Трансформирующий белок RhoA - Transforming protein RhoA

Для телесериала см. Настоящие домохозяйки Атланты.
RHOA
Белок RHOA PDB 1a2b.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыRHOA, ARH12, ARHA, RHO12, RHOH12, член семейства гомологов ras A, EDFAOB
Внешние идентификаторыOMIM: 165390 MGI: 1096342 ГомолоГен: 68986 Генные карты: RHOA
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение RHOA
Геномное расположение RHOA
Группа3п21.31Начинать49,359,145 бп[1]
Конец49,412,998 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE RHOA 200059 s на fs.png

PBB GE RHOA 200060 s в формате fs.png

PBB GE RHOA 200736 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

387

11848

Ансамбль

ENSG00000067560

ENSMUSG00000007815

UniProt

P61586

Q9QUI0

RefSeq (мРНК)

NM_016802
NM_001313961
NM_001313962

RefSeq (белок)

NP_001300890
NP_001300891
NP_058082

Расположение (UCSC)Chr 3: 49.36 - 49.41 МбChr 9: 108.31 - 108.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Трансформирующий белок RhoA, также известный как Член семейства гомологов Ras A (RhoA), это малая ГТФаза белок в Семейство Rho GTPases что у людей кодируется RHOA ген.[5] Хотя эффекты активности RhoA не все хорошо известны, это в первую очередь связано с регуляцией цитоскелета, в основном актин образование стрессовых волокон и сократимость актомиозина. Он действует на несколько эффекторов. Среди них, ROCK1 (Rho-ассоциированная, спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1) и DIAPH1 (Diaphanous Homologue 1, a.k.a. hDia1, гомолог mDia1 у мыши, прозрачный у Дрозофила ) лучше всего описаны. RhoA и другие Rho GTPases являются частью более крупного семейства родственных белков, известных как Рас надсемейство, семейство белков, участвующих в регуляции и времени деление клеток. RhoA - одна из старейших GTPаз Rho, гомологи которой присутствуют в геномах 1,5 миллиарда лет назад. Как следствие, RhoA каким-то образом участвует во многих клеточных процессах, возникших на протяжении эволюции. В частности, RhoA рассматривается как важный регуляторный фактор в других функциях, таких как регуляция динамики цитоскелета, транскрипция, развитие клеточного цикла и трансформация клеток.

Структура

Конкретный ген, кодирующий RhoA, RHOA, расположен на хромосоме 3 и состоит из четырех экзонов,[6] который также был связан как возможный фактор риска атеротромболического инсульта.

Подобно другим GTPases, RhoA представляет вставку Rho в своей первичной последовательности в домене GTPase. RhoA также содержит четыре сайта вставки или удаления с дополнительным спиральным субдоменом; эти сайты характерны для многих GTPases семейства Rho. Наиболее важно, что RhoA содержит две области переключения, Switch I и Switch II, конформационные состояния которых изменяются после активации или инактивации белка. Оба переключателя имеют характерную складку, соответствуют определенным участкам катушки RhoA и равномерно стабилизированы за счет водородных связей. Конформации доменов Switch изменяются в зависимости от связывания либо ВВП или же GTP в RhoA. Природа связанного нуклеотида и последующая конформационная модификация доменов Switch диктует способность RhoA связываться или нет связываться с белками-партнерами (см. Ниже).

Последовательности первичных белков у членов семейства Rho в основном идентичны, причем N-конец содержит большую часть белка, кодирующего связывание и гидролиз GTP. C-конец RhoA модифицируется через пренилирование, закрепляя GTPase в мембранах, что важно для ее роли в росте клеток и организации цитоскелета. Ключевые аминокислоты, которые участвуют в стабилизации и регуляции гидролиза GTP, консервативны в RhoA как Gly14, Thr19, Phe30 и Gln63.

