P110α - P110α

PIK3CA
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 2ENQ, 2RD0, 3ччм, 3HIZ, 3ЗИМ, 4JPS, 4L1B, 4L23, 4L2Y, 4OVU, 4OVV, 4TUU, 4ТВ3, 4WAF, 4YKN, 5DXH, 5DXT, 5FI4, 4ZOP
Идентификаторы
Псевдонимы	PIK3CA, CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, p110-alpha, PI3K-alpha, каталитическая субъединица альфа фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы, CLAPO
Внешние идентификаторы	OMIM: 171834 MGI: 1206581 ГомолоГен: 21249 Генные карты: PIK3CA
Номер ЕС	2.7.11.1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 3 (человек)[1] Группа 3q26.32 Начинать 179,148,114 бп[1] Конец 179,240,093 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 3 (мышь)[2] Группа 3 A3 | 3 15,7 см Начинать 32,397,671 бп[2] Конец 32,468,486 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • трансферазная активность • связывание нуклеотидов • активность активатора протеинкиназы • Активность 1-фосфатидилинозитол-4-фосфат-3-киназы • активность протеин-серин / треонинкиназы • GO: 0001948 связывание с белками • связывание субстрата рецептора инсулина • Связывание АТФ • Активность 1-фосфатидилинозитол-3-киназы • активность фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы • киназная активность • активность фосфатидилинозитол-3-киназы • активность фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат-5-киназы Сотовый компонент • фосфатидилинозитол-3-киназный комплекс • цитозоль • фосфатидилинозитол-3-киназный комплекс, класс IA • клеточная мембрана • ламеллиподиум • цитоплазма • мембрана Биологический процесс • отрицательная регуляция апоптотического процесса нейронов • сокращение сердечной мышцы • сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста • передача сигналов протеинкиназы B • Путь передачи сигналов рецептора Fc-гамма, участвующий в фагоцитозе • регуляция роста многоклеточного организма • Костимуляция Т-клеток • гипометилирование CpG-островка • положительная регуляция фосфорилирования пептидил-серина • активация тромбоцитов • Сигнальный путь рецептора Fc-эпсилон • фосфатидилинозитол фосфорилирование • сигнальный путь рецептора фактора роста эндотелия сосудов • развитие сосудистой сети • ангиогенез • сигнальный путь рецептора инсулина через фосфатидилинозитол-3-киназу • метаболический процесс глюкозы • фагоцитоз • энергетический гомеостаз • отрицательная регуляция процесса апоптоза фибробластов • регуляция экспрессии генов • развитие печени • развитие жировой ткани • регуляция клеточного дыхания • Путь передачи сигналов рецептора Т-клеток • активация активности протеинкиназы • регулирование генетического импринтинга • отрицательное регулирование аноикиса • клеточный ответ на стимул глюкозы • миграция эндотелиальных клеток • фосфатидилинозит-опосредованная передача сигналов • миграция лейкоцитов • Путь передачи сигналов ERBB2 • процесс биосинтеза фосфатидилинозитол-3-фосфата • управление аксоном • отрицательная регуляция макроаутофагии • фосфорилирование • положительное регулирование передачи сигналов TOR • Anoikis • адаптивный иммунный ответ • фосфорилирование белков • воспалительная реакция • врожденная иммунная система • хемотаксис клеток • Путь передачи сигналов рецептора, сопряженного с G-белком • положительная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B • передача сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы • цитокин-опосредованный сигнальный путь • миграция клеток • положительная регуляция передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы • процесс биосинтеза фосфатидилинозита • регуляция фосфорилирования белков Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	5290	18706
Ансамбль	ENSG00000121879	ENSMUSG00000027665
UniProt	P42336	P42337
RefSeq (мРНК)	NM_006218	NM_008839
RefSeq (белок)	NP_006209	NP_032865
Расположение (UCSC)	Chr 3: 179.15 - 179.24 Мб	Chr 3: 32,4 - 32,47 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

В фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа, каталитическая субъединица альфа (в HUGO -утвержденный официальный символ = PIK3CA; HGNC ID, HGNC: 8975), также называемый белком p110α, представляет собой PI 3-киназа класса I каталитический подразделение. Белок p110α человека кодируется PIK3CA ген.^[5]

Его роль была раскрыта молекулярная патологическая эпидемиология (MPE).^[6]

Функция

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа (также называемый фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K)) состоит из регуляторного подразделение и каталитическая субъединица 110 кДа. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ фосфорилировать фосфатидилинозиты (PtdIns), PtdIns4P и PtdIns (4,5) P2.^[7]

Гипотеза об участии p110α в раке человека была выдвинута с 1995 года. Подтверждением этой гипотезы стали генетические и функциональные исследования, включая открытие общих активирующих миссенс-мутаций PIK3CA в обычных опухолях человека.^[8] Было обнаружено, что это онкогенный и причастен к раку шейки матки.^[9] PIK3CA мутации присутствуют в более чем одной трети случаев рака молочной железы с обогащением в просвете и в подтипах 2-положительных по рецептору эпидермального фактора роста человека (HER2 +). До настоящего времени широко сообщалось о трех положениях мутации горячих точек (GLU542, GLU545 и HIS1047).^[10] В то время как существенные доклинические данные показывают связь с устойчивой активацией пути и резистентностью к обычным методам лечения, клинические данные не указывают на то, что такие мутации связаны с высокими уровнями активации пути или с плохим прогнозом. Неизвестно, предсказывает ли мутация повышенную чувствительность к агентам, нацеленным на путь P3K.^[11]

PIK3CA участвует в сложном взаимодействии внутри микросреда опухоли в этом явлении.^[12]

Клинические характеристики

Из-за связи между p110α и раком,^[13] это может быть подходящая лекарственная мишень. Фармацевтические компании разрабатывают и характеризуют потенциальные ингибиторы, специфичные для изоформы p110α.^[14][15]

Наличие мутации [a] PIK3CA может предсказать ответ на терапию аспирином при колоректальном раке.^[16][17]

Соматические активирующие мутации в PIK3CA обнаружены в Синдром Клиппеля-Тренауне и венозная мальформация.^[18][19]

PIK3CA-ассоциированный сегментарный избыточный рост включает нарушения головного мозга, такие как макроцефалия-капиллярная мальформация (MCAP) и гемимегалэнцефалия. Это также связано с врожденным липоматозным разрастанием сосудистых мальформаций, эпидермальными невусами и скелетными / спинномозговыми аномалиями (Синдром ГВОЗДИКА ) и фиброзно-жировой гиперплазия (FH). Эти состояния вызваны гетерозиготными (обычно соматической мозаикой) мутациями.^[20]

Торможение

Все PI 3-киназы ингибируются препаратами. вортманнин и LY294002 но вортманнин показывает лучшую эффективность, чем LY294002, в отношении положений мутации горячих точек.^[21][22]

Фармакология

В сентябре 2017 г. Копанлисиб, ингибируя преимущественно p110α и p110δ, получили FDA разрешение на лечение взрослых пациентов с рецидивом фолликулярная лимфома (FL), которые ранее получали как минимум две системные терапии.^[23]

Смотрите также

• Фосфоинозитид-3-киназа
• Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы
• Спектр избыточного роста, связанный с PIK3CA (PROS)

Взаимодействия

P110α было показано взаимодействовать с:

