиомер практически неактивен. университет Мичигана, что привело его к блестящему выводу, что «рецептивная субстанция, на которую воздействует адреналин» способна различать оптические изомеры и, следовательно, сама оптически активна.[25] Всего было придумано 32 наименования, из которых «адреналин», предпочитаемый в Соединенном Королевстве, и «адреналин», предпочитаемый в Соединенных Штатах, сохраняются как общие названия в научной литературе.[26]

Адреналин как передатчик

Новая глава была открыта, когда Макс Левандовски в 1899 г. в Берлине заметил, что экстракты надпочечников действуют на гладкая мышца глаза и орбита кошек - как мышца-расширитель радужки и мигательная перепонка - так же, как симпатический нерв стимуляция.[27] Переписка была продлена Джон Ньюпорт Лэнгли и под его руководством Томас Рентон Эллиотт в Кембридж. В четырех статьях в 31 томе 1904 г. Журнал физиологии Эллиотт описал сходство орган за органом. Его визионерская гипотеза находится в абстрактном представлении Физиологическое общество от 21 мая 1904 года, чуть более чем через десять лет после выступления Оливера и Шефера:[28] ″ Адреналин не возбуждает сочувствующих ганглии когда применяется к ним напрямую, как и никотин. Его эффективное действие локализовано на периферии. ... Я обнаружил, что даже после ... полной денервации, продолжающейся три дня или десять месяцев, простая мышца расширяющих зрачков будет реагировать на адреналин, причем с большей быстротой и длительностью, чем радужная оболочка, чья нервные отношения не пострадали. Следовательно, не может быть, что адреналин возбуждает какую-либо структуру, происходящую от периферического нейрона и зависящую от нее. ... Точка, в которой стимул химического возбудителя воспринимается и трансформируется в то, что может вызвать изменение напряжения мышечного волокна, возможно, является механизмом, развивающимся из мышечной клетки в ответ на ее соединение с синапсирующими симпатическими клетками. волокно, функция которого заключается в приеме и преобразовании нервного импульса. Тогда адреналин может быть химическим стимулятором, высвобождающимся каждый раз, когда импульс достигает периферии ». Резюме - это« свидетельство о рождении »химической нейротрансмиссии.[29] Эллиот никогда больше не был так откровенен. Похоже, его обескуражило отсутствие положительной реакции со стороны старших, в частности Лэнгли, и через несколько лет он оставил физиологические исследования.

  • «Свидетельство о рождении» химической нейротрансмиссии.
  • Эллиотт 1904 xx.jpg
  • Эллиотт 1904 xxi.jpg

Прорыв в области химической нейротрансмиссии произошел, когда в 1921 г. Отто Леви в Грац продемонстрировал ″ humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung ″ в амфибии.[30] Vagusstoff передаваемое торможение от блуждающие нервы, и Acceleransstoff передается стимуляция от симпатических нервов к сердцу.[31] Лоуи потребовалось несколько лет, чтобы понять природу Стоффе, но в 1926 году он был уверен, что Vagusstoff был ацетилхолин, и в 1936 году он писал:[32] ″ Я больше не сомневаюсь, Sympathicusstoff с адреналином. ″

В последнем заявлении ему повезло. В большинстве органов земноводных, включая сердце, концентрация адреналина намного превышает концентрацию норадреналина, и адреналин действительно является основным переносчиком. В млекопитающие Однако возникли трудности. В комплексном исследовании структуры и активности адреналиноподобных соединений Дейл и химик Джордж Баргер в 1910 году указал, что гипотеза Эллиотта предполагает более строгий параллелизм между эффектами симпатических нервных импульсов и адреналина, чем существовал на самом деле.[33] Например, симпатические импульсы совместно с сократительным действием адреналина в тригон но не расслабляющий эффект в глазное дно кошачьего мочевой пузырь. В этом отношении «аминоэтанол-катехол» - норадреналин - имитировал симпатические нервы больше, чем адреналин. В Гарвардская медицинская школа физиолог Уолтер Брэдфорд Кэннон, который популяризировал идею симпато-адреналовой системы, подготавливающей организм к борьба и бегство и его коллега Артуро Розенблют разработал замысловатый, но ″ странный ″[34] теория двух сочувствующие, симпатин E (возбуждающий) и сочувствующий я (тормозной). Бельгийский фармаколог Зенон Бак а также канадские и американо-американские фармакологи между 1934 и 1938 годами предположили, что норадреналин может быть - или, по крайней мере, одним - постганглионарным симпатическим медиатором.[34][35] Однако до окончания войны ничего определенного не обнаружилось. Тем временем Дейл создал терминологию, которая с тех пор запечатлела мышление нейробиологи: нервные клетки должны быть названы в честь их передатчика, т.е. холинергический если передатчик был ″ веществом, подобным ацетилхолину ", и адренергический если бы это было «какое-то вещество вроде адреналина».[36]

В 1936 году, когда Лоуи окончательно признал адреналин в качестве симпатического передатчика (земноводного), Дейл и Лоуи получили Нобелевская премия по физиологии и медицине ″ За открытия, касающиеся химической передачи нервных импульсов ″.

Формирование и разрушение

″ Наши современные знания биосинтетический Путь катехоламинов начинается в 1939 году с публикации статьи Питера Хольца и его коллег: они описали присутствие в почках морской свинки фермента, который они назвали допа декарбоксилаза, потому что он катализирует образование дофамина и углекислый газ из аминокислоты L-допа. ″ Немецко-британский биохимик Герман Блашко (1900–1993), который в 1933 году покинул Германию, потому что был евреем, написал это в 1987 году в Оксфорд, оглядываясь назад на «полувековые исследования биосинтеза катехоламинов».[37] Статья Питера Хольца (1902–1970) и его сотрудников была написана в Институте фармакологии в г. Росток.[38] Уже в том же 1939 году оба Блашко,[39] затем в Кембридже, и Хольц[40] в Ростоке предсказал всю последовательность тирозин → л-ДОПА → окситирамин = дофамин → норадреналин → адреналин. Эдит Бюльбринг, который также сбежал Национал-социалист расизм в 1933 г. продемонстрировал метилирование превращения норадреналина в адреналин в ткани надпочечников в Оксфорде в 1949 г.,[41] и Юлиус Аксельрод обнаружен фенилэтаноламин N-метилтрансфераза в Бетесда, Мэриленд в 1962 г.[42] Два оставшихся фермента, тирозингидроксилаза и дофамин-β-гидроксилаза, также были охарактеризованы около 1960 г.