Правильная локализация белков RhoA сильно зависит от С-конца; во время пренилирования закрепление пренильной группы важно для стабильности, ингибирования и синтеза ферментов и пролиферации. RhoA изолируется ингибиторами диссоциации (RhoGDI), которые удаляют белок с мембраны, предотвращая его дальнейшее взаимодействие с другими нижестоящими эффекторами.[7]

Механизм активации

RhoA приобретает как неактивные GDP-связанные, так и активные GTP-связанные конформационные состояния; эти состояния чередуются между активным и неактивным состояниями посредством обмена ВВП к GTP (проводится одновременно через факторы обмена гуаниновых нуклеотидов и фактор активации ГТФазы). RhoA активируется главным образом факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) посредством фосфорилирования; из-за большой сети перекрывающегося фосфорилирования множество GEF используются для включения определенных сигнальных путей. Эти структурные устройства обеспечивают сайты взаимодействия, которые могут взаимодействовать с эффекторами и гуаниновыми факторами, чтобы стабилизировать и сигнализировать о гидролизе GTP.[8]

Участие в клеточных процессах

RhoA в первую очередь участвует в следующих действиях: организация актина, сократимость миозина, поддержание клеточного цикла, морфологическая поляризация клеток, развитие клеток и контроль транскрипции.

Актиновая организация

RhoA преобладает в регуляции формы, полярности и передвижения клеток посредством полимеризации актина, сократимости актомиозина, клеточной адгезии и динамики микротрубочек. Кроме того, считается, что RhoA действует преимущественно в тылу (уропод ) мигрирующих клеток, способствуя отслоению, подобно процессу прикрепления и отсоединения, обнаруженному в механизме фокальной адгезии. Пути передачи сигнала, регулируемые через RhoA, связывают рецепторы плазматической мембраны с образованием очаговой адгезии и последующей активацией соответствующих актиновых стрессовых волокон. RhoA напрямую стимулирует полимеризацию актина через активацию диафанных форминов, тем самым структурно изменяя мономеры актина на филаменты. Киназы ROCK индуцируют основанную на актомиозине сократительную способность и фосфорилируют TAU и MAP2, участвующие в регуляции миозинов и других актин-связывающих белков, чтобы способствовать миграции и отсоединению клеток. Согласованные действия КАМЕНЬ и Dia необходим для регуляции полярности клеток и организации микротрубочек. RhoA также регулирует целостность внеклеточного матрикса и потерю соответствующих межклеточных адгезий (в первую очередь, сращений и плотных контактов), необходимых для миграции эпителия. Роль RhoA в посредничестве передачи сигнала также приписывается установлению тканевой полярности в структурах эпидермиса. за счет полимеризации актина для координации везикулярного движения;[9] движение внутри актиновых филаментов образует сети, которые движутся вместе с везикулярным линейным движением. В результате мутации, присутствующие в генах полярности, указывают на то, что RhoA имеет решающее значение для полярности ткани и направленного внутриклеточного движения.

Развитие клетки

RhoA необходим для процессов, включающих развитие клеток, некоторые из которых включают рост, дорсальное закрытие, формирование костей и миогенез. Утрата функции RhoA часто объясняется неудачной гаструляцией и неспособностью к миграции клеток. В более широком смысле, было показано, что RhoA действует как промежуточный переключатель в общем механически опосредованном процессе связывания и дифференцировки стволовых клеток. Например, мезенхимальные стволовые клетки человека и их дифференциация в адипоциты или остеоциты являются прямыми результатами воздействия RhoA на форму клеток. передача сигналов и целостность цитоскелета. Форма клетки действует как первичный механический сигнал, который управляет активностью RhoA и последующей эффекторной активностью ROCK для контроля приверженности стволовых клеток и поддержания цитоскелета.[10]Трансформирующий фактор роста (TGF) -опосредованные пути, которые контролируют прогрессирование и идентичность опухоли, также часто считаются RhoA-зависимыми механизмами. Известно, что TGF-β1, фактор роста, подавляющий опухоль, регулирует рост, дифференцировку и трансформацию эпителия при онкогенезе. Вместо того, чтобы блокировать рост, TGF-β1 непосредственно активирует RhoA в эпителиальных клетках, блокируя при этом его нижележащую мишень, p160; в результате активированные RhoA-зависимые пути вызывают образование стрессовых волокон и последующие мезенхимальные свойства.[11]

