EZH2 - EZH2

EZH2
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыEZH2, ENX-1, ENX1, EZH1, EZH2b, KMT6, KMT6A, WVS, WVS2, энхансер субъединицы 2 репрессивного комплекса zeste 2 polycomb
Внешние идентификаторыOMIM: 601573 MGI: 107940 ГомолоГен: 37926 Генные карты: EZH2
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек)[1]
Хромосома 7 (человек)
Геномное расположение EZH2
Геномное расположение EZH2
Группа7q36.1Начните148,807,383 бп[1]
Конец148,884,321 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE EZH2 203358 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

2146

14056

Ансамбль

ENSG00000106462

ENSMUSG00000029687

UniProt

Q15910

Q61188

RefSeq (мРНК)

NM_001203247
NM_001203248
NM_001203249
NM_004456
NM_152998

NM_001146689
NM_007971

RefSeq (белок)

NP_001190176
NP_001190177
NP_001190178
NP_004447
NP_694543

NP_001140161
NP_031997

Расположение (UCSC)Chr 7: 148,81 - 148,88 МбChr 6: 47,53 - 47,6 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Усилитель гомолога 2 зесте (EZH2) - это гистон-лизин-N-метилтрансфераза фермент (EC 2.1.1.43 ) в кодировке EZH2 ген, который участвует в метилирование гистонов и, в конечном итоге, репрессия транскрипции.[5] EZH2 катализирует добавление метильные группы к гистон H3 в лизин 27,[6] используя кофактор S-аденозил-L-метионин. Активность метилирования EZH2 способствует гетерохроматин образование, таким образом, подавляет функцию гена.[5] Ремоделирование хромосомного гетерохроматин с помощью EZH2 также требуется во время митоза клетки.

EZH2 - это функциональный ферментный компонент Поликомб Репрессивный Комплекс 2 (PRC2 ), который отвечает за здоровое эмбриональное развитие сквозь эпигенетический поддержание генов, ответственных за регуляцию развития и дифференциация.[7] EZH2 отвечает за активность метилирования PRC2, и комплекс также содержит белки, необходимые для оптимального функционирования (EED, SUZ12, JARID2, AEBP2, RbAp46 / 48, и PCL ).[8]

Мутация или сверхэкспрессия EZH2 связана со многими формами рака.[9] EZH2 подавляет гены, ответственные за подавление развития опухоли, а блокирование активности EZH2 может замедлить рост опухоли. EZH2 был нацелен на подавление, потому что он активируется при множественных раковых заболеваниях, включая, но не ограничиваясь, молочную железу,[10] простата,[11] меланома,[12] и рак мочевого пузыря.[13] Мутации в гене EZH2 также связаны с Синдром Уивера, редкий врожденный беспорядок[14] и EZH2 участвует в возникновении нейродегенеративный симптомы при расстройстве нервной системы, атаксии телеангиэктазия.[15]

Функция

Гистон-лизин-N-метилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС2.1.1.43
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

EZH2 - каталитический подразделение репрессивного комплекса Polycomb 2 (PRC2).[16] Каталитическая активность EZH2 зависит от образования комплекса по крайней мере с двумя другими компонентами PRC2, SUZ12 и EED.[17]

Как гистон-метилтрансфераза (HMTase), основная функция EZH2 - метилат Лис-27 на гистон 3 (H3K27me) путем переноса метильной группы с кофактора S-аденозил-L-метионина (SAM). EZH2 способен к моно-, ди- и три-метилирование H3K27 и был связан с множеством биологических функций, включая регуляцию транскрипции в кроветворение, разработка и дифференциация клеток.[17][18][19][20]

Недавние исследования показали, что EZH2 также способен метилировать не-гистон белки.[17][18]

Репрессия транскрипции

EZH2 в составе PRC2 катализирует триметилирование H3K27 (H3K27me3 ), который представляет собой модификацию гистона, охарактеризованную как часть гистоновый код.[16][20][21][22] Гистоновый код - это теория, согласно которой химические модификации, такие как метилирование, ацетилирование, и убиквитинирование белков гистонов играют особую роль в эпигенетический регуляция гена транскрипция. EZH2-опосредованный катализ H3K27me3 связан с долговременной репрессией транскрипции.[16][20][21]