• ARHGEF1,^[24]
• ADAP1,^[25]
• ДГКЗ,^[26]
• HRAS,^[27][28][29] и
• Lck.^[30][31]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000121879 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027665 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Hiles ID, Otsu M, Volinia S, Fry MJ, Gout I, Dhand R, Panayotou G, Ruiz-Larrea F, Thompson A, Totty NF (август 1992 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа: структура и экспрессия каталитической субъединицы 110 кДа». Клетка. 70 (3): 419–29. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90166-А. PMID  1322797.
6. Огино С., Лоххед П., Джованнуччи Е., Мейерхардт Дж. А., Фукс С.С., Чан А.Т. (2013). «Открытие мутации PIK3CA колоректального рака как потенциального предиктивного биомаркера: сила и перспективы молекулярной патологической эпидемиологии». Онкоген. 33 (23): 2949–2955. Дои:10.1038 / onc.2013.244. ЧВК  3818472. PMID  23792451.
7. "Энтрез Джин: PIK3CA".
8. Сэмюэлс Й., Уолдман Т. (01.01.2010). «Онкогенные мутации PIK3CA при раке человека». В Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt PK (ред.). Фосфоинозитид-3-киназа в здоровье и болезнях. Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 347. Springer Berlin Heidelberg. С. 21–41. Дои:10.1007/82_2010_68. ISBN  9783642148156. ЧВК  3164550. PMID  20535651.
9. Ма YY, Wei SJ, Lin YC, Lung JC, Chang TC, Whang-Peng J, Liu JM, Yang DM, Yang WK, Shen CY (май 2000 г.). «PIK3CA как онкоген при раке шейки матки». Онкоген. 19 (23): 2739–44. Дои:10.1038 / sj.onc.1203597. PMID  10851074.
10. Тирумал Кумар Д., Джордж Прия Досс С. (сентябрь 2016 г.). «Роль миссенс-мутаций E542 и E545 PIK3CA при раке груди: сравнительный вычислительный подход». Журнал биомолекулярной структуры и динамики. 0 (12): 2745–2757. Дои:10.1080/07391102.2016.1231082. PMID  27581627.
11. Зардавас Д., Филлипс В.А., Лой С. (январь 2014 г.). «Мутации PIK3CA при раке груди: согласование результатов доклинических и клинических данных». Исследование рака груди. 16 (1): 201. Дои:10.1186 / bcr3605. ЧВК  4054885. PMID  25192370.
12. Fuchs CS, Ogino S (декабрь 2013 г.). «Терапия аспирином колоректального рака с мутацией PIK3CA: просто комплекс!». Журнал клинической онкологии. 31 (34): 4358–61. Дои:10.1200 / jco.2013.52.0080. PMID  24166520.
13. Сэмюэлс Ю., Ван З., Барделли А., Силлиман Н., Птак Дж., Сабо С., Ян Х., Газдар А., Пауэлл С. М., Риггинс Г. Дж., Уилсон Дж. К., Марковиц С., Kinzler KW, Фогельштейн Б, Велкулеску В.Е. (Апрель 2004 г.). «Высокая частота мутаций гена PIK3CA при раке человека». Наука. 304 (5670): 554. Дои:10.1126 / science.1096502. PMID  15016963. S2CID  10147415.
14. Stein RC (сентябрь 2001 г.). «Перспективы ингибирования фосфоинозитид-3-киназы в качестве лечения рака». Эндокринный рак. Бионаука. 8 (3): 237–48. Дои:10.1677 / erc.0.0080237. PMID  11566615.
15. Мароне Р., Чмильянович В., Гизе Б., депутат Вимана (январь 2008 г.). «Ориентация на фосфоинозитид-3-киназу: переход к терапии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1784 (1): 159–85. Дои:10.1016 / j.bbapap.2007.10.003. PMID  17997386.
16. Ляо X, Лочхед П., Нишихара Р., Морикава Т., Кучиба А., Ямаути М., Имамура Ю., Циан З. Р., Баба Ю., Шима К., Сан Р., Ношо К., Мейерхардт Дж. А., Джованнуччи Е., Фукс К. С., Чан А. Т., Огино С. (Октябрь 2012 г.). «Использование аспирина, мутация PIK3CA в опухоли и выживаемость при колоректальном раке». Медицинский журнал Новой Англии. 367 (17): 1596–606. Дои:10.1056 / nejmoa1207756. ЧВК  3532946. PMID  23094721.
17. Доминго Е., Черч Д. Н., Зибер О., Рамамурти Р., Янагисава И., Джонстон Е., Дэвидсон Б., Керр Д. Д., Томлинсон И. П., Мидгли Р. (декабрь 2013 г.). «Оценка мутации PIK3CA как предиктора пользы от нестероидной противовоспалительной лекарственной терапии при колоректальном раке». Журнал клинической онкологии. 31 (34): 4297–305. Дои:10.1200 / jco.2013.50.0322. PMID  24062397.
18. Лимай Н., Кангас Дж., Мендола А., Годфрейнд С., Шлегель М. Дж., Хеларс Р., Эклунд Л., Бун Л. М., Виккула М. (декабрь 2015 г.). «Соматическая активация мутаций PIK3CA вызывает венозную мальформацию». Американский журнал генетики человека. 97 (6): 914–21. Дои:10.1016 / j.ajhg.2015.11.011. ЧВК  4678782. PMID  26637981.
19. Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Uller W., Rab R, Bovée JV, Rialon KL, Guevara CJ, Alomari AI, Greene AK, Fishman SJ, Kozakewich HP, Maclellan RA, Mulliken JB, Rahbar R, Spencer SA, Trenor CC , Аптон Дж., Зураковски Д., Перкинс Дж. А., Кирш А., Беннетт Дж. Т., Добинс В. Б., Курек К. К., Уорман М. Л., Маккарролл С. А., Мурильо Р. (апрель 2015 г.). «Лимфатические и другие сосудистые мальформации / нарушения роста вызваны соматическими мутациями в PIK3CA». Журнал педиатрии. 166 (4): 1048–54.e1–5. Дои:10.1016 / j.jpeds.2014.12.069. ЧВК  4498659. PMID  25681199.
20. Мирзаа Г., Конвей Р., Грэм Дж. М. мл., Добинс В.Б. (01.01.1993). Пагон Р.А., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Фонг С., Меффорд ХК (ред.). «Сегментарный избыточный рост, связанный с PIK3CA». Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  23946963.
21. Тирумал Кумар Д., Джордж Прия Досс С. (сентябрь 2016 г.). «Роль миссенс-мутаций E542 и E545 PIK3CA при раке груди: сравнительный вычислительный подход». Журнал биомолекулярной структуры и динамики. 0 (12): 2745–2757. Дои:10.1080/07391102.2016.1231082. PMID  27581627.
22. Кумар Д.Т., Досс К.Г. (01.01.2016). «Изучение ингибирующего эффекта вортманнина в мутации горячих точек на кодоне 1047 киназного домена PIK3CA: молекулярный докинг и подход молекулярной динамики». Достижения в химии белков и структурной биологии. 102: 267–97. Дои:10.1016 / bs.apcsb.2015.09.008. PMID  26827608.
23. «FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивом фолликулярной лимфомы». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 14 сентября 2017 года.
24. Холинстат М., Мехта Д., Козаса Т., Миншалл Р.Д., Малик А.Б. (август 2003 г.). «Протеинкиназа Calpha-индуцированное фосфорилирование p115RhoGEF сигнализирует о перестройке эндотелиального цитоскелета». Журнал биологической химии. 278 (31): 28793–8. Дои:10.1074 / jbc.M303900200. PMID  12754211.
25. Земликова Е., Дюбуа Т., Кераи П., Клоки С., Кроншоу А.Д., Уэйкфилд Р.И., Йоханнес Ф.Дж., Эйткен А. (август 2003 г.). «Центаурин-альфа (1) связывается с изоформами протеинкиназы C и фосфорилируется ими». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 307 (3): 459–65. Дои:10.1016 / s0006-291x (03) 01187-2. PMID  12893243.
26. Луо Б., Прескотт С.М., Топхэм М.К. (октябрь 2003 г.). «Протеинкиназа С альфа фосфорилирует и отрицательно регулирует диацилглицеринкиназу дзета». Журнал биологической химии. 278 (41): 39542–7. Дои:10.1074 / jbc.M307153200. PMID  12890670.
27. Варджиу П., Де Абахо Р., Гарсия-Ранеа Дж. А., Валенсия А., Сантистебан П., Креспо П., Бернал Дж. (Январь 2004 г.). «Небольшой GTP-связывающий белок, Rhes, регулирует передачу сигнала от рецепторов, связанных с G-белком». Онкоген. 23 (2): 559–68. Дои:10.1038 / sj.onc.1207161. PMID  14724584.
28. Ли В, Хан М., Гуань К.Л. (апрель 2000 г.). «Богатый лейцином повторяющийся белок SUR-8 усиливает активацию киназы MAP и образует комплекс с Ras и Raf». Гены и развитие. 14 (8): 895–900. ЧВК  316541. PMID  10783161.
29. Родригес-Вичиана П., Варн PH, Ванхесбрук Б., Уотерфилд, доктор медицины, Вниз J (май 1996 г.). «Активация фосфоинозитид-3-киназы взаимодействием с Ras и точечной мутацией». Журнал EMBO. 15 (10): 2442–51. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00602.x. ЧВК  450176. PMID  8665852.
30. Саде Х, Кришна С., Зарин А (январь 2004 г.). «Антиапоптотический эффект Notch-1 требует p56lck-зависимой, Akt / PKB-опосредованной передачи сигналов в Т-клетках». Журнал биологической химии. 279 (4): 2937–44. Дои:10.1074 / jbc.M309924200. PMID  14583609.
31. Prasad KV, Kapeller R, Janssen O, Repke H, Duke-Cohan JS, Cantley LC, Rudd CE (декабрь 1993 г.). «Связывание фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы и PI 4-киназы с комплексом CD4-p56lck: домен SH3 p56lck связывается с PI 3-киназой, но не с PI 4-киназой». Молекулярная и клеточная биология. 13 (12): 7708–17. Дои:10.1128 / mcb.13.12.7708. ЧВК  364842. PMID  8246987.