Транскрипционный контроль

Активированный RhoA также участвует в регуляции транскрипционного контроля над другими путями передачи сигнала через различные клеточные факторы. Белки RhoA помогают потенцировать транскрипцию независимо от факторов тройного комплекса при активации, одновременно модулируя последующую внеклеточную сигнальную активность. Также было показано, что RhoA опосредует сигнальные пути, индуцированные сывороткой, LPA и AIF4, в дополнение к регуляции транскрипции промотора c-fos, ключевого компонента в формировании тройного комплекса, продуцирующего сывороточные и тройные факторы.[12]Передача сигналов RhoA и модуляция полимеризации актина также регулируют экспрессию Sox9 посредством контроля транскрипционной активности Sox9. Экспрессия и транскрипционная активность Sox9 напрямую связаны с потерей активности RhoA и иллюстрируют, как RhoA участвует в транскрипционном контроле экспрессии специфического белка.[13]

Поддержание клеточного цикла

Установлено, что RhoA, а также некоторые другие члены семейства Rho играют роль в регуляции цитоскелета и деления клеток. RhoA играет ключевую роль в прогрессировании клеточного цикла G1, прежде всего за счет регуляции циклин D1 и экспрессия ингибиторов циклин-зависимых киназ (p21 и p27). Эти пути регуляции активируют протеинкиназы, которые впоследствии модулируют активность фактора транскрипции. RhoA специфически подавляет уровни p21 в нормальных и трансформированных линиях клеток посредством независимого от p53 механизма транскрипции, тогда как уровни p27 регулируются с помощью эффекторных Rho-ассоциированных киназ. Цитокинез определяется сокращением на основе актомиозина. RhoA-зависимые диафано-родственные формины (DRF) локализуются в борозде расщепления во время цитокинеза, одновременно стимулируя локальную полимеризацию актина путем координации микротрубочек с актиновыми филаментами в месте сократительного кольца миозина. Различия в эффекторном связывании отличают RhoA среди других родственных Ras гомологов GTPases. Интегрины могут модулировать активность RhoA в зависимости от состава внеклеточного матрикса и других соответствующих факторов. Сходным образом стимуляция активности киназы PKN2 с помощью RhoA регулирует межклеточную адгезию посредством образования и разборки апикальных соединений.[7][14]Хотя RhoA легче всего узнать по его уникальному вкладу в сократимость актин-миозина и формирование стрессовых волокон, новые исследования также определили его как ключевой фактор в посредничестве взъерошивания мембран, образования ламелл и пузырей на мембранах. Большая часть этой активности происходит в переднем крае клеток во время миграции в координации с выступами на мембране карциномы груди.[15]

Путь RhoA

Молекулы действуют на различные рецепторы, такие как NgR1, LINGO1, стр.75, TROY и другие неизвестные рецепторы (например, CSPG), которые стимулируют RhoA. RhoA активирует ROCK (киназу RhoA), которая стимулирует киназу LIM, которая затем ингибирует кофилин, который эффективно реорганизует актиновый цитоскелет клетки.[5] В случае нейронов активация этого пути приводит к коллапсу конуса роста, следовательно, ингибирует рост и восстановление нервных путей и аксонов. Ингибирование этого пути различными его компонентами обычно приводит к некоторому улучшению ремиелинизации.[16][17][18][19] После глобальной ишемии гипербарический кислород (не менее 3 АТА), по-видимому, частично подавляет экспрессию RhoA в дополнение к белку Nogo (Ретикулон 4 ), и субъединицу его рецептора Ng-R.[20] Сигнальный путь MEMO1-RhoA-DIAPH1 играет важную роль в ERBB2-зависимой стабилизации микротрубочек в коре клеток. Недавнее исследование показывает, что передача сигналов киназы RhoA-Rho опосредует повреждение мозга, вызванное тромбином.[21]

Взаимодействия

RHOA было показано взаимодействовать с:

Клиническое значение

Рак

Учитывая, что его сверхэкспрессия обнаруживается при многих злокачественных новообразованиях, активность RhoA была связана с несколькими видами рака из-за его значительного участия в сигнальных каскадах рака. Известно, что факторы ответа сыворотки (SRF) опосредуют рецепторы андрогенов в клетках рака простаты, в том числе роли, варьирующиеся от отличить доброкачественную простату от злокачественной и выявить агрессивное заболевание. RhoA опосредует андроген-чувствительность этих генов SRF; в результате было показано, что вмешательство с RhoA предотвращает андрогенную регуляцию генов SRF. При применении экспрессия RhoA заметно выше в клетках злокачественного рака простаты по сравнению с клетками доброкачественной простаты, при этом повышенная экспрессия RhoA связана с повышенной летальностью и агрессивной пролиферацией. С другой стороны, подавление RhoA снижает жизнеспособность андроген-регулируемых клеток и затрудняет миграцию клеток рака простаты.[60]