EZH2, как и другие белки группы Polycomb, участвуют в установлении и поддержании репрессии генов посредством деление клеток.[17][20] Считается, что это репрессивное состояние транскрипции происходит из-за PRC2 / EZH2-EED-опосредованного метилирования H3K27 и последующего рекрутирования PRC1 что способствует конденсации хроматин и формирование гетерохроматин.[20] Гетерохроматин представляет собой плотно упакованный хроматин, который ограничивает доступность транскрипционного аппарата для лежащей в основе ДНК, тем самым подавляя транскрипцию.[23]

Во время деления клетки требуется образование гетерохроматина для правильного сегрегация хромосом.[24] Комплекс PRC2 / EED-EZH2 также может участвовать в рекрутировании ДНК-метилтрансфераз (DNMTs ), что приводит к увеличению Метилирование ДНК, еще один эпигенетический слой репрессии транскрипции.[16][17] Конкретные гены, которые были идентифицированы как мишени для EZH2-опосредованной репрессии транскрипции, включают: HOXA9, HOXC8, MYT1, CDKN2A и ретиноевая кислота гены-мишени.[16]

Активация транскрипции

При раке EZH2 может играть роль в активации транскрипции независимо от PRC2.[17] Было продемонстрировано, что в клетках рака груди EZH2 активирует NF-κB гены-мишени, которые участвуют в ответах на стимулы.[17] Функциональная роль этой активности и ее механизм до сих пор неизвестны.

Развитие и дифференциация клеток

EZH2 играет важную роль в развитии. В частности, он помогает контролировать репрессию транскрипции генов, регулирующих дифференцировку клеток.[17][18][20][21] В эмбриональных стволовых клетках EZH2-опосредованное триметилирование H3K27me3 в регионах, содержащих онтогенетические гены, по-видимому, важно для поддержания нормальной дифференцировки клеток.[20] H3K27me3 также важен при вождении X-инактивация, отключение одного Х-хромосома у самок в процессе развития.[22] Считается, что во время X-инактивации EZH2 участвует в инициации образования гетерохроматина путем триметилирования H3K27 и других гистоновые метилтрансферазы и гистоновые метки могут участвовать в поддержании состояния молчания.[25]

Кроме того, EZH2 был идентифицирован как важный белок, участвующий в развитии и дифференцировке В-клетки и Т-клетки.[18] H3K27me3 участвует в подавлении генов, которые способствуют дифференцировке, таким образом поддерживая недифференцированное состояние B- и T-клеток и играя важную роль в регуляции кроветворение.[18]

Регулирование активности EZH2

Активность EZH2 регулируется посттрансляционным фосфорилирование из треонин и серин остатки на EZH2.[26] В частности, фосфорилирование T350 было связано с увеличением активности EZH2, тогда как фосфорилирование T492 и S21 было связано со снижением активности EZH2.[21][26] Предполагается, что фосфорилирование T492 нарушает контакты между человеческим EZH2 и его партнерами по связыванию в комплексе PRC2, тем самым препятствуя его каталитической активности.[21]

В дополнение к фосфорилированию, также было показано, что активность PRC2 / EZH2-EED антагонизируется активирующими транскрипцию метками гистонов, такими как ацетилирование из H3K27 (H3K27ac ) и метилирование H3K36 (H3K36me ).[21][27]

Ферментативная активность

Функция EZH2 сильно зависит от его рекрутирования комплексом PRC2. Особенно, Развитие эмбриональной эктодермы (EED) белка с повторением WD40 и супрессор белка цинковых пальцев из цесте 12 (SUZ12) необходимы для стабилизации взаимодействия EZH2 с его гистоновым субстратом.[28][29] Недавно были получены две изоформы EZH2, полученные из альтернативное сращивание были идентифицированы у людей: EZH2α и EZH2β.[30] И то и другое изоформы содержат элементы, которые были определены как важные для функции EZH2, включая сигнал ядерной локализации, сайты связывания EED и SUZ12, а также консервативный домен SET.[30] Большинство исследований до сих пор сосредоточено на более длинной изоформе EZH2α, но EZH2β, в которой отсутствует экзоны 4 и 8, как было показано, активен.[30] Более того, комплексы PRC2 / EZH2β действуют на гены, отличные от генов его аналога PRC2 / EZH2α, что позволяет предположить, что каждая изоформа может действовать, регулируя конкретную подгруппу генов.[30] Дополнительные данные свидетельствуют о том, что EZH2 также может быть способен к метилированию лизина независимо от ассоциации с PRC2, когда EZH2 сильно активируется.[17]

Метилирование лизина

Лизин может быть метилирован до трех раз по своей концевой аммонийной группе.