Еще до того, как внести свой вклад в путь формирования, Блашко обнаружил механизм разрушения. Фермент тираминоксидаза описан в 1928 г.[43] также окислены дофамин, норадреналин и адреналин.[44] Позже он был назван моноаминоксидаза. Казалось, что это проясняет судьбу катехоламинов в организме, но в 1956 году Блашко предположил, что, поскольку окисление было медленным, «другие механизмы инактивации… будут обнаружены, чтобы играть важную роль. Вот пробел в наших знаниях, который еще предстоит заполнить ».[35] В течение года Аксельрод сократил разрыв, показав, что дофамин, норадреналин и адреналин O-метилировались катехол-O-метилтрансфераза.[45] Однако, чтобы полностью заполнить этот пробел, необходимо было оценить роль мембран (см. Ниже).

Норадреналин

Благодаря Хольцу и Блашко стало ясно, что животные синтезируют норадреналин. Чего не хватало, чтобы приписать ему роль передатчика, так это доказательства его присутствия в тканях в эффективных концентрациях, а не только в качестве короткоживущего промежуточного продукта. 16 апреля 1945 г. Ульф фон Эйлер из Каролинский институт в Стокгольме, которые уже открыли или совместно открыли вещество P и простагландины, представленный Природа первая из серии работ, дающих это доказательство.[46] После многих биологических анализов и химических анализов экстрактов органов он пришел к выводу:[47] что млекопитающее симпатично иннервирует ткани, а также, в небольших количествах, мозг, но не нервную систему плацента, содержал норадреналин, и этот норадреналин был сочувствующий Кэннона и Розенблота, «физиологического передатчика действия адренергических нервов у млекопитающих». Переполнение норадреналина венозной кровью кошачьей селезенки при стимуляции симпатического нерва два года спустя подтвердило это заключение.[48] С другой стороны, в сердцах земноводных была подтверждена роль переносчика адреналина.[47]

Война помешала Петру Хольцу и его группе в Ростоке быть признанными бок о бок с фон Эйлером первооткрывателями второго передатчика катехоламинов - норадреналина. Их подход был другим. Они искали катехоламины в моче человека и обнаружили вещество, повышающее артериальное давление. Уросимпатин которые они определили как смесь дофамина, норадреналина и адреналина.[49] «Что касается происхождения Уросимпатин мы хотели бы предложить следующее. Дофамин в моче - это фракция, которая не использовалась для синтеза симпатин E и я. … Симпатин E и я, то есть норадреналин и адреналин, высвобождаются в области окончаний симпатических нервов, когда они возбуждены ». Рукопись получила Springer-Verlag в Лейпциге 8 октября 1944 года. 15 октября типография в г. Брауншвейг был уничтожен в результате авиаудара. Публикация была отложена до 204-го тома 1947 г. Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie.[49] Позже Питер Хольц цитировал эту статью как «Holtz et al. 1944/47 ″ или ″ Хольц, Креднер и Кронеберг 1944/47 ″.

Вспоминая анализ структуры и деятельности 1910 года, проведенный им и Баргером,[33] Дейл писал в 1953 году:[50] «Несомненно, я должен был понять, что нормальный адреналин может быть главным передатчиком - что теория Эллиотта может быть верной в принципе и ошибочной только в этой детали. … Конечно, легко быть мудрым в свете недавно обнаруженных фактов; из-за их отсутствия я не смог перейти к истине и вряд ли могу похвастаться тем, что подполз так близко, а потом остановился ».

Мозговой ствол тела нервных клеток с норадреналином и (вставка) серотонин

Следующий шаг привел к центральной нервной системе. Это было снято Марта Фогт, беженец из Германии, который в то время работал с Джон Генри Гэддум в Институте фармакологии Эдинбургский университет. ″ Присутствие норадреналина и адреналина в мозге было продемонстрировано фон Эйлером (1946) и Хольцем (1950). Предполагалось, что эти вещества, несомненно, правильно, присутствуют в вазомоторных <= вазоконстрикторных> нервах головного мозга. Настоящая работа посвящена вопросу, являются ли эти симпатомиметические амины Помимо своей роли передатчиков в вазомоторных окончаниях, они играют роль в самой функции центральной нервной ткани. В данной статье мы будем называть эти амины сочувствующий, поскольку было обнаружено, что они неизменно встречаются вместе, причем норадреналин представляет собой главный компонент, что характерно для медиатора периферической симпатической системы ».[51] Фогт создал подробную карту норадреналина в мозгу собаки. Его неравномерное распределение, не отражающее распределение вазомоторных нервов, и его сохранение после удаления верхние шейные ганглии ″ заманчиво приписать церебральному сочувствующий роль передатчика, подобная той, которую мы назначаем сочувствующий обнаружены в симпатических ганглиях и их постганглионарных волокнах ». Ее назначение было подтверждено, последним штрихом стала визуализация путей норадреналина, а также адреналина и (см. ниже) дофамина в центральной нервной системе с помощью Анника Дальстрём и Кьелл Фьюкс [св ] с метод флуоресценции формальдегида разработан Нильс-Оке Хилларп (1916–1965) и Бенгт Фальк (родился в 1927 г.) в Швеции и иммунохимия техники.[52]

Дофамин

Поскольку норадреналин является промежуточным звеном на пути к адреналину, дофамин находится на пути к норадреналину (и, следовательно, к адреналину). В 1957 году дофамин был обнаружен в мозге человека исследователем. Кэтлин Монтегю. В 1958/59 г. Арвид Карлссон и его группа в отделении фармакологии Лундский университет, включая студентов-медиков Оке Бертлера и Эвальда Розенгрена, не только обнаружили дофамин в головном мозге, но также - как норадреналин в образцовом исследовании Марты Фогт - в неравномерном распределении, совершенно отличном от распределения норадреналина. Это выступало за функцию, выходящую за рамки промежуточного звена. Концентрация была самой высокой в полосатое тело, который содержал только следы норадреналина. Группа Карлссона ранее обнаружила, что Резерпин, который, как известно, вызывает Паркинсонизм синдром, истощенный дофамин (а также норадреналин и серотонин) из мозга. Они пришли к выводу, что «дофамин связан с функцией полосатого тела и, следовательно, с контролем двигательной функции».[53][54] Таким образом, впервые вызванный резерпином паркинсонизм у лабораторных животных и, как следствие, болезнь Паркинсона у людей был связан с истощением дофамина в полосатом теле. Год спустя Олег Горныкевич, которому Блашко познакомил допамин и который проводил цветную реакцию на экстракты полосатого тела человека в Фармакологическом институте Венский университет «невооруженным глазом» видел дефицит дофамина в мозге при болезни Паркинсона: вместо розового цвета, который давали сравнительно высокие концентрации дофамина в контрольных образцах, реакционные флаконы, содержащие экстракты полосатого тела при болезни Паркинсона, почти не показывали оттенок розового цвета ″.[55][56]

В 1970 году фон Эйлер и Аксельрод были двумя из трех победителей Нобелевская премия по физиологии и медицине, «За открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизма их хранения, высвобождения и инактивации», а в 2000 году Карлссон стал одним из трех победителей, получивших приз «за открытия, касающиеся передачи сигналов в нервной системе». .