Было также обнаружено, что RhoA гиперактивируется в клетках рака желудка; как следствие, подавление активности RhoA частично обращает вспять фенотип пролиферации клеток рака желудка посредством подавления пути Diaphanous 1 RhoA-млекопитающих.[61]Доксорубицин часто называют многообещающим противораковым препаратом, который также используется при химиотерапевтическом лечении; однако, как и почти со всеми химиотерапевтическими средствами, остается проблема лекарственной устойчивости. Сведение к минимуму или отсрочка этого сопротивления дало бы необходимую дозу для искоренения опухоли, таким образом уменьшая токсичность лекарства. Последующее снижение экспрессии RhoA также было связано с повышенной чувствительностью к доксорубицину и полной реверсией устойчивости к доксорубицину в некоторых клетках; это показывает устойчивость RhoA как постоянного индикатора противораковой активности. Помимо стимулирования активности по подавлению опухолей, RhoA также оказывает неотъемлемое влияние на эффективность лекарств в отношении функциональности рака и может быть применен к протоколам генной терапии в будущих исследованиях.[62]

Выявлено, что экспрессия белка RhoA в опухолевой ткани яичка значительно выше, чем в неопухолевой ткани; Экспрессия белка для RhoA, ROCK-I, ROCK-II, Rac1 и Cdc42 была выше в опухолях более высоких стадий, чем в опухолях более низких стадий, что совпадает с более выраженным лимфатическим метастазированием и инвазией при раке верхних мочевых путей. Хотя и RhoA, и RhoC белки составляют значительную часть Rho GTPases, которые связаны с содействием инвазивному поведению карцином груди, приписывание специфических функций этим отдельным членам было затруднено. Мы использовали стабильный подход к интерференции ретровирусной РНК для создания клеток инвазивной карциномы молочной железы (клетки SUM-159), в которых отсутствует экспрессия RhoA или RhoC. Анализ этих клеток позволил нам сделать вывод, что RhoA препятствует, а RhoC стимулирует инвазию. Неожиданно этот анализ также выявил компенсаторную взаимосвязь между RhoA и RhoC на уровне как их экспрессии, так и активации, а также взаимную взаимосвязь между активацией RhoA и Rac1. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), заболевание стволовых клеток, которое препятствует функционированию миелоидных клеток. правильно, был связан с полимеризацией актина. Сигнальные белки, такие как RhoA, регулируют полимеризацию актина. Из-за различий между белками нормальных и пораженных нейтроцитов, RhoA стал ключевым элементом; Дальнейшие эксперименты также показали, что пути, ингибирующие RhoA, предотвращают общий рост клеток CML. В результате RhoA имеет значительный потенциал в качестве терапевтической мишени в методах генной терапии для лечения CML.[63] Таким образом, роль RhoA в пролиферации фенотипов раковых клеток является ключевым приложением, которое может быть применено для таргетной терапии рака и разработки фармацевтических препаратов.

Приложения для лекарств

В июне 2012 года исследователи из детской больницы Цинциннати синтезировали новый кандидат на лекарство под названием «Росин», лекарство, полностью направленное на подавление распространения рака и ускорение регенерации нервных клеток. Этот ингибитор специфически нацелен на Rho GTPases, чтобы предотвратить рост клеток, связанных с раком. При тестировании на клетках рака молочной железы Rhosin подавлял рост и рост сфер молочной железы дозозависимым образом, действуя как мишень для RhoA, одновременно поддерживая целостность нормальных клеточных процессов и нормальных клеток груди. Эти многообещающие результаты указывают на общую эффективность Rhosin в предотвращении распространения рака груди посредством нацеливания на RhoA.[64]