Метилирование это добавление -CH3, или метильная группа, к другой молекуле. В биологии метилирование обычно катализируется ферментами, а метильные группы обычно добавляют либо к белкам, либо к нуклеиновым кислотам. При метилировании, катализируемом EZH2, аминокислота лизин в гистоне h3 метилирован. Этот аминокислотный остаток может быть метилирован на своем конце до трех раз. аммоний группа. Эти метилированные лизины важны для контроля экспрессии генов млекопитающих и играют функциональную роль в гетерохроматин формирование Инактивация Х-хромосомы и регуляция транскрипции.[31] В хромосомах млекопитающих метилирование гистонового лизина может активировать или репрессировать гены, в зависимости от места метилирования. Недавняя работа показала, что по крайней мере часть функции сайленсинга комплекса EZH2 - это метилирование гистон H3 по лизину 27.[32] На гистонах происходят метилирование и другие модификации. Метильные модификации могут влиять на связывание белков с этими гистонами и либо активировать, либо ингибировать транскрипция.[24]

Механизм катализа

Выравнивание STAMP доменов SET EZH2 (желтый; PDB: 4MI0) и человека SET7 / 9 (голубой; PDB: 1O9S) со связанными SAM (красный) и лизином (синий).

EZH2 является членом SET домен семья лизина метилтрансферазы которые выполняют функцию добавления метильных групп к боковым цепям лизина субстрат белки.[33] Метилтрансферазы SET зависят от кофактора S-аденозилметионина (SAM), который действует как донор метила для их каталитической активности. Белки домена SET отличаются от других SAM-зависимых метилтрансферазы в том, что они связывают свой субстрат и кофактор SAM на противоположных сторонах активный сайт фермента. Такая ориентация субстрата и кофактора позволяет SAM диссоциировать без нарушения связывания субстрата и может привести к множественным циклам метилирования лизина без диссоциации субстрата.[33]

Хотя ни связанная с субстратом, ни связанная с SAM кристаллическая структура EZH2 не была определена, выравнивание структуры STAMP с метилтрансферазой человека SET7 / 9 показывает консервативные тирозин остатки в почти идентичных положениях в предполагаемом активном сайте EZH2.

Выравнивание STAMP остатков активного сайта EZH2 (желтый; PDB: 4MI0) и человеческого SET7 / 9 (голубой; PDB: 1O9S)

Ранее предполагалось, что тирозин 726 в активном центре EZH2 действовал как общее основание для депротонирования субстрата лизина, но кинетические изотопные эффекты показали, что остатки активного центра не принимают непосредственного участия в химии реакции метилтрансферазы.[34] Вместо этого эти эксперименты подтверждают механизм, в котором остатки снижают pKa остатка лизина субстрата, одновременно обеспечивая канал для воды для доступа к боковой цепи лизина внутри активного центра. Вода в объеме растворителя может легко депротонировать боковую цепь лизина, активируя ее для нуклеофильная атака кофактора SAM в SN2 -подобная реакция, приводящая к переносу метильной группы от SAM к боковой цепи лизина.[34]

Предполагаемый каталитический механизм для EZH2

EZH2 в первую очередь катализирует моно- и диметилирование H3K27, но клинически значимую мутацию остатка тирозина 641 в фенилаланин (Y641F) приводит к более высокой активности триметилирования H3K27.[34] Предполагается, что удаление гидроксильной группы на Y641 устраняет стерические препятствия и позволяет разместить третью метильную группу на субстрате лизине.

