Код гистона - Histone code

В гистоновый код это гипотеза что транскрипция генетической информации, закодированной в ДНК частично регулируется химическими модификациями гистон белки, в первую очередь на их неструктурированных концах. Вместе с аналогичными модификациями, такими как Метилирование ДНК это часть эпигенетический код.[1] Гистоны ассоциируются с ДНК формировать нуклеосомы, которые сами связываются, чтобы сформировать хроматин волокна, которые, в свою очередь, составляют более привычные хромосома. Гистоны - это глобулярные белки с гибким N-конец (принят за хвост), который выступает из нуклеосомы. Многие модификации гистонового хвоста очень хорошо коррелируют со структурой хроматина, и как состояние модификации гистонов, так и структура хроматина хорошо коррелируют с уровнями экспрессии генов. Критическая концепция гипотеза гистонового кода заключается в том, что модификации гистонов служат для рекрутирования других белков путем специфического распознавания модифицированного гистона через белковые домены специализированы для таких целей, а не просто путем стабилизации или дестабилизации взаимодействия между гистоном и лежащей в основе ДНК. Эти рекрутированные белки затем активно изменяют структуру хроматина или способствуют транскрипции. Подробнее о регуляции экспрессии генов модификациями гистонов см. Таблица ниже.

Гипотеза

Гипотеза заключается в том, что хроматин -ДНК взаимодействия управляются комбинациями модификаций гистонов. Хотя принято, что модификации (такие как метилирование, ацетилирование, АДФ-рибозилирование, убиквитинирование, цитруллинирование, и фосфорилирование ) к гистон хвосты изменяют структуру хроматина, полное понимание точных механизмов, с помощью которых эти изменения гистоновых хвостов влияют на взаимодействия ДНК-гистонов, остается неуловимым. Однако были детально проработаны некоторые конкретные примеры. Например, фосфорилирование серин остатки 10 и 28 на гистон H3 является маркером хромосомной конденсации. Аналогичным образом комбинация фосфорилирования серин остаток 10 и ацетилирование лизин остаток 14 на гистоне H3 является контрольным признаком активного транскрипция.

Схематическое изображение модификаций гистонов. По материалам Rodriguez-Paredes and Esteller, Nature, 2011.

Модификации

Хорошо охарактеризованные модификации гистонов включают:[2]

  • Метилирование: Известно, что остатки лизина и аргинина метилированы. Метилированные лизины являются наиболее понятными метками гистонового кода, поскольку конкретный метилированный лизин хорошо соответствует состояниям экспрессии генов. Метилирование лизинов H3K4 и H3K36 коррелирует с активацией транскрипции, в то время как деметилирование H3K4 коррелирует с молчанием геномной области. Метилирование лизинов H3K9 и H3K27 коррелирует с репрессией транскрипции.[3] Особенно, H3K9me3 сильно коррелирует с конститутивным гетерохроматином.[4] Метилирование гистонового лизина также играет роль в Ремонт ДНК.[5] Например, H3K36me3 требуется для гомологичный рекомбинационный ремонт Двухцепочечные разрывы ДНК, а H4K20me2 облегчает ремонт таких разрывов путем негомологичное соединение концов.[5]
  • Ацетилирование -к ШЛЯПА (гистонацетилтрансфераза); деацетилирование - по HDAC (гистондеацетилаза): ацетилирование имеет тенденцию определять «открытость» хроматин поскольку ацетилированные гистоны не могут упаковываться вместе так же хорошо, как деацетилированные гистоны.
  • Фосфорилирование
  • Убиквитинирование

Однако существует гораздо больше модификаций гистонов и чувствительных масс-спектрометрии подходы в последнее время значительно расширили каталог.[6]

Краткое изложение гистонового кода для статуса экспрессии генов приведено ниже (номенклатура гистонов описана здесь ):

Тип
модификация		Гистон
H3K4H3K9H3K14H3K27H3K79H3K122H4K20H2BK5
мононуклеоз-метилированиеактивация[7]активация[8]активация[8]активация[8][9]активация[8]активация[8]
диметилированиеподавление[10]подавление[3]подавление[3]активация[9]
триметилированиеактивация[11]подавление[8]подавление[8]активация,[9]
подавление[8]		подавление[3]
ацетилированиеактивация[11]активация[11]активация[12]активация[13]