Возможная цель для лекарств от астмы и диабета

Физиологические функции RhoA связаны с сокращением и миграцией клеток, что проявляется как симптомы как при астме, так и при диабете (т.е. ограничение воздушного потока и гиперчувствительность, десенсибилизация и т. Д.). Из-за патофизиологического перекрытия RhoA и Rho-киназы при астме, как RhoA, так и Rho-киназа стали многообещающими новыми молекулами-мишенями для фармакологических исследований с целью разработки альтернативных форм лечения астмы.[65]Механизмы киназ RhoA и Rho были связаны с диабетом из-за повышенной экспрессии мишеней у животных с диабетом 1 и 2 типа. Ингибирование этого пути предотвращало и улучшало патологические изменения при диабетических осложнениях, что указывает на то, что путь RhoA является многообещающей мишенью для терапевтических разработок в лечении диабета.[66]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000067560 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000007815 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Kiss C, Li J, Szeles A, Gizatullin RZ, Kashuba VI, Lushnikova T., Protopopov AI, Kelve M, Kiss H, Kholodnyuk ID, Imreh S, Klein G, Zabarovsky ER (1997). «Отнесение генов ARHA и GPX1 к полосам хромосомы человека 3p21.3 путем гибридизации in situ и с гибридами соматических клеток». Cytogenet. Cell Genet. 79 (3–4): 228–230. Дои:10.1159/000134729. PMID  9605859.
  6. ^ Олиярнык, Елена; и другие. (2005). «Межиндивидуальные различия реакции на лечение статинами не могут быть объяснены вариациями человеческого гена RhoA». Биохимическая генетика. 43 (3): 143–148. Дои:10.1007 / s10528-005-1507-0. PMID  15932062. S2CID  11149758.
  7. ^ а б Уилер А.П., Ридли А.Дж. (2004). «Почему три белка Rho? RhoA, RhoB, RhoC и подвижность клеток». Exp. Cell Res. 301 (1): 43–9. Дои:10.1016 / j.yexcr.2004.08.012. PMID  15501444.
  8. ^ Ихара К., Мурагути С., Като М., Симидзу Т., Сиракава М., Курода С., Кайбути К., Хакосима Т. (1998). «Кристаллическая структура человеческого RhoA в доминантно активной форме в комплексе с аналогом GTP». Журнал биологической химии. 273 (16): 9656–9666. Дои:10.1074 / jbc.273.16.9656. PMID  9545299.
  9. ^ Струтт Д.И., Вебер У., Млодзик М (1997). «Роль RhoA в полярности тканей и передаче сигналов Frizzled». Природа. 387 (6630): 292–5. Дои:10.1038 / 387292a0. PMID  9153394. S2CID  4344860.
  10. ^ МакБит Р., Пирон Д.М., Нельсон С.М., Бхадрираджу К., Чен С.С. (2004). «Форма клеток, натяжение цитоскелета и RhoA регулируют преданность клонам стволовых клеток». Клетка развития. 6 (4): 483–495. Дои:10.1016 / S1534-5807 (04) 00075-9. PMID  15068789.
  11. ^ Bhowmick NA, Ghiassi M, Bakin A, Aakre M, Lundquist CA, Engel ME, Arteaga CL, Moses HL (2001). «Трансформирующий фактор роста β1 опосредует трансдифференцировку эпителия в мезенхиму через RhoA-зависимый механизм». Молекулярная биология клетки. 12 (1): 27–36. Дои:10.1091 / mbc.12.1.27. ЧВК  30565. PMID  11160820.
  12. ^ Хилл, Кэролайн С., Джуди Винн и Ричард Трейсман (1995). «GTPases семейства Rho, RhoA, Racl и CDC42Hs регулируют активацию транскрипции с помощью SRF». Клетка. 81 (7): 1159–1170. Дои:10.1016 / S0092-8674 (05) 80020-0. PMID  7600583. S2CID  16243409.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  13. ^ Кумар, Дипак; Лассар, Эндрю Б. (2009). «Транскрипционная активность Sox9 в хондроцитах регулируется передачей сигналов RhoA и полимеризацией актина». Молекулярная и клеточная биология. 29 (15): 4262–4273. Дои:10.1128 / MCB.01779-08. ЧВК  2715793. PMID  19470758.