Клиническое значение

Рак

EZH2 является привлекательной мишенью для противораковой терапии, поскольку он помогает раковым клеткам делиться и размножаться. Он содержится в больших количествах, чем в здоровых клетках, при широком спектре онкологических заболеваний, включая рак груди, простаты, мочевого пузыря, матка, и почечный раковые образования, а также меланома и лимфома. EZH2 - это ген супрессор, поэтому, когда он становится сверхэкспрессированным, многие гены-супрессоры опухолей, которые обычно включены, отключаются. Подавление функции EZH2 сокращается злокачественный опухоли в некоторых случаях, о которых сообщалось, потому что эти гены-супрессоры опухолей не подавляются EZH2.[35] EZH2 обычно не экспрессируется у здоровых взрослых; он обнаруживается только в активно делящихся клетках, подобных клеткам, активным во время развития плода.[36] Из-за этой характеристики сверхэкспрессия EZH2 может использоваться в качестве диагностического маркера рака и некоторых нейродегенеративных расстройств.[15] Однако бывают случаи, когда трудно сказать, является ли избыточная экспрессия EZH2 причиной заболевания или просто следствием. Если это только следствие, нацеливание EZH2 на ингибирование может не излечить болезнь. Одним из примеров ракового пути, в котором EZH2 играет роль, является путь pRB-E2F. Это ниже по течению от pRB-E2F путь, и сигналы от этого пути приводят к сверхэкспрессии EZH2.[37] Другой важной характеристикой EZH2 является то, что когда EZH2 сверхэкспрессируется, он может активировать гены без образования PRC2. Это проблема, потому что это означает, что активность метилирования фермента не опосредуется образованием комплекса. В клетках рака груди EZH2 активирует гены, способствующие пролиферации и выживанию клеток.[17] Он также может активировать регуляторные гены, такие как c-myc и циклин D1 взаимодействуя с Wnt сигнализация факторы.[38] Важно отметить, что мутация тирозина 641 в активном домене SET в ряд различных аминокислот является общим признаком некоторых B-клеточных лимфом.[39]

Схема, изображающая эффекты сверхэкспрессии EZH2 и мутации EZH2 на транскрипцию.
Ингибиторы EZH2
Ингибиторы EZH2.а ;[40] б ;[41] c ;[42] d ;[43] е ;[36] ж[44]

Ингибиторы

Разработка ингибитора EZH2 и предотвращение нежелательного метилирования гистонов генов-супрессоров опухолей является жизнеспособной областью исследований рака. Разработка ингибитора EZH2 была сосредоточена на SET домен активный сайт белка. По состоянию на 2015 год было разработано несколько ингибиторов EZH2, в том числе 3-деазанепланоцин А (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126 и UNC1999. DZNep обладает потенциальными противовирусными и противораковыми свойствами, поскольку снижает уровень EZH2 и вызывает апоптоз в раковых клетках груди и толстой кишки.[40] DZNep ингибирует гидролиз S-аденозил-L-гомоцистеина (SAH), который является основанным на продукте ингибитором всех метилтрансфераз белка, что приводит к увеличению клеточных концентраций SAH, который, в свою очередь, ингибирует EZH2. Однако DZNep не специфичен для EZH2, а также ингибирует другие метилтрансферазы ДНК.

В 2012 году компания Epizyme представила EPZ005687, S-аденозилметионин (СЭМ ) конкурентный ингибитор, более селективный, чем DZNep; его селективность в отношении EZH2 в 50 раз выше по сравнению с EZH1. Препарат блокирует активность EZH2 путем связывания с активным сайтом домена SET фермента. EPZ005687 может также ингибировать мутанты Y641 и A677 EZH2, что может быть применимо для лечения неходжкинской лимфомы.[41] В 2013 году Epizyme начала клинические испытания фазы I с другим ингибитором EZH2, таземетостат (EPZ-6438) для пациентов с В-клеточной лимфомой.[45] В 2020 г. таземетостат под торговой маркой Tazverik, был одобрен FDA для лечения метастатической или местно-распространенной эпителиоидной саркомы и был одобрен для лечения пациентов с рецидивом фолликулярной лимфомы позже в том же году.[46]

Синефунгин является еще одним SAM-конкурентным ингибитором, однако, как и DZNep, он не специфичен для EZH2.[44] Он работает путем связывания в кармане связывания кофактора метилтрансфераз ДНК, чтобы блокировать перенос метила. EI1 - еще один ингибитор, разработанный Новартис, который показал ингибирующую активность EZH2 в опухолевых клетках лимфомы, в том числе в клетках с мутацией Y641.[42] Механизм этого ингибитора также включает конкуренцию с кофактором SAM за связывание с EZH2.[42] GSK126 - это мощный SAM-конкурентный ингибитор EZH2, разработанный GlaxoSmithKline, обладающий 150-кратной селективностью по EZH1 и Kя 0,5-3 нМ.[43] UNC1999 был разработан как аналог GSK126 и был первым пероральным биодоступным ингибитором EZH2, проявившим активность. Однако он менее селективен, чем его аналог GSK126, и он также связывается с EZH1, увеличивая потенциал нецелевых эффектов.