Мембранный проход

Мембраны играют двоякую роль для катехоламинов: катехоламины должны проходить через мембраны и доставлять свое химическое сообщение на мембрану рецепторы.

Катехоламины синтезируются внутри клеток и секвестрируются во внутриклеточных везикулах. Впервые это показали Блашко и Арнольд Велч (1908–2003) в Оксфорде.[57] и Хилларпом и его группой в Лунде[58] для мозгового вещества надпочечников, а затем для симпатических нервов[59] и мозг.[60] Кроме того, везикулы содержали аденозинтрифосфат (АТФ), с молярным соотношением норадреналин: АТФ в пузырьках симпатического нерва 5,2: 1, как было определено Хансом-Иоахимом Шуманом (1919–1998) и Хорстом Гробекером (1934 года рождения) в группе Петера Хольца в Университет Гете во Франкфурте.[61] Блашко и Велч интересовались, как катехоламины выходят наружу, когда нервные импульсы достигают клеток.[57] Экзоцитоз не было среди возможностей, которые они рассматривали. Это потребовало аналогии с «квантовым» высвобождением ацетилхолина в нервномышечное соединение показано Бернард Кац, третий победитель 1970 г. Нобелевская премия по физиологии и медицине; демонстрация совместного высвобождения с катехоламинами других компонентов везикул, таких как АТФ и дофамин-β-гидроксилаза; и бесспорные электронные микроскопические изображения пузырьков, сливающихся с клеточная мембрана[62] - установить экзоцитоз.

После высвобождения ацетилхолин расщепляется в внеклеточное пространство к ацетилхолинэстераза, которая обращена к этому пространству. Однако в случае катехоламинов ферменты деградации моноаминоксидазы и катехол-O-метилтрансферазы, как и ферменты синтеза, являются внутриклеточными. Таким образом, не метаболизм, а поглощение через клеточные мембраны является основным средством их удаления из внеклеточного пространства. Расшифровка механизмов началась в 1959 году. Группа Аксельрода в Bethesda хотела прояснить in vivo судьба катехоламинов с использованием радиоактивно меченных катехоламинов высокого специфическая деятельность, который только что стал доступен. 3H-адреналин и 3H-норадреналин, вводимый кошкам внутривенно, был частично O-метилирован, но другая часть поглощалась тканями и сохранялась в неизменном виде.[63][64] Эрих Muscholl (1926 г.р.) в Майнц, который работал с Март Фогт в Эдинбурге, хотел знать, как кокаин сенсибилизированный ткани на катехоламины - фундаментальный механизм действия кокаина, открытый Отто Лоуи и Альфред Фрёлих в 1910 году в Вене.[65] Внутривенный норадреналин поступал в сердце и селезенку крыс, и кокаин предотвращал поглощение, «таким образом увеличивая количество норадреналина, доступного для комбинации с адренергическими рецепторами».[66] Принятие 3H-норадреналин серьезно пострадал после симпатэктомия, что указывает на то, что это произошло в основном в симпатических нервных окончаниях. В подтверждение этого Аксельрод и Георг Херттинг (род. 1925) показали, что недавно инкорпорированные 3H-норадреналин повторно высвобождался из селезенки кошки при стимуляции симпатических нервов.[67] Несколько лет спустя Лесли Иверсен (род. 1937) из Кембриджа обнаружил, что другие клетки также поглощают катехоламины. Он вызвал поглощение норадренергическими нейронами, чувствительными к кокаину, поглощение1 и попадание в другие клетки, устойчивые к кокаину, поглощение2. Благодаря чувствительному к резерпину поглощению цитоплазма Таким образом, в везикулы хранения существует три механизма прохождения катехоламинов через мембрану. Книга Иверсена 1967 года «Поглощение и хранение норадреналина в симпатических нервах» имела успех.[68] показывая увлечение этой области и ее богатую фармакологию.

С появлением молекулярная генетика, три транспортных механизма были связаны с белками и их генами с 1990 года. Теперь они составляют плазматическую мембрану. переносчик норадреналина (NAT или NET), классический прием1, и аналогичный переносчик дофамина (DAT); плазматическая мембрана экстранейрональный переносчик моноаминов или же переносчик органических катионов 3 (ЕМТ или SLC22A3 ), Поглощение Иверсена2; и везикулярный переносчик моноаминов (VMAT) с двумя изоформами. Транспортеры и внутриклеточные ферменты, такие как моноаминоксидаза, действующие последовательно, составляют то, что фармаколог Ульрих Тренделенбург на Вюрцбургский университет называется метаболизирующие системы.[69]

Рецепторы

Избыток адреналина по Генри Холлетту Дейлу (1906). Экстракт спорыньи вводили между левой и правой записями.
Пресинаптический α2-авторецепторные и постсинаптические адренорецепторы норадренергического терминал аксона.
Аминный рецептор - ветвь генеалогического древа рецепторов, связанных с G-белком.[70]
Β2-адренорецептор (синий) сцепление с гетеротримерный G-белок граммS (красный, желтый, зеленый) после связывания агониста.

Исследования катехоламинов были переплетены с исследованиями их рецепторов. В 1904 году Дейл возглавил Лаборатория физиологических исследований Wellcome в Лондоне и начал исследование спорынья экстракты. Актуальность его сообщения 1906 г.[71] ″ О некоторых физиологических действиях спорыньи ″ заключается не столько в воздействии экстрактов, которые давали отдельно, сколько в их взаимодействии с адреналином: они обращали нормальный прессорный эффект адреналина на депрессорный эффект и нормальный эффект сокращения на ранней беременности кошки матка к релаксации: обращение адреналина. Напротив, прессорные и сократительные эффекты экстракта гипофиза остались неизменными, как и влияние адреналина на сердце и эффекты парасимпатический нерв стимуляция. Дейл ясно видел специфику «паралитического» (антагонист ) эффект спорыньи на так называемые мионевральные соединения, связанные с истинным симпатическим или грудной -поясничный разделение автономная нервная система ″ - адренорецепторы. Он также увидел его специфичность для «мионевральных соединений», опосредующих сокращение гладких мышц, в отличие от тех, которые опосредуют расслабление гладких мышц. Но на этом он остановился. Он не предполагал какой-либо тесной связи между участками действия катехоламинов, подавляющими гладкие мышцы, и сердцем.