  14. ^ Уиллер, Энн П .; Энн Дж. Ридли (2004). «Почему три белка Rho? RhoA, RhoB, RhoC и подвижность клеток». Экспериментальные исследования клеток. 301 (1): 43–49. Дои:10.1016 / j.yexcr.2004.08.012. PMID  15501444.
  15. ^ О 'Коннор К. и Чен М. (2013). «Динамические функции RhoA в миграции и инвазии опухолевых клеток». Малые GTPases. 4 (3): 141–147. Дои:10.4161 / sgtp.25131. ЧВК  3976970. PMID  24025634.
  16. ^ Yiu G, He Z (август 2006 г.). «Глиальное ингибирование регенерации аксонов ЦНС». Nat. Преподобный Neurosci. 7 (8): 617–627. Дои:10.1038 / nrn1956. ЧВК  2693386. PMID  16858390.
  17. ^ Брэдбери EJ, McMahon SB (август 2006 г.). «Стратегии восстановления спинного мозга: почему они работают?». Nat. Преподобный Neurosci. 7 (8): 644–653. Дои:10.1038 / nrn1964. PMID  16858392. S2CID  11890502.
  18. ^ Карнезис Т., Мандемакерс В., Маккуалтер Дж. Л., Чжэн Б., Хо П.П., Джордан К.А., Мюррей Б.М., Баррес Б., Тесье-Лавин М., Бернар С.К. (июль 2004 г.). «Ингибитор роста нейритов Nogo A участвует в аутоиммунно-опосредованной демиелинизации». Nat. Неврологи. 7 (7): 736–744. Дои:10.1038 / nn1261. PMID  15184901. S2CID  9613584.
  19. ^ Брегман Б.С., Кункель-Багден Э., Шнелл Л., Дай Н.Н., Гао Д., Шваб М.Э. (ноябрь 1995 г.). «Восстановление после травмы спинного мозга, опосредованной антителами к ингибиторам роста нейритов». Природа. 378 (6556): 498–501. Дои:10.1038 / 378498a0. PMID  7477407. S2CID  4352534.
  20. ^ Ю Г, Хе З (сентябрь 2003 г.). «Глиальное подавление регенерации аксонов ЦНС». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 309 (2): 368–76. Дои:10.1016 / j.bbrc.2003.08.006. PMID  12951059.
  21. ^ Хан X, Лан X, Ли Q, Гао Y, Чжу В., Ченг Т., Маруяма Т., Ван Дж. (2015). «Ингибирование рецептора простагландина E2 EP3 снижает повреждение головного мозга, вызванное тромбином». J Cereb Blood Flow Metab. 36 (6): 1059–74. Дои:10.1177 / 0271678X15606462. ЧВК  4908617. PMID  26661165.
  22. ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Берриз Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Милштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белок-белок человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Дои:10.1038 / природа04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  23. ^ Чжан Б., Чжэн И. (апрель 1998 г.). «Регулирование гидролиза RhoA GTP с помощью GTPase-активирующих белков p190, p50RhoGAP, Bcr и 3BP-1». Биохимия. 37 (15): 5249–57. Дои:10.1021 / bi9718447. PMID  9548756.
  24. ^ Ли Р, Чжан Б., Чжэн И (декабрь 1997 г.). «Структурные детерминанты, необходимые для взаимодействия между Rho GTPase и активирующим GTPase доменом p190». J. Biol. Chem. 272 (52): 32830–5. Дои:10.1074 / jbc.272.52.32830. PMID  9407060.
  25. ^ Чжан Б., Чернофф Дж., Чжэн Ю. (апрель 1998 г.). «Взаимодействие Rac1 с белками, активирующими GTPase, и предполагаемыми эффекторами. Сравнение с Cdc42 и RhoA». J. Biol. Chem. 273 (15): 8776–82. Дои:10.1074 / jbc.273.15.8776. PMID  9535855.
  26. ^ Веннерберг К., Забудьте М.А., Эллербрук С.М., Артур В.Т., Берридж К., Сеттлман Дж., Дер Си-Джей, Хансен С.Х. (июль 2003 г.). «Белки Rnd действуют как антагонисты RhoA, активируя p190 RhoGAP». Curr. Биол. 13 (13): 1106–15. Дои:10.1016 / s0960-9822 (03) 00418-4. ЧВК  6918695. PMID  12842009.