Комбинированные методы лечения изучаются как возможные методы лечения, когда первичное лечение начинает неэффективно. Этопозид, а топоизомераза ингибитор в сочетании с ингибитором EZH2 становится более эффективным при немелкоклеточном раке легких с BRG1 и EGFR мутации.[35] Однако метилирование EZH2 и лизина может обладать активностью подавления опухоли, например, в миелодиспластический синдром,[47] Это указывает на то, что ингибирование EZH2 может быть полезным не во всех случаях.

Синдром Уивера

Мутации в гене EZH2 были связаны с Синдром Уивера, редкое заболевание, характеризующееся пожилым костным возрастом, макроцефалия, и гипертелоризм.[14] В гистидин остаток в активном центре дикого типа EZH2 был изменен на тирозин у пациентов с диагностированным синдромом Уивера.[14] Мутация, вероятно, мешает кофактор связывание и вызывает нарушение естественной функции белка.[14]

Таксономическое распределение

Ensembl Генное дерево гомологов EZH2.[48] Это дерево генов было создано с использованием База данных Ensembl, используя все 587 генов EZH2 и виды, у которых обнаружен каждый ген.

Усилитель зесте (E (z)) был первоначально идентифицирован в Drosophila melanogaster, и его гомологи у млекопитающих были впоследствии идентифицированы и названы EZH1 (усилитель гомолога 1 zeste) и EZH2 (усилитель гомолога 2 zeste).[49] EZH2 высоко сохраняется благодаря эволюция. Он и его гомологи играют важную роль в развитии, дифференцировке клеток и делении клеток у растений, насекомых, рыб и млекопитающих.[17][21][50][51] Следующее таксономическое древо представляет собой изображение распределения EZH2 среди самых разных видов.[52][53]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000106462 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029687 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Вире Э, Бреннер С., Деплюс Р., Бланшон Л., Фрага М., Диделот С. и др. (2006). «Белок группы Polycomb EZH2 напрямую контролирует метилирование ДНК». Природа. 439 (7078): 871–4. Дои:10.1038 / природа04431. PMID  16357870. S2CID  4409726.
  6. ^ Цао Р., Ван Л., Ван Х, Ся Л., Эрдджумент-Бромаж Х, Темпст П., Джонс Р. С., Чжан Ю. (2002). «Роль метилирования гистона H3 лизина 27 в сайленсинге Polycomb-группы». Наука. 298 (5595): 1039–43. Дои:10.1126 / science.1076997. PMID  12351676. S2CID  6265267.
  7. ^ Мори Л., Хелин К. (2010). «Белок-опосредованная репрессия транскрипции группы Polycomb». Trends Biochem. Наука. 35 (6): 323–32. Дои:10.1016 / j.tibs.2010.02.009. PMID  20346678.
  8. ^ Маргарон Р., Рейнберг Д. (2011). «Комплекс Polycomb PRC2 и его след в жизни». Природа. 469 (7330): 343–9. Дои:10.1038 / природа09784. ЧВК  3760771. PMID  21248841.
  9. ^ Ким, Кимберли; Робертс, Чарльз (18 декабря 2015 г.). «Нацеливание на EZH2 при раке». Природа Медицина. 22 (2): 128–134. Дои:10,1038 / нм 4036. ЧВК  4918227. PMID  26845405.
  10. ^ Ю К. Х., Хеннигхаузен Л. (2012). «Метилтрансфераза EZH2 и метилирование H3K27 при раке груди». Int. J. Biol. Наука. 8 (1): 59–65. Дои:10.7150 / ijbs.8.59. ЧВК  3226033. PMID  22211105.
  11. ^ Варамбалли С., Дханасекаран С.М., Чжоу М., Барретт Т.Р., Кумар-Синха С., Санда М.Г., Гош Д., Пиента К.Дж., Сьюальт Р.Г., Отте А.П., Рубин М.А., Чиннайян А.М. (2002). «Белок группы поликомб EZH2 участвует в прогрессировании рака простаты» (PDF). Природа. 419 (6907): 624–9. Дои:10.1038 / природа01075. HDL:2027.42/62896. PMID  12374981. S2CID  4414767. Сложить резюме – Scientific American.