дальнейшее чтение

• Фостер FM, Трэер CJ, Абрахам С.М., Фрай MJ (август 2003 г.). «Семейство фосфоинозитид (PI) 3-киназ». Журнал клеточной науки. 116 (Pt 15): 3037–40. Дои:10.1242 / jcs.00609. PMID  12829733.
• Ли В.С., Вонг К.В., Чан Т.Л., Чан А.С., Чжао В., Чу К.М., Со С., Чен Х, Юэнь С.Т., Люн С.Ю. (март 2005 г.). «Мутации PIK3CA при аденокарциноме желудка». BMC Рак. 5: 29. Дои:10.1186/1471-2407-5-29. ЧВК  1079799. PMID  15784156.
• Хуанг Ч., Манделькер Д., Шмидт-Киттлер О., Сэмюэлс Й., Велкулеску В.Е., Kinzler KW, Фогельштейн Б, Габелли С.Б., Амзель Л.М. (декабрь 2007 г.). «Структура человеческого комплекса p110alpha / p85alpha проясняет эффекты онкогенных мутаций PI3Kalpha». Наука. 318 (5857): 1744–8. Дои:10.1126 / science.1150799. PMID  18079394. S2CID  83474940.
• Перейра Б., Чин С.Ф., Руэда О.М., Воллан Х.К., Провенцано Э., Бардвелл Х.А., Пью М., Джонс Л., Рассел Р., Саммут С.Дж., Цуй Д.В., Лю Б., Доусон С.Дж., Абрахам Дж., Нортен Х., Педен Дж.Ф., Мукерджи А. , Турашвили Г., Грин А.Р., МакКинни С., Олуми А., Шах С., Розенфельд Н., Мерфи Л., Бентли Д.Р., Эллис И.О., Пурушотам А., Пиндер С.Е., Бёрресен-Дейл А.Л., Эрл Х.М., Фараон П.Д., Росс М.Т., Апарисио С. , Caldas C (май 2016 г.). «Профили соматических мутаций 2433 раковых опухолей молочной железы уточняют их геномный и транскриптомный ландшафт». Nature Communications. 7: 11479. Дои:10.1038 / ncomms11479. ЧВК  4866047. PMID  27161491.