Катехоламиновые рецепторы сохранялись в этом нестабильном состоянии более сорока лет. Были обнаружены дополнительные блокирующие агенты, такие как толазолин в Швейцарии[72] и феноксибензамин В Соединенных Штатах,[73] но как спорынья алкалоиды они блокировали только возбуждающие рецепторы гладких мышц. Дополнительный агонисты также были синтезированы. Среди них выделялись изопреналин, N-изопропил -норадреналин, из Boehringer Ingelheim, фармакологически изучалась вместе с адреналином и другими N-замещенными производными норадреналина Ричардом Ресслером (1897–1945) и Херибертом Концеттом (1912–2004) в Вене. Венские фармакологи использовали собственные Тест Концетта-Рёсслера исследовать бронходилатацию.[74] Внутривенное введение пилокарпин побудить бронхоспазм последовало внутривенное введение агонистов. «Расположение всех аминов в соответствии с их бронхолитическим действием дает серию от самого мощного, изопропил-адреналина, через примерно равномерный адреналин в организме, пропил -адреналин и бутил -адреналин, к слабоактивным изобутил -адреналин."[75] Изопреналин также показал положительные результаты. хронотропный и инотропный последствия. Компания Boehringer представила его для использования при астме в 1940 году. После войны он стал доступен бывшим врагам Германии и на протяжении многих лет продавался под 50 наименованиями. В дополнение к этому терапевтическому успеху это был один из агонистов, с которым Раймонд П. Алквист разгадал загадку о «мионевральном соединении». «Благодаря этому свойству репутация вещества распространилась по всему миру, и оно стало инструментом для многих исследований по различным аспектам фармакологии и терапии».[76] У этой истории была темная сторона: передозировка вызвала множество смертей из-за побочных эффектов со стороны сердца, а только в Соединенном Королевстве эта цифра оценивается в три тысячи.[77]

Алквист возглавлял отдел фармакологии Университет Джорджии Школа медицины, сейчас Университет Джорджии Риджентс. В 1948 году он увидел то, что ускользнуло от Дейла в 1906 году. «Считалось, что адренотропные рецепторы делятся на два класса: те, действие которых приводит к возбуждению, и те, действие которых приводит к ингибированию эффекторных клеток. Эксперименты, описанные в этой статье, показывают, что, хотя существует два типа адренотропных рецепторов, их нельзя классифицировать просто как возбуждающие или тормозящие, поскольку каждый вид рецепторов может иметь любое действие в зависимости от того, где он находится ».[78] Алквист выбрал шесть агонистов, включая адреналин, норадреналин, α-метилнорадреналин и изопреналин, и исследовали их влияние на несколько органов. Он обнаружил, что шесть веществ обладают двумя - и только двумя - степенями активности в этих органах. Например, ранжирование эффективности было «адреналин> норадреналин> α-метилнорадреналин> изопреналин» в стимулировании сокращения кровеносных сосудов, но «изопреналин> адреналин> α-метилнорадреналин> норадреналин» в стимуляции сердца. Рецептор с первым порядком ранга (например, для сокращения кровеносных сосудов) он назвал альфа-адренотропный рецептор (сейчас же α-адренорецептор или же α-адренорецептор), а рецептор второго порядка (например, для стимуляции сердца, но также для бронходилатации) он назвал бета-адренотропный рецептор (сейчас же β-адренорецептор или же β-адренорецептор). ″ Эта концепция двух основных типов рецепторов прямо противоположна концепции двух веществ-посредников (симпатин E и сочувствующий я), выдвинутый Кэнноном и Розенблютом и теперь широко цитируемый как «закон» физиологии. ... Есть только один адренергический нейрогормон, или сочувствующий, и это сочувствующий идентичен адреналину ».[78]

Таким образом, дымка, окружающая рецепторы, была удалена. Тем не менее, возможно, из-за того, что Алквист довольно резко отверг Кэннона и Розенблота, его рукопись была отклонена Журнал фармакологии и экспериментальной терапии и только во втором представлении, принятом Американский журнал физиологии.

Оглядываясь назад, можно сказать, что, хотя Алквист был прав в своем постулате «один передатчик - два рецептора», он ошибся в идентификации передатчика с адреналином. Есть дополнительная квалификация. Для многих реакций на стимуляцию симпатического нерва АТФ, накапливаемый вместе с норадреналином (см. Выше), является котрансмиттер. Он действует через пуриноцепторы.[79] Наконец, Алквист не привел в качестве дополнительного аргумента селективность всех известных в его время антагонистов α-адренорецептора.

Изначально α, β-терминология распространялась медленно. Это изменилось с появлением двух публикаций в 1958 году. Lilly Research Laboratories, дихлоризопреналин избирательно блокирует некоторые ингибирующие эффекты адреналина и изопреналина на гладкие мышцы;[80] во втором - блокирует возбуждающее действие адреналина и изопреналина на сердце.[81] В первом, где не упоминается Алквист, дихлоризопреналин блокировал «определенные адренергические ингибирующие рецепторы»; но во втором случае результаты ″ подтверждают постулат Алквиста (1948) о том, что адренотропные ингибирующие рецепторы, а также сердечные хронотропные и инотропные адренергические рецепторы функционально идентичны, т.е. что оба являются рецепторами бета-типа. … Предлагается распространить эту терминологию на сферу адреноблокаторов, например, чтобы блокирующие препараты были обозначены в соответствии с рецептором, к которому они имеют наибольшее сродство, как препараты, блокирующие альфа- или бета-адренорецепторы ».

Дихлоризопреналин был первым бета-блокатор; он сохраняет некоторые внутренняя активность. Пронеталол последовал в 1962 году и пропранолол в 1964 г.,[82] оба изобретены Джеймс Блэк и его коллеги в Imperial Chemical Industries Pharmaceuticals в Англии. В 1967 г. β-адренорецепторы были разделены на β-адренорецепторы.1 и β2,[83] и третий β-тип начали подозревать в конце 1970-х годов, прежде всего в адипоцитах.[84]

После предчувствий например в работе португальского фармаколога Серафим Гимарайнш подклассификация α-адренорецепторов произошла в 1971 году с открытием саморегуляции высвобождения норадреналина через α-адренорецепторы на норадренергические синаптические терминалы, пресинаптический α-ауторецепторы. С их существованием первоначально боролись, но теперь установлено, например, путем демонстрации их матричной РНК в норадренергических нейронах.[85][86][87] Они отличались от α-рецепторов на эффекторных клетках и в 1974 г. стали прототипом α-рецепторов.2-рецепторы, давно известные рецепторы, опосредующие сокращение гладких мышц, становятся α1.[88]

Еще до того, как дофамин был идентифицирован как третий передатчик катехоламинов, Блашко подозревал, что он может обладать собственными рецепторами, поскольку Питер Хольц и его группа в 1942 году обнаружили, что небольшие дозы дофамина снижают кровяное давление у кроликов и морских свинок, тогда как адреналин всегда повышается. кровяное давление.[89] Хольц ошибся в своей интерпретации, но Блашко «не сомневался, что его наблюдения имеют величайшее историческое значение как первое указание на действие дофамина, которое характерно и конкретно отличается от такового двух других катехоламинов».[37] Повторное исследование эффекта снижения артериального давления у собак в 1964 году предложило «специфические рецепторы дофамина для расширения»,[90] и в то же время доказательства наличия дофаминовых рецепторов, отличных от α- и β-адренорецепторов, получены из других экспериментальных подходов.