  27. ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф, Ли Х, Тейлор П., Клими С., МакБрум-Цераевски Л., Робинсон, доктор медицины, О'Коннор Л., Ли М., Тейлор Р., Дхарси М., Хо Й, Хейлбут А., Мур Л., Чжан S, Орнатски O, Бухман YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams С.Л., Моран М.Ф., Морин Г.Б., Топалоглоу Т., Фигейз Д. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии». Мол. Syst. Биол. 3 (1): 89. Дои:10.1038 / msb4100134. ЧВК  1847948. PMID  17353931.
  28. ^ Гаджате С., Моллинедо Ф. (март 2005 г.). «Цитоскелет-опосредованный рецептор смерти и концентрация лиганда в липидных рафтах образуют кластеры, способствующие апоптозу при химиотерапии рака». J. Biol. Chem. 280 (12): 11641–7. Дои:10.1074 / jbc.M411781200. PMID  15659383.
  29. ^ Майклсон Д., Силлетти Дж., Мерфи Дж., Д'Эстачио П., Раш М., Филипс М.Р. (январь 2001 г.). «Дифференциальная локализация Rho GTPases в живых клетках: регуляция гипервариабельными участками и связывание RhoGDI». J. Cell Biol. 152 (1): 111–26. Дои:10.1083 / jcb.152.1.111. ЧВК  2193662. PMID  11149925.
  30. ^ Горвел Дж. П., Чанг Т.С., Боретто Дж., Адзума Т., Шаврие П. (январь 1998 г.). «Отличительные свойства D4 / LyGDI по сравнению с RhoGDI: фосфорилирование и селективность rho GTPase». FEBS Lett. 422 (2): 269–73. Дои:10.1016 / s0014-5793 (98) 00020-9. PMID  9490022. S2CID  10817327.
  31. ^ Fauré J, Dagher MC (май 2001 г.). «Взаимодействие между Rho GTPases и ингибитором диссоциации Rho GDP (Rho-GDI)». Биохимия. 83 (5): 409–14. Дои:10.1016 / s0300-9084 (01) 01263-9. PMID  11368848.
  32. ^ Рюменапп Ю., Бломквист А., Шверер Г., Шабловски Н., Псома А., Якобс К. Х. (октябрь 1999 г.). «Rho-специфическое связывание и катализ обмена гуаниновых нуклеотидов с помощью KIAA0380, члена семейства dbl». FEBS Lett. 459 (3): 313–8. Дои:10.1016 / с0014-5793 (99) 01270-3. PMID  10526156. S2CID  8529412.
  33. ^ Сузуки Н., Накамура С., Мано Х., Козаса Т. (январь 2003 г.). «Galpha 12 активирует Rho GTPase через тирозин-фосфорилированный лейкоз, связанный с RhoGEF». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (2): 733–8. Дои:10.1073 / pnas.0234057100. ЧВК  141065. PMID  12515866.
  34. ^ Артур В. Т., Эллербрук С. М., Дер С. Дж., Берридж К., Веннерберг К. (ноябрь 2002 г.). «XPLN, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для RhoA и RhoB, но не для RhoC». J. Biol. Chem. 277 (45): 42964–72. Дои:10.1074 / jbc.M207401200. PMID  12221096.
  35. ^ а б c d Риенто К., Гуаш Р.М., Гарг Р., Джин Б., Ридли А.Дж. (июнь 2003 г.). «RhoE связывается с ROCK I и подавляет передачу сигналов ниже по течению». Мол. Клетка. Биол. 23 (12): 4219–29. Дои:10.1128 / mcb.23.12.4219-4229.2003. ЧВК  156133. PMID  12773565.
  36. ^ Мадауле П., Фуруясики Т., Рид Т., Ишизаки Т., Ватанабе Г., Мори Н., Нарумия С. (декабрь 1995 г.). «Новый партнер для GTP-связанных форм rho и rac». FEBS Lett. 377 (2): 243–8. Дои:10.1016/0014-5793(95)01351-2. PMID  8543060. S2CID  39746553.
  37. ^ Houssa B., de Widt J, Kranenburg O, Moolenaar WH, van Blitterswijk WJ (март 1999 г.). «Диацилглицеринкиназа тета связывается с активным RhoA и негативно регулируется им». J. Biol. Chem. 274 (11): 6820–2. Дои:10.1074 / jbc.274.11.6820. PMID  10066731.