Гистон H2B

Гистон H3

  • H3K4me1 - грунтованные усилители
  • H3K4me3 обогащен транскрипционно активными промоторами.[14]
  • H3K9me2 -репрессия
  • H3K9me3 обнаруживается в конститутивно репрессированных генах.
  • H3K27me3 находится в факультативно репрессированных генах.[8]
  • H3K36me
  • H3K36me2
  • H3K36me3 находится в активно транскрибируемых генных телах.
  • H3K79me2
  • H3K9ac находится в активно транскрибируемых промоторах.
  • H3K14ac находится в активно транскрибируемых промоторах.
  • H3K23ac
  • H3K27ac отличает активные энхансеры от уравновешенных энхансеров.
  • H3K36ac
  • H3K56ac прокси для сборки гистонов de novo.[15]
  • H3K122ac обогащен уравновешенными промоторами, а также обнаружен в другом типе предполагаемого энхансера, в котором отсутствует H3K27ac.

Гистон H4

Сложность

В отличие от этой упрощенной модели, любой реальный гистоновый код потенциально может быть очень сложным; каждый из четырех стандартных гистонов может быть одновременно модифицирован в нескольких разных сайтах с множеством различных модификаций. Чтобы дать представление об этой сложности, гистон H3 содержит девятнадцать лизинов, о которых известно, что они метилированы - каждый может быть неметилированным, моно-, ди- или триметилированным. Если модификации независимы, это позволяет потенциал 419 или 280 миллиардов различных паттернов метилирования лизина, намного больше, чем максимальное количество гистонов в геноме человека (6,4 ГБ / ~ 150 п.н. = ~ 44 миллиона гистонов, если они очень плотно упакованы). И это не включает ацетилирование лизина (известное как H3 по девяти остаткам), метилирование аргинина (известное как H3 по трем остаткам) или фосфорилирование треонина / серина / тирозина (известное как H3 по восьми остаткам), не говоря уже о модификациях других гистонов.

Каждый нуклеосома в клетке, следовательно, может иметь другой набор модификаций, что поднимает вопрос о существовании общих паттернов модификаций гистонов. Изучение около 40 модификаций гистонов в промоторах генов человека выявило более 4000 использованных различных комбинаций, из которых более 3000 встречаются только на одном промоторе. Однако были обнаружены паттерны, включающие набор из 17 модификаций гистонов, которые вместе присутствуют в более чем 3000 генах.[16] Следовательно, паттерны модификаций гистонов действительно встречаются, но они очень сложны, и в настоящее время у нас есть детальное биохимическое понимание важности относительно небольшого числа модификаций.