В 1986 году появился первый ген, кодирующий рецептор катехоламинов, β2-адренорецептор из легких хомяка, был клонирован группой из шестнадцати ученых, среди которых Роберт Лефковиц и Брайан Кобылка из Университет Дьюка в Дарем, Северная Каролина.[91] К настоящему времени клонированы гены для всех рецепторов катехоламинов млекопитающих, для девяти адренорецепторов α1А, α1B, α1D, α2А, α2B, α2C, β1, β2 и β3 и пять дофаминовых рецепторов D1, D2, D3, D4 унд D5. Их тонкая структура, без агонистов или агонистов, изучается с высоким разрешением.[92]

Эрл Уилбур Сазерленд выиграл 1971 Нобелевская премия по физиологии и медицине ″ За открытия, касающиеся механизмов действия гормонов ″, в частности за открытие циклический аденозинмонофосфат в качестве второй посланник в действии катехоламинов на β-адренорецепторы и глюкагон в рецепторы глюкагона, что привело к открытию гетеротримерные G-белки. В 1988 году Джеймс Блэк был одним из трех победителей Нобелевская премия по физиологии и медицине ″ За открытие важных принципов медикаментозного лечения ″, ″ важные принципы ″ Блэка - блокаду β-адренорецепторов и гистамин H2 рецепторы. В 2012 году Роберт Лефковиц и Брайан Кобылка разделили Нобелевская премия по химии ″ Для исследования рецепторов, связанных с G-белками ″.