  12. ^ Zingg D, Debbache J, Schaefer SM, Tuncer E, Frommel SC, Cheng P и др. (2015). «Эпигенетический модификатор EZH2 контролирует рост и метастазирование меланомы путем подавления различных опухолевых супрессоров». Nat Commun. 6: 6051. Дои:10.1038 / ncomms7051. PMID  25609585. Сложить резюме – MedicalResearch.com.
  13. ^ Арисан С., Бююктунцер Э.Д., Палаван-Унсал Н., Чашкурлу Т., Чакир О.О., Эргенекон Э. (2005). «Повышенная экспрессия EZH2, белка группы поликомб, при карциноме мочевого пузыря». Урол. Int. 75 (3): 252–7. Дои:10.1159/000087804. PMID  16215315. S2CID  26843362.
  14. ^ а б c d Гибсон В.Т., Худ Р.Л., Жан Ш., Булман Д.Е., Фейес А.П., Мур Р. и др. (2012). «Мутации в EZH2 вызывают синдром Уивера». Am. J. Hum. Genet. 90 (1): 110–8. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.11.018. ЧВК  3257956. PMID  22177091.
  15. ^ а б Ли Дж., Харт Р.П., Маллимо Э.М., Свердел М.Р., Кузнецов А.В., Херруп К. (2013). «EZH2-опосредованное триметилирование H3K27 опосредует нейродегенерацию при атаксии-телеангиэктазии». Nat. Неврологи. 16 (12): 1745–53. Дои:10.1038 / номер 3564. ЧВК  3965909. PMID  24162653.
  16. ^ а б c d е Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q15910 в UniProt.
  17. ^ а б c d е ж г час я j k Тан Дж.З., Ян Й, Ван ХХ, Цзян Ю., Сюй Х.Э. (2014). «EZH2: биология, болезни и открытие лекарств на основе структуры». Acta Pharmacol. Грех. 35 (2): 161–74. Дои:10.1038 / aps.2013.161. ЧВК  3914023. PMID  24362326.
  18. ^ а б c d е Лунд К., Адамс П.Д., Копленд М. (2014). «ЭЖ2 при нормальном и злокачественном кроветворении». Лейкемия. 28 (1): 44–9. Дои:10.1038 / leu.2013.288. PMID  24097338. S2CID  736796.
  19. ^ "RefSeq". RefSeq Gene EZH2. Получено 1 февраля, 2015.
  20. ^ а б c d е ж г Дин Х, Ван Х, Зонтаг С., Цинь Дж., Ванек П., Линь К., Зенке М. (2014). «Поликомб-белок Ezh2 влияет на индуцированную генерацию плюрипотентных стволовых клеток». Стволовые клетки Dev. 23 (9): 931–40. Дои:10.1089 / scd.2013.0267. ЧВК  3996971. PMID  24325319.
  21. ^ а б c d е ж г О'Мира ММ, Саймон Дж. А. (2012). «Внутренние механизмы и регулирующие факторы, которые контролируют репрессивный комплекс Polycomb 2». Хромосома. 121 (3): 221–34. Дои:10.1007 / s00412-012-0361-1. ЧВК  3351537. PMID  22349693.
  22. ^ а б «Гистон H3K27». EpiGenie.
  23. ^ Гревал С.И., Цзя С. (2007). "Возвращение к гетерохроматину". Nat. Преподобный Жене. 8 (1): 35–46. Дои:10.1038 / nrg2008. PMID  17173056. S2CID  31811880.
  24. ^ а б Стюарт, доктор медицины, Ли Дж., Вонг Дж. (2005). «Взаимосвязь между метилированием гистона H3 лизина 9, репрессией транскрипции и привлечением гетерохроматинового белка 1». Мол. Cell. Биол. 25 (7): 2525–2538. Дои:10.1128 / MCB.25.7.2525-2538.2005. ЧВК  1061631. PMID  15767660.
  25. ^ Жантер, Филипп (2008). Эпигенетика и хроматин. Springer. ISBN  9783540852360.
  26. ^ а б Канеко С., Ли Дж., Сон Дж., Сюй К.Ф., Маргерон Р., Нойберт Т.А., Рейнберг Д. (2010). «Фосфорилирование PRC2 компонента Ezh2 регулируется клеточным циклом и активирует его связывание с нкРНК». Genes Dev. 24 (23): 2615–20. Дои:10.1101 / gad.1983810. ЧВК  2994035. PMID  21123648.