Структурные детерминанты распознавания гистонов читателями, записывающими и стирающими гистоновый код выявляются растущим объемом экспериментальных данных.[17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Jenuwein T, Allis C (2001). «Перевод гистонового кода». Наука. 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX  10.1.1.453.900. Дои:10.1126 / science.1063127. PMID  11498575.
  2. ^ Страл Б., Эллис С. (2000). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Природа. 403 (6765): 41–5. Bibcode:2000Натура 403 ... 41С. Дои:10.1038/47412. PMID  10638745.
  3. ^ а б c d Розенфельд, Джеффри А; Ван, Жибин; Шонес, Дастин; Чжао, Кэджи; ДеСалле, Роб; Чжан, Майкл Кью (31 марта 2009 г.). «Определение модификаций обогащенных гистонов в негенных частях генома человека». BMC Genomics. 10: 143. Дои:10.1186/1471-2164-10-143. ЧВК  2667539. PMID  19335899.
  4. ^ Хаблиц, Филипп; Альберт, Марейке; Петерс, Антуан (28 апреля 2009 г.). «Механизмы репрессии транскрипции метилированием гистонового лизина». Международный журнал биологии развития. Базель. 10 (1387): 335–354. ISSN  1696-3547.
  5. ^ а б Вэй С., Ли С, Инь З, Вэнь Дж, Мэн Х, Сюэ Л., Ван Дж. (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клинической практике: новые открытия за последние 5 лет». J Рак. 9 (12): 2072–2081. Дои:10.7150 / jca.23427. ЧВК  6010677. PMID  29937925.
  6. ^ Тан М., Луо Х, Ли С., Джин Ф, Ян Дж. С., Монтелье Э и др. (2011). «Идентификация 67 гистоновых меток и кротонилирование гистонового лизина как новый тип модификации гистонов». Клетка. 146 (6): 1016–28. Дои:10.1016 / j.cell.2011.08.008. ЧВК  3176443. PMID  21925322.
  7. ^ Беневоленская Е.В. (август 2007 г.). «Деметилазы гистона H3K4 необходимы для развития и дифференцировки». Biochem. Cell Biol. 85 (4): 435–43. Дои:10.1139 / o07-057. PMID  17713579.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я Барски А., Куддапах С., Цуй К., Ро Т.Ю., Шонес Д.Э., Ван З., Вей Г., Чепелев И., Чжао К. (май 2007 г.). «Профилирование с высоким разрешением метилирования гистонов в геноме человека». Клетка. 129 (4): 823–37. Дои:10.1016 / j.cell.2007.05.009. PMID  17512414.
  9. ^ а б c Стегер Д. Д., Лефтерова М. И., Ин Л., Стонестром А. Дж., Шупп М., Чжуо Д., Вакок А. Л., Ким Дж. Э., Чен Дж., Лазар М. А., Блобель Г. А., Вакок С. Р. (апрель 2008 г.). «Рекрутирование DOT1L / KMT4 и метилирование H3K79 повсеместно связаны с транскрипцией генов в клетках млекопитающих». Мол. Клетка. Биол. 28 (8): 2825–39. Дои:10.1128 / MCB.02076-07. ЧВК  2293113. PMID  18285465.
  10. ^ Лю, Юхао; Лю, Куньпэн; Инь, Люфань; Ю, Ю; Ци, Цзи; Шэнь, Вэнь-Хуэй; Чжу, Цзюнь; Чжан, Ицзин; Донг, Айу (02.07.2019). «H3K4me2 функционирует как репрессивная эпигенетическая метка у растений». Эпигенетика и хроматин. 12 (1): 40. Дои:10.1186 / s13072-019-0285-6. ISSN  1756-8935. ЧВК  6604379. PMID  31266517.
  11. ^ а б c Кох С.М., Эндрюс Р.М., Фличек П., Диллон С.К., Караоз Ю., Клелланд Г.К., Уилкокс С., Биэр Д.М., Фаулер Дж.С., Куттет П., Джеймс К.Д., Лефевр Г.К., Брюс А.В., Дови О.М., Эллис П.Д., Дами П., Лангфорд К.Ф. , Вен З., Бирни Э., Картер Н. П., Ветри Д., Данхэм I (июнь 2007 г.). «Пейзаж модификаций гистонов в 1% генома человека в пяти линиях клеток человека». Genome Res. 17 (6): 691–707. Дои:10.1101 / гр. 5704207. ЧВК  1891331. PMID  17567990.
  12. ^ Крейгтон, член парламента (декабрь 2010 г.). «Гистон H3K27ac отделяет активные усилители от ожидаемых и предсказывает состояние развития». Proc Natl Acad Sci USA. 107 (50): 21931–6. Дои:10.1073 / pnas.1016071107. ЧВК  3003124. PMID  21106759.
  13. ^ Pradeepa, Madapura M .; Grimes, Graeme R .; Кумар, Ятендра; Олли, Габриель; Тейлор, Джиллиан С. А .; Шнайдер, Роберт; Бикмор, Венди А. (18 апреля 2016 г.). «Ацетилирование глобулярного домена гистона H3 позволяет идентифицировать новый класс энхансеров». Природа Генетика. 48 (6): 681–686. Дои:10,1038 / нг.3550. ISSN  1546-1718. ЧВК  4886833. PMID  27089178.
  14. ^ Лян, Г. (2004). «Четкая локализация ацетилирования гистона H3 и метилирования H3-K4 в сайтах начала транскрипции в геноме человека». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 101 (19): 7357–7362. Bibcode:2004ПНАС..101.7357Л. Дои:10.1073 / pnas.0401866101. ЧВК  409923. PMID  15123803.
  15. ^ Херонимо, Селия; Пойтрас, Кристиан; Робер, Франсуа (30 июля 2019 г.). «Рециклинг гистонов с помощью FACT и Spt6 во время транскрипции предотвращает скремблирование модификаций гистонов». Отчеты по ячейкам. 28 (5): 1206–1218.e8. Дои:10.1016 / j.celrep.2019.06.097. PMID  31365865.
  16. ^ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S и др. (2008). «Комбинаторные паттерны ацетилирования и метилирования гистонов в геноме человека». Нат Жене. 40 (7): 897–903. Дои:10,1038 / нг.154. ЧВК  2769248. PMID  18552846.
  17. ^ Ван М., Мок М.В., Харпер Х., Ли У.Х., Мин Дж., Кнапп С., Опперманн Ю., Марсден Б., Шапира М. (24 августа 2010 г.). «Структурная геномика распознавания гистонового хвоста». Биоинформатика. 26 (20): 2629–2630. Дои:10.1093 / биоинформатика / btq491. ЧВК  2951094. PMID  20739309.

внешняя ссылка