Рекомендации

  1. ^ Джон Хендерсон (2005). «Эрнест Старлинг и« Гормоны »: исторический комментарий». Журнал эндокринологии. 184 (1): 5–10. Дои:10.1677 / joe.1.06000. PMID  15642778.
  2. ^ Генри Хайд Солтер: Об астме: ее патология и терапия. Филадельфия, Бланшар 1864.
  3. ^ А. Вульпиан (1856). «Обратите внимание на quelques réactions propres à la субстанция surrénales». Comptes Rendus de l'Académie des Sciences. 43: 663–665.
  4. ^ К. Якобдж (1892). "Beiträge zur Physiologischen und Pharmakologischen Kenntniss der Darmbewegungen mit besonderer Berücksichtigung der Beziehung der Nebenniere zu denselben". Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 29 (3–4): 171–211. Дои:10.1007 / BF01966116. S2CID  21462860.
  5. ^ Стивен В. Кармайкл; Рочестер (1989). «История мозгового вещества надпочечников». Обзоры в неврологии. 2 (2): 83–99. Дои:10.1515 / REVNEURO.1989.2.2.83. PMID  21561250. S2CID  43591356.
  6. ^ Х. Дейл (1938). «Природные химические стимуляторы». Эдинбургский медицинский журнал. 45 (7): 461–480. ЧВК  5307706. PMID  29646414.
  7. ^ Х. Баркрофт; Дж. Ф. Талбот (1968). «Открытие Оливером и Шэфером сердечно-сосудистого действия супраренального экстракта». Последипломный медицинский журнал. 44 (507): 6–8. Дои:10.1136 / pgmj.44.507.6. ЧВК  2466464. PMID  4867248.
  8. ^ а б Джордж Оливер (1895). «О терапевтическом применении надпочечников». Британский медицинский журнал. 1895, часть 2 (1811): 653–655. Дои:10.1136 / bmj.2.1811.635. S2CID  220141848.
  9. ^ Э. А. Шефер (1908). «О текущем состоянии наших знаний о функции надпочечных капсул». Британский медицинский журнал. 1908, часть 1 (2474): 1277–1281. Дои:10.1136 / bmj.1.2474.1277. ЧВК  2436722. PMID  20763861.
  10. ^ Г. Оливер; Э. А. Шефер (1894). «О физиологическом действии экстракта супраренальных капсул». Журнал физиологии. 16 (3–4): I – IV. Дои:10.1113 / jphysiol.1894.sp000503. ЧВК  1514529. PMID  16992168.
  11. ^ Г. Оливер; Э. А. Шефер (1894). «Физиологические эффекты экстрактов супраренальных капсул». Журнал физиологии. 18 (3): 230–276. Дои:10.1113 / jphysiol.1895.sp000564. ЧВК  1514629. PMID  16992252.
  12. ^ Меррили Борелл (1976). «Органотерапия, британская физиология и открытие внутренней секреции». Журнал истории биологии. 9 (2): 235–286. Дои:10.1007 / bf00209884. PMID  11610067. S2CID  12016920.
  13. ^ Г. Оливер; Э. А. Шефер (1895). «О физиологическом действии экстрактов гипофиза и некоторых других железистых органов». Журнал физиологии. 18 (3): 277–279. Дои:10.1113 / jphysiol.1895.sp000565. ЧВК  1514634. PMID  16992253.
  14. ^ Р. Х. Кан (1907). "Zur Physiologie der Trachea". Archiv für Anatomie und Physiologie, Archiv für Physiologie: 398–426.
  15. ^ Ганс Янушке; Лео Поллак (1911). "Zur Pharmakologie der Bronchialmuskulatur". Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 66 (3): 205–220. Дои:10.1007 / BF01841068. S2CID  12164315.
  16. ^ Джесси Г. М. Буллова; Дэвид М. Каплан (1903). «О подкожном применении адреналина хлорида при лечении приступов астмы». Нью-Йоркский медицинский журнал и медицинские записи: еженедельный обзор медицины. 83: 787–790.
  17. ^ Х. Браун (1903). "Ueber den Einfluss der Vitalität der Gewebe auf die örtlichen und allgemeinen Giftwirkungen localanästhesirender Mittel und über die Bedeutung des Adrenalins für die Localanästhesie". Archiv für Klinische Chirurgie. 69: 541–591.
  18. ^ Ладислав Шимонович (1895). "Die Function der Nebenniere". Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere. 64 (3–4): 97–164. Дои:10.1007 / BF01661663. S2CID  29884198.
  19. ^ У. Х. Бейтс (1896). «Применение экстракта супраренальной капсулы в глазу». Нью-Йоркский медицинский журнал: 647–650.
  20. ^ Эрих Шпенглер (1905). "Kritisches Sammelreferat über die Verwendung einiger neuerer Arzneimittel in der Augenheilkunde". Офтальмология. 13: 33–47. Дои:10.1159/000290295.
  21. ^ Джон Дж. Абель (1899–1900). "Ueber den blutdrucksteigernden Bestandtheil der Nebenniere, das Epinephrin". Zeitschrift für Physiologische Chemie. 28 (3–4): 318–361. Дои:10.1515 / bchm2.1899.28.3-4.318.
  22. ^ Отто против Фюрта (1900 г.). "Zur Kenntniss der brenzcatechinähnlichen Substanz der Nebennieren". Zeitschrift für Physiologische Chemie. 29 (2): 105–123. Дои:10.1515 / bchm2.1900.29.2.105.
  23. ^ Йокичи Такамине (1901). «Адреналин - активный компонент надпочечников и способ его приготовления». Американский фармацевтический журнал. 73: 523–535.
  24. ^ Э. Фридман (1906). "Die Konstitution des Adrenalins". Beiträge zur chemischen Physiologie und Pathologie. 8: 95–120.
  25. ^ Артур Р. Кушни (1908). «Действие оптических изомеров». Журнал физиологии. 37 (2): 130–138. Дои:10.1113 / jphysiol.1908.sp001261. ЧВК  1533541. PMID  16992920.
  26. ^ Э. М. Танси (1995). «Что в имени? Генри Дейл и адреналин, 1906 год». История болезни. 39 (4): 459–476. Дои:10.1017 / s0025727300060373. ЧВК  1037030. PMID  8558993.
  27. ^ М. Левандовский (1899). "Ueber die Wirkung des Nebennierenextractes auf die glatten Muskeln, im Besonderen des Auges". Archiv für Anatomie und Physiologie, Archiv für Physiologie: 360–366.
  28. ^ Т. Р. Эллиотт (1904). «О действии адреналина». Журнал физиологии. 31 (Приложение): XX – XXI. Дои:10.1113 / jphysiol.1904.sp001055. ЧВК  1465436.
  29. ^ Л. Стьерне, П. Хедквист, Х. Лагеркранц, Å. Веннмальм (ред.): Химическая нейротрансмиссия 75 лет. Лондон, Academic Press, 1981, стр. XIII.
  30. ^ О. Леви (1921). "Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. I. Mitteilung". Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere. 189: 239–242. Дои:10.1007 / BF01738910. S2CID  52828335.
  31. ^ О. Леви (1922). "Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. II. Mitteilung". Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere. 193: 201–213. Дои:10.1007 / BF02331588. S2CID  34861770.
  32. ^ О. Леви (1936). «Количественные и качественные Untersuchungen über den Sympathicusstoff». Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere. 237: 504–514. Дои:10.1007 / BF01753035. S2CID  41787500.
  33. ^ а б Г. Баргер; Х. Х. Дейл (1910). «Химическая структура и симпатомиметическое действие аминов». Журнал физиологии. 41 (1–2): 19–59. Дои:10.1113 / jphysiol.1910.sp001392. ЧВК  1513032. PMID  16993040.
  34. ^ а б Z. M. Bacq ZM: Химическая передача нервных импульсов. В: M. J. Parnham, J. Bruinvels (Eds.): Открытия в фармакологии. Амстердам, Elsevier, 1983, т. 1. С. 49–103. ISBN  0-444-80493-5.
  35. ^ а б Х. Блашко: Катехоламины 1922–1971 гг.. В: Х. Блашко и Э. Мушолл (Ред.): Качоламины. Handbuch der Experimentellen Pharmakologie том 33. Берлин, Springer-Verlag, 1972, стр. 1–15. ISBN  0-387-05517-7.
  36. ^ Х. Х. Дейл (1934). «Номенклатура волокон вегетативной системы и их влияние». Журнал физиологии. 80 (Прил.): 10Р – 11. Дои:10.1113 / jphysiol.1934.sp003110. ЧВК  1394004.
  37. ^ а б Герман Блашко (1987). «Полвека исследований биосинтеза катехоламинов». Журнал прикладной кардиологии: 171–183.
  38. ^ Питер Хольц; Рудольф Хайзе; Кете Людтке (1939). "Fermentativer Abbau von l-Dioxyphenylalanin (Dopa) durch Niere". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie. 191: 87–118. Дои:10.1007 / BF01994628. S2CID  46334627.
  39. ^ Герман Блашко (1939). "Конкретное действие л-допа декарбоксилаза ». Журнал физиологии. 96 (Дополнение): 50–51 стр. Дои:10.1113 / jphysiol.1939.sp003786. ЧВК  1393737.
  40. ^ П. Хольц (1939). «Допадекарбоксилаза». Die Naturwissenschaften. 27 (43): 724–725. Дои:10.1007 / bf01494245.
  41. ^ Эдит Бюльбринг (1949). "Метилирование ниадреналин измельченной надпочечниковой тканью ». Британский журнал фармакологии. 4 (3): 234–244. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1949.tb00542.x. ЧВК  1509915. PMID  18141084.
  42. ^ Юлиус Аксельрод (1962). «Очистка и свойства фенилэтаноламина-N-метилтрансфераза ». Журнал биологической химии. 237: 1657–1660. PMID  13863458.
  43. ^ Мэри Лилиас Кристиан Хэйр (1928). «Тираминоксидаза. I. Новая ферментная система в печени». Биохимический журнал. 22 (4): 968–979. Дои:10.1042 / bj0220968. ЧВК  1252213. PMID  16744124.
  44. ^ Герман Блашко; Дерек Рихтер и Ганс Шлоссманн (1937). «Окисление адреналина и других аминов». Биохимический журнал. 31 (12): 2187–2196. Дои:10.1042 / bj0312187. ЧВК  1267198. PMID  16746563.
  45. ^ Юлиус Аксельрод (1962). «О-метилирование адреналина и других катехинов». Наука. 126 (3270): 400–401. Дои:10.1126 / science.126.3270.400. PMID  13467217.
  46. ^ США против Эйлера (1945 г.). «Симпатомиметическое прессорное вещество в экстрактах органов животных». Природа. 156 (3949): 18–19. Дои:10.1038 / 156018b0. S2CID  4100718.
  47. ^ а б США против Эйлера (1946 г.). «Специфический симпатомиметический эргон в адренергических нервных волокнах (симпатин) и его отношение к адреналину и нор-адреналину». Acta Physiologica Scandinavica. 12: 73–97. Дои:10.1111 / j.1748-1716.1946.tb00368.x.
  48. ^ У. С. Пирт (1938). «Природа селезеночной симпатии». Журнал физиологии. 108 (4): 491–501. Дои:10.1113 / jphysiol.1949.sp004352. ЧВК  1392468. PMID  16991880.
  49. ^ а б Питер Хольц; Картл Креднер и Гюнтер Кронеберг (1947). "Über das sympathicomimetische pressorische Prinzip des Harns (" Urosympathin ")". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie. 204: 228–243. Дои:10.1007 / BF00738347. S2CID  43098228.
  50. ^ Генри Холлетт Дейл: Приключения в фармакологии. С экскурсиями в аутофармакологию. Pergamon Press, Лондон, 1953, стр. 98.