  27. ^ Ти Ф, Банерджи Р., Страттон, Калифорния, Прасад-Синха Дж, Степаник В., Злобин А., Диас, М. О., Скачери П.С., Харт П.Дж. (2009). «CBP-опосредованное ацетилирование гистона H3 лизина 27 противодействует подавлению Drosophila Polycomb». Развитие. 136 (18): 3131–41. Дои:10.1242 / dev.037127. ЧВК  2730368. PMID  19700617.
  28. ^ Цао Р, Чжан И (2004). «SUZ12 необходим как для активности гистон-метилтрансферазы, так и для функции сайленсинга комплекса EED-EZH2». Мол. Ячейка. 15 (1): 57–67. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.06.020. PMID  15225548.
  29. ^ Денисенко О, Шнырева М, Сузуки Х, Бомштык К (1998). «Точечные мутации в домене WD40 Eed блокируют его взаимодействие с Ezh2». Мол. Cell. Биол. 18 (10): 5634–42. Дои:10.1128 / MCB.18.10.5634. ЧВК  109149. PMID  9742080.
  30. ^ а б c d Гженда А., Ломберк Г., Свинген П., Матисон А., Кальво Е., Иованна Дж., Ксион Ю., Фаубион В., Уррутия Р. (28 февраля 2013 г.). «Функциональная характеристика EZH2β показывает повышенную сложность изоформ EZH2, участвующих в регуляции экспрессии генов млекопитающих». Эпигенетика и хроматин. 6 (1): 3. Дои:10.1186/1756-8935-6-3. ЧВК  3606351. PMID  23448518.
  31. ^ Мартин С., Чжан И (2005). «Разнообразные функции метилирования гистонового лизина». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 6 (11): 838–849. Дои:10.1038 / nrm1761. PMID  16261189. S2CID  31300025.
  32. ^ Брайен Г.Л., Гамберо Дж., О'Коннелл Д.Д., Джерман Э., Тернер С.А., Иган С.М. и др. (2012).«Polycomb PHF19 связывает H3K36me3 и привлекает PRC2 и деметилазу NO66 к генам эмбриональных стволовых клеток во время дифференцировки». Nat. Struct. Мол. Биол. 19 (12): 1273–1281. Дои:10.1038 / nsmb.2449. PMID  23160351. S2CID  1017805.
  33. ^ а б Диллон SC, Чжан X, Тривел RC, Ченг X (2005). «Суперсемейство белков SET-домена: протеин-лизинметилтрансферазы» (PDF). Геном Биол. 6 (8): 227. Дои:10.1186 / gb-2005-6-8-227. ЧВК  1273623. PMID  16086857. Получено 1 февраля, 2015.
  34. ^ а б c Кипп Д.Р., Куинн С.М., Фортин П.Д. (2013). «Ферментзависимое депротонирование лизина в катализе EZH2». Биохимия. 52 (39): 6866–78. Дои:10.1021 / bi400805w. PMID  24000826.
  35. ^ а б «Окно уязвимости». Гарвардская медицинская школа.
  36. ^ а б Конзе К.Д., Ма А., Ли Ф, Барсайт-Лавджой Д., Партон Т., Макневин С.Дж., Лю Ф., Гао С., Хуанг XP, Кузнецова Э., Руги М., Цзян А., Паттенден С.Г., Норрис Д.Л., Джеймс Л.И., Рот Б.Л., Браун П.Дж., Фрай С.В., Эроусмит С.Х., Хан К.М., Ван Г.Г., Ведади М., Джин Дж. (2013). «Пероральный биодоступный химический зонд лизинметилтрансфераз EZH2 и EZH1». ACS Chem. Биол. 8 (6): 1324–34. Дои:10.1021 / cb400133j. ЧВК  3773059. PMID  23614352.
  37. ^ Bracken AP, Pasini D, Capra M, Prosperini E, Colli E, Helin K (2003). «EZH2 находится ниже по ходу пути пути pRB-E2F, необходим для пролиферации и амплифицируется при раке». EMBO J. 22 (20): 5323–35. Дои:10.1093 / emboj / cdg542. ЧВК  213796. PMID  14532106.
  38. ^ Ши Б., Лян Дж., Ян Х, Ван И, Чжао И, Ву Х, Сун Л, Чжан И, Чен И, Ли Р, Чжан И, Хун М., Шан Й. (2007). «Интеграция сигнальных цепей эстрогена и Wnt белком группы поликомб EZH2 в клетках рака груди». Мол. Cell. Биол. 27 (14): 5105–19. Дои:10.1128 / MCB.00162-07. ЧВК  1951944. PMID  17502350.
