Гетероскодратоксин-1 - Heteroscodratoxin-1

Гетероскодратоксин-1
Гетероскодратоксин-1.jpg
Принципиальная схема трехмерной структуры гетероскодратоксина-1.
Идентификаторы
ОрганизмHeteroscodra maculata
СимволНет данных
UniProtP60992

Гетероскодратоксин-1 (также известный как κ-терафотоксин-Hm1a, κ-TRTX-Hm1a, δ-терафотоксин-Hm1a, δ-TRTX-Hm1a, Hm1a или HmTx1) является нейротоксин вырабатывается ядовитыми железами Heteroscodra maculata (Того звездообразование тарантул )[1] что сдвигает порог активации потенциалзависимые калиевые каналы и инактивация Nav1.1 натриевые каналы к более положительным потенциалам.[2][3]

Источники

Гетероскодратоксин-1 можно получить из ядовитых желез Heteroscodra maculata (Того звездообразование тарантул или паук павиан того звездообразования).[2]

Химия

Гетероскодратоксин-1 - основной белок (изоэлектрическая точка 7,7), состоящий из 35 аминокислот с карбоксилированным С-концом. Его последовательность показывает сильное сходство с другими токсинами тарунталы, такими как скодратоксин, ханатоксин и SGTx1. Структурно белок относится к гувентоксин -1 семейство ингибирующих паутинных пептидов на основе его узелок скелет, который состоит из трех пересекающихся дисульфидных мостиков (Cys1-Cys4 / Cys2-Cys5 / Cys3-Cys6).[2]Hm1a имеет следующую аминокислотную последовательность: ECRYLFGGCSSTSDCCKHLSCRSDWKYCAWDGTFS. Его молекулярный вес составляет 3995,61 Да.[3]

Цель

Гетероскодратоксин-1 подавляет подтипы обоих выпрямителей с задержкой (KV2.1 и KV2.2 ) и быстро инактивирующий (KV4.1, KV4.2 и KV4.3 ) потенциалзависимые калиевые каналы.При концентрации 100-300 нМ в трансфицированных COS клетки он блокирует 23% KV2,1, 19% КV2,2, 50% КV4,1, 39% КV4,2 и 43% KV4.3 проводимость при потенциале 0 мВ. Не оказывает значительного влияния на другие быстро инактивирующиеся (KV1,4 и КV3.4) или калиевые каналы выпрямителя с задержкой (KV1,1, КV1,2, КV1,3, КV1,5, КV1,6, КV1,2 / КV1,5, или KVLQT1), или на натриевых и кальциевых каналах.[2]

С физиологической точки зрения, вероятно, более важным, чем его действие на калиевые каналы, является его действие на потенциал-управляемые натриевые каналы Na.v1.1 (EC50 = 38 ± 6 нМ). Более конкретно, считается, что Hm1a нацелен на петлю S3-S4 домена IV и петлю S1-S2 Nav1.1, поскольку нанесение этого токсина на химерный канал, содержащий эти области, приводил к полной чувствительности к токсину (по сравнению с другими химерными каналами, которые содержали только одну из этих областей). Это, следовательно, указывает на то, что оба домена S1-S2 и S3-S4 определяют чувствительность и селективность токсина.[3]

Hm1a усиливает Nav1.1 активность канала путем ингибирования быстрой и медленной инактивации канала. Hm1a предотвращает перемещение области IV датчика напряжения. Hm1a и Hm1b предотвращают перемещение сенсорного домена к внутренней части клетки, тем самым подавляя быструю инактивацию Nav1.1 канал. Hm1a также ингибирует медленную инактивацию Nav1.1, предотвращая снижение тока в ионном канале, но лежащий в основе механизм еще не выяснен.[4]

Способ действия

Считается, что гетероскодратоксин-1 изменяет закрытие определенных калиевых каналов, сдвигая порог активации в сторону более положительных значений. В результате для открытия каналов требуются большие деполяризации. Механизм, лежащий в основе этой модификации, был в значительной степени выяснен с помощью моделирования молекулярного докинга для KV2.1 калиевый канал, который высоко экспрессируется в нейронах млекопитающих и сильно взаимодействует с гетероскодратоксином-1. В этой модели C-концевой остаток KV2.1 S3-сегмент (S3C) служит сайтом связывания для Hmtx-1, образуя как гидрофобные, так и гидрофильные связи. Взаимодействие между токсином и калиевым каналом вызывает спиральное движение S3C что приводит к ограниченной пространственной свободе сегмента S4, который отвечает за стробирование канала.[5]

Токсичность

Информация о токсическом действии гетероскодратоксина-1 на человека отсутствует. Однако у мышей было обнаружено, что интрацеребровентрикулярная инъекция 500 пмоль HmTx1 вызывает судороги, спазмы, тремор и смерть в течение 1 часа. При 100 пмоль развивается менее тяжелая реакция, хотя смерть все же наступает через 2 часа.[2]

Рекомендации

  1. ^ Каппа-терафотоксин-Hm1a - Heteroscodra maculata (тарантул со вспышкой звездообразования)
  2. ^ а б c d е Escoubas P, Diochot S, Célérier ML, Nakajima T, Lazdunski M (июль 2002 г.). «Новые токсины птицеедов для подтипов потенциалзависимых калиевых каналов в подсемействах Kv2 и Kv4». Молекулярная фармакология. 62 (1): 48–57. Дои:10,1124 / моль 62.1.48. PMID  12065754.CS1 maint: ref = harv (связь)
  3. ^ а б c Остин, Иеремия Д .; Герциг, Фолькер; Гилкрист, Джон; Эмрик, Джошуа Дж .; Чжан, Чучу; Ван, Сидао; Кастро, Джоэл; Гарсия-Карабальо, Соня; Гранди, Люк (июнь 2016 г.). «Селективные токсины пауков показывают роль канала Nav1.1 в механической боли». Природа. 534 (7608): 494–499. Дои:10.1038 / природа17976. ISSN  0028-0836. ЧВК  4919188. PMID  27281198.
  4. ^ Остин, Иеремия Д .; Сэмпсон, Кевин; Айер, Вивек; Юлий, Давид; Босманс, Франк (2017-06-12). «Фармакология датчика напряжения домена IV Nav1.1 выявляет связь между процессами блокировки инактивации». Труды Национальной академии наук. 114 (26): 6836–6841. Дои:10.1073 / pnas.1621263114. ISSN  0027-8424. ЧВК  5495237. PMID  28607094.
  5. ^ Шиау Ю.С., Хуан П.Т., Лиу Х.Х., Ляу Ю.С., Шиау Ю.Й., Лу К.Л. (октябрь 2003 г.). «Структурные основы связывания и ингибирования новых токсинов птицеедов в потенциал-зависимых калиевых каналах млекопитающих». Химические исследования в токсикологии. 16 (10): 1217–25. Дои:10.1021 / tx0341097. PMID  14565763.CS1 maint: ref = harv (связь)

внешняя ссылка