  51. ^ Марта Фогт (1954). «Концентрация симпатина в различных отделах центральной нервной системы в нормальных условиях и после приема лекарств». Журнал физиологии. 123 (3): 451–481. Дои:10.1113 / jphysiol.1954.sp005064. ЧВК  1366219. PMID  13152692.
  52. ^ А. Дальстрём; К. Фюкс (1964). «Доказательства существования моноаминовых нейронов в центральной нервной системе. I. Демонстрация моноаминов в телах клеток стволовых нейронов головного мозга». Acta Physiologica Scandinavica. 62, доп. 247: 1–55.
  53. ^ Å. Бертлер; Э. Розенгрен (1959). «Возникновение и распространение дофамина в головном мозге и других тканях». Experientia. 15 (1): 10–11. Дои:10.1007 / bf02157069. PMID  13619664. S2CID  1970402.
  54. ^ Арвид Карлссон (1959). «Возникновение, распределение и физиологическая роль кхоламинов в нервной системе». Фармакологические обзоры. 11 (2, часть 2): 490–493. PMID  13667431.
  55. ^ Х. Эрингер; О. Горныкевич (1960). "Erteilung von Noradrenalin und Dopamin (3-Hydroxytyramin) im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems". Klinische Wochenschrift. 38 (24): 1236–1239. Дои:10.1007 / BF01485901. PMID  13726012. S2CID  32896604.
  56. ^ Олег Горныкевич: От дофамина до болезни Паркинсона: личные данные исследования. В: Фред Самсон, Джордж Адельман (ред.): Неврология: Пути открытий II. Базель, Биркхойзер, 1992, стр. 125–147.
  57. ^ а б Х. Блашко; А. Д. Велч (1953). «Локализация адреналина в цитоплазматических частицах мозгового вещества надпочечников крупного рогатого скота». Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie. 219 (1–2): 17–22. Дои:10.1007 / BF00246245. PMID  13099333. S2CID  26532902.
  58. ^ Нильс-Аке Хилларп; Стен Лагерстедт; Бодил Нильсон (1954). «Выделение гранулярной фракции из надпочечникового мозга, содержащей симпатомиметические катехоламины». Acta Physiologica Scandinavica. 29 (2–3): 251–263. Дои:10.1111 / j.1748-1716.1953.tb01022.x. PMID  13114000.
  59. ^ У. С. фон Эйлер; Н. Å. Хилларп (1956). «Доказательства наличия норадреналина в субмикроскопических структурах адренергических аксонов». Природа. 177 (4497): 44–45. Дои:10.1038 / 177044b0. PMID  13288591. S2CID  4214745.
  60. ^ Э. де Робертис; Аманда Пеллегрино де Иральди; Джорджина Родригес де Лорес Арнаис; Луис М. Цихер (1965). «Синаптические везикулы из гипоталамуса крысы. Выделение и содержание норадреналина». Науки о жизни. 4 (2): 193–201. Дои:10.1016/0024-3205(65)90119-0. PMID  14288585.
  61. ^ Х. Дж. Шуманн; Х. Гробеккер (1958). "Über den Noradrenalin- und ATP-Gehalt sympathischer Nerven". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie. 233 (3): 296–300. Дои:10.1007 / BF00245643. S2CID  29615845.
  62. ^ Å. Тюресон-Кляйн (1983). «Экзоцитоз из больших и малых везикул с плотными сердцевинами в норадренергических нервных окончаниях». Неврология. 10 (2): 245–252. Дои:10.1016 / 0306-4522 (83) 90132-Х. PMID  6633860. S2CID  22592654.
  63. ^ Дж. Аксельрод; Х. Вайль-Мальербе; Р. Томчик (1959). "Физиологическое расположение H3-эпинефрин и его метаболит метанефрин ». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 127: 251–256. PMID  13795315.
  64. ^ Л. Г. Уитби; Дж. Аксельрод; Х. Вайль-Мальерб (1961). "Судьба H3-норадреналин у животных ». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 132: 193–201. PMID  13784801.
  65. ^ А. Фрёлих; О. Леви (1910). "Über eine Steigerung der Adrenalinempfindlichkeit durch Cocaïn". Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 62 (2–3): 159–169. Дои:10.1007 / BF01840652. S2CID  43503888.
  66. ^ Э. Мушолл (1961). «Влияние кокаина и родственных ему препаратов на поглощение норадреналина сердцем и селезенкой». Британский журнал фармакологии. 16 (3): 352–359. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1961.tb01095.x. ЧВК  1482029. PMID  13727081.
  67. ^ Г. Херттинг; Дж. Аксельрод (1961). «Судьба тритированного норадреналина в симпатических нервных окончаниях». Природа. 192 (4798): 172–173. Дои:10.1038 / 192172a0. PMID  13906919. S2CID  4188539.
  68. ^ Лесли Л. Иверсен: Поглощение и хранение норадреналина в симпатических нервах. University Press, Кембридж, 1967.
  69. ^ У. Тренделенбург (1986). «Метаболические системы, участвующие в инактивации катехоламинов». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 332 (3): 201–297. Дои:10.1007 / BF00504854. PMID  3713866. S2CID  44614695.
  70. ^ Роберт Фредериксон; Малин К. Лагерстрём; Ларс-Густав Лундин; Хельги Б. Шиот (2003). «Рецепторы, связанные с G-белком, в геноме человека образуют пять основных семейств. Филогенетический анализ, паралогонные группы и отпечатки пальцев». Молекулярная фармакология. 63 (6): 1256–1272. Дои:10.1124 / моль.63.6.1256. PMID  12761335.
  71. ^ Х. Х. Дейл (1906). «О некоторых физиологических действиях спорыньи». Журнал физиологии. 34 (3): 163–206. Дои:10.1113 / jphysiol.1906.sp001148. ЧВК  1465771. PMID  16992821.
  72. ^ Макс Хартманн; Ганс Ислер (1939). "Chemische Konstitution und Pharmakologische Wirksamkeit von в 2-Stellung заместитель Imidazolinen". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie. 192 (2–5): 141–154. Дои:10.1007 / BF01924807. S2CID  40545320.
  73. ^ Марк Никерсон (1949). «Фармакология адренергической блокады». Фармакологические обзоры. 1: 27–101.
  74. ^ Хериберт Концетт; Ричард Рёсслер (1940). "Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie. 195: 71–74. Дои:10.1007 / BF01861842. S2CID  27059235.
  75. ^ Гериберт Концетт (1941). "Neue broncholytisch hochwirksame Körper der Adrenalinreihe". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie. 197: 27–40. Дои:10.1007 / BF01936304. S2CID  5181392.
  76. ^ Х. Концетт (1981). «Об открытии изопреналина». Тенденции в фармакологических науках. 2: 47–49. Дои:10.1016/0165-6147(81)90259-5.
  77. ^ Вальтер Снидер: Открытие лекарств: эволюция современных лекарств. John Wiley & Sons, Чичестер, 1985, с. 103. ISBN  0 471 90471 6.
  78. ^ а б Раймонд П. Алквист (1948). «Исследование адренотропных рецепторов». Американский журнал физиологии. 153 (3): 586–600. Дои:10.1152 / ajplegacy.1948.153.3.586. PMID  18882199. S2CID  1518772.
  79. ^ Ивар фон Кюгельген; Клаус Старке (1991). «Совместная передача норадреналина и АТФ в симпатической нервной системе». Тенденции в фармакологических науках. 12 (9): 319–324. Дои:10.1016 / 0165-6147 (91) 90587-И. PMID  1658999.
  80. ^ К. Э. Пауэлл; И. Х. Слейтер (1958). «Блокирование ингибирующих адренорецепторов дихлораналогом изопротеренола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 122 (4): 480–488. PMID  13539775.
  81. ^ Нил С. Моран; Марджори Э. Перкинс (1958). «Адренергическая блокада сердца млекопитающих дихлораналогом изопротеренола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 124: 222–237.
  82. ^ Дж. У. Блэк; А. Ф. Кроутер; Р. Г. Шанкс; А. К. Дорнхорст (1964). «Новый антагонист адренергических бета-рецепторов». Ланцет. 283 (7342): 1080–1081. Дои:10.1016 / S0140-6736 (64) 91275-9. PMID  14132613.
  83. ^ А. М. Ландс; А. Арнольд; Дж. П. МакОлифф; Ф. П. Лудуэна; Т. Г. Браун (1967). «Дифференциация рецепторных систем, активируемых симпатомиметическими аминами». Природа. 214 (5088): 597–598. Дои:10.1038 / 214597a0. PMID  6036174. S2CID  4165965.
  84. ^ Йохан Заагсма; Стефан Р. Нахорски (1990). "Является ли β-адренорецептор адипоцитов прототипом недавно клонированного β3-адренорецептор? ». Тенденции в фармакологических науках. 11 (1): 3–7. Дои:10.1016/0165-6147(90)90032-4. PMID  2155496.
  85. ^ Энтони П. Николас; Винсент Пиерибоне; Томас Хёкфельт (1993). «Распределение мРНК для подтипов альфа-2 адренергических рецепторов в мозге крысы: исследование гибридизации in situ». Журнал сравнительной неврологии. 328 (4): 575–594. Дои:10.1002 / cne.903280409. PMID  8381444. S2CID  25109961.
  86. ^ Клаус Старке (2001). «Пресинаптические ауторецепторы в третьем десятилетии: акцент на α2-адренорецепторы ». Журнал нейрохимии. 78 (4): 685–693. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2001.00484.x. PMID  11520889.
  87. ^ Ральф Гильсбах, Лутц Хайн: Пресинаптические метаботропные рецепторы ацетилхолина и адреналина / норадреналина. В: Томас С. Зюдхофф, Клаус Старке (ред.): Фармакология высвобождения нейротрансмиттера. Справочник по экспериментальной фармакологии 184. Springer, Berlin, 2008, стр. 261–288. ISBN  978-3-540-74804-5.
  88. ^ Саломон З. Лангер (1974). «Пресинаптическая регуляция выброса катехоламинов». Биохимическая фармакология. 23 (13): 1793–1800. Дои:10.1016/0006-2952(74)90187-7. PMID  4617579.
  89. ^ Питер Хольц; Карл Креднер; Вольфганг Кепп (1942). "Умереть энзиматическим Entstehung von Oxytyramin im Organismus und die Physiologische Bedeutung der Dopadecarboxylase". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie. 200 (2–5): 356–388. Дои:10.1007 / BF01860725. S2CID  34006359.
  90. ^ Джон Нельсон Эбл (1964). «Предлагаемый механизм депрессорного эффекта дофамина у анестезированной собаки». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 145: 64–70. PMID  14209513.
  91. ^ Ричард А. Ф. Диксон; Брайан К. Кобылка; Дэвид Дж. Стрейдер; и другие. (1986). «Клонирование гена и кДНК для β-адренорецептора млекопитающих и гомология с родопсином». Природа. 321 (6065): 75–79. Дои:10.1038 / 321075a0. PMID  3010132. S2CID  4324074.
  92. ^ Даниэль М. Розенбаум; Ченг Чжан; Джозеф А. Лайонс; и другие. (2011). «Структура и функция необратимого агониста-β2 адренорецепторный комплекс ". Природа. 469 (7329): 236–240. Дои:10.1038 / природа09665. ЧВК  3074335. PMID  21228876.