  39. ^ Морин Р.Д., Джонсон Н.А., Северсон Т.М., Мунгалл А.Дж., Ан Дж., Гойя Р. и др. (2010). «Соматические мутации, изменяющие EZH2 (Tyr641) в фолликулярных и диффузных больших В-клеточных лимфомах происхождения из зародышевого центра». Nat. Genet. 42 (2): 181–5. Дои:10,1038 / нг.518. ЧВК  2850970. PMID  20081860.
  40. ^ а б Тан Дж, Ян Х, Чжуан Л., Цзян Х, Чен В., Ли П.Л., Карутури Р.К., Тан ПБ, Лю Э.Т., Юй Q (2007). «Фармакологическое нарушение репрессии гена, опосредованной Polycomb-репрессивным комплексом 2, избирательно индуцирует апоптоз в раковых клетках». Genes Dev. 21 (9): 1050–63. Дои:10.1101 / gad.1524107. ЧВК  1855231. PMID  17437993.
  41. ^ а б Knutson SK, Wigle TJ, Warholic NM, Sneeringer CJ, Allain CJ, Klaus CR и др. (2012). «Селективный ингибитор EZH2 блокирует метилирование H3K27 и убивает мутантные клетки лимфомы». Nat. Chem. Биол. 8 (11): 890–6. Дои:10.1038 / nchembio.1084. PMID  23023262.
  42. ^ а б c Ци В., Чан Х, Тэн Л., Ли Л., Чуай С., Чжан Р. и др. (2012). «Селективное ингибирование Ezh2 низкомолекулярным ингибитором блокирует пролиферацию опухолевых клеток». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 109 (52): 21360–5. Дои:10.1073 / pnas.1210371110. ЧВК  3535655. PMID  23236167.
  43. ^ а б МакКейб М.Т., Отт Х.М., Ганджи Г., Коренчук С., Томпсон С., Ван Аллер Г.С. и др. (2012). «Ингибирование EZH2 как терапевтическая стратегия лимфомы с мутациями, активирующими EZH2». Природа. 492 (7427): 108–12. Дои:10.1038 / природа11606. PMID  23051747. S2CID  4385729.
  44. ^ а б Couture JF, Hauk G, Thompson MJ, Blackburn GM, Trievel RC (2006). «Каталитическая роль в углеродно-кислородной водородной связи в метилтрансферазах лизина SET домена». J. Biol. Chem. 281 (28): 19280–7. Дои:10.1074 / jbc.M602257200. PMID  16682405.
  45. ^ Epizyme обнародовала клинические данные фазы 1 испытания ингибитора EZH2 EPZ-6438 (E7438), которые будут представлены на симпозиуме EORTC-NCI-AACR. (2014, 1 октября).
  46. ^ https://www.fda.gov/drugs/fda-granted-accelerated-approval-tazemetostat-follicular-lymphoma
  47. ^ Николоски Г., Лангемейер С.М., Койпер Р.П., Кнопс Р., Массоп М., Тонниссен Э.Р. и др. (2010). «Соматические мутации гена гистон-метилтрансферазы EZH2 при миелодиспластических синдромах». Nat. Genet. 42 (8): 665–7. Дои:10,1038 / нг.620. PMID  20601954. S2CID  5814891.
  48. ^ "Ансамбль". Генное дерево EZH2. Получено 19 февраля, 2015.
  49. ^ Laible G, Wolf A, Dorn R, Reuter G, Nislow C, Lebersorger A, Popkin D, Pillus L, Jenuwein T (1997). «Гомологи млекопитающих гена Polycomb-группы Enhancer zeste опосредуют подавление гена в гетерохроматине дрозофилы и теломерах S. cerevisiae». EMBO J. 16 (11): 3219–32. Дои:10.1093 / emboj / 16.11.3219. ЧВК  1169939. PMID  9214638.
  50. ^ «NCBI UniGene». Энхансер гомолога 2 zeste (Drosophila) (EZH2). Получено 1 февраля, 2015.
  51. ^ «Генные карты». Усилитель Zeste Homolog 2 (Drosophila). Получено 1 февраля, 2015.
  52. ^ "Ансамбль". Генное дерево EZH2. Получено 1 февраля, 2015.
  53. ^ Фличек П., Амод М.Р., Баррелл Д., Бил К., Биллис К., Брент С. и др. (2014). «Ансамбль 2014». Нуклеиновые кислоты Res. 42 (Выпуск базы данных): D749–55. Дои:10.1093 / нар / gkt1196. ЧВК  3964975. PMID  24316576.

дальнейшее чтение