дальнейшее чтение

  • Пол Тренделенбург: Adrenalin und adrenalinverwandte Substanzen. В: Артур Хеффтер (Ред.): Handbuch der Experimentellen Pharmakologie том 2 часть 2. Берлин, Юлиус Шпрингер 1924, стр. 1130–1293.
  • Х. Блашко: Катехоламины 1922–1971 гг.. В: Х. Блашко и Э. Мушолл (Ред.): Качоламины. Handbuch der Experimentellen Pharmakologie том 33. Берлин, Springer-Verlag, 1972, стр. 1–15. ISBN  0-387-05517-7.
  • Герман Блашко (1987). «Полвека исследований биосинтеза катехоламинов». Журнал прикладной кардиологии: 171–183.
  • Зенон М. Бак: Химическая передача нервных импульсов. В: M. J. Parnham, J. Bruinvels (Eds.): Открытия в фармакологии. Том 1: Психо- и нейрофармакология, Амстердам, Elsevier, 1983, стр. 49–103. ISBN  0-444-80493-5.
  • М. Р. Беннетт (1999). «Сто лет адреналина: открытие ауторецепторов». Клинические вегетативные исследования. 9 (3): 145–149. Дои:10.1007 / BF02281628. PMID  10454061. S2CID  20999106.
  • Йозеф Доннерер, Фред Лембек: Адреналин, норадреналин и дофамин: катехоламины. В: Химические языки нервной системы. Базель, Каргер, 2006 г., стр. 150–160.