  38. ^ Lutz S, Freichel-Blomquist A, Rümenapp U, Schmidt M, Jakobs KH, Wieland T (май 2004 г.). «p63RhoGEF и GEFT представляют собой Rho-специфические факторы обмена гуаниновых нуклеотидов, кодируемые одним и тем же геном». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 369 (5): 540–6. Дои:10.1007 / s00210-004-0926-5. PMID  15069594. S2CID  19812449.
  39. ^ а б Мехта Д., Ахмед Г.У., Париа BC, Холинстат М, Войно-Ясенецкая Т., Тируппати С., Миншалл Р.Д., Малик А.Б. (август 2003 г.). «Взаимодействие RhoA с инозитол-1,4,5-трифосфатным рецептором и временным каналом-1 рецептора регулирует проникновение Ca2 +. Роль в передаче сигналов повышенной проницаемости эндотелия». J. Biol. Chem. 278 (35): 33492–500. Дои:10.1074 / jbc.M302401200. PMID  12766172.
  40. ^ Качеро Т.Г., Мориелли А.Д., Перальта Е.Г. (июнь 1998 г.). «Малый GTP-связывающий белок RhoA регулирует калиевый канал отсроченного выпрямления». Клетка. 93 (6): 1077–85. Дои:10.1016 / с0092-8674 (00) 81212-х. PMID  9635436. S2CID  13943167.
  41. ^ Neudauer CL, Joberty G, Macara IG (январь 2001 г.). «PIST: новый партнер связывания домена PDZ / coiled-coil для GTPase TC10 семейства rho». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 280 (2): 541–7. Дои:10.1006 / bbrc.2000.4160. PMID  11162552.
  42. ^ Хотта К., Танака К., Мино А., Коно Х., Такай Й. (август 1996 г.). «Взаимодействие малых G-белков семейства Rho с кинектином, якорным белком кинезинового двигателя». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 225 (1): 69–74. Дои:10.1006 / bbrc.1996.1132. PMID  8769096.
  43. ^ Виньяль Э, Бланжи А., Мартин М., Готье-Рувьер С., Форт П. (декабрь 2001 г.). «Кинектин является ключевым эффектором клеточной активности, зависимой от микротрубочек RhoG». Мол. Клетка. Биол. 21 (23): 8022–34. Дои:10.1128 / MCB.21.23.8022-8034.2001. ЧВК  99969. PMID  11689693.
  44. ^ Gallagher, Ewen D .; Гутовски, Стивен; Sternweis, Paul C .; Кобб, Мелани Х. (16 января 2004 г.). «RhoA связывается с аминоконцом MEKK1 и регулирует его киназную активность». Журнал биологической химии. 279 (3): 1872–1877. Дои:10.1074 / jbc.M309525200. ISSN  0021-9258. PMID  14581471.
  45. ^ Кристерсон, Лори Б .; Галлахер, Юэн; Вандербильт, Коллин А .; Уайтхерст, Анжелика В .; Уэллс, Кларк; Каземпур, Роксана; Sternweis, Paul C .; Кобб, Мелани Х. (август 2002 г.). «Белок, активирующий ГТФазу p115 Rho, взаимодействует с MEKK1». Журнал клеточной физиологии. 192 (2): 200–208. Дои:10.1002 / jcp.10125. ISSN  0021-9541. PMID  12115726.
  46. ^ Перлман, Александр; Локи, Джонни; Ле Каньек, Седрик; Белый, Стефан; Чин, Лиза; Фридман, Эндрю; Уорр, Николас; Уиллан, Джон; Брауэр, Дэвид; Фермер Чарльз; Брукс, Эрик (10 декабря 2010 г.). «Мутации в MAP3K1 вызывают 46, XY нарушения полового развития и участвуют в общем пути передачи сигнала в определении семенников человека». Американский журнал генетики человека. 87 (6): 898–904. Дои:10.1016 / j.ajhg.2010.11.003. ISSN  1537-6605. ЧВК  2997363. PMID  21129722.
  47. ^ Куиллиам Л.А., Ламберт К.Т., Микельсон-Янг Л.А., Вествик Д.К., Спаркс А.Б., Кей Б.К., Дженкинс Н.А., Гилберт Д.Д., Коупленд Н.Г., Der CJ (ноябрь 1996 г.). «Выделение NCK-ассоциированной киназы, PRK2, SH3-связывающего белка и потенциального эффектора передачи сигналов белка Rho». J. Biol. Chem. 271 (46): 28772–6. Дои:10.1074 / jbc.271.46.28772. PMID  8910519.
  48. ^ а б Флинн П., Меллор Х., Палмер Р., Панайоту Г., Паркер П.Дж. (январь 1998 г.). «Множественные взаимодействия PRK1 с RhoA. Функциональное назначение мотива повтора Hr1». J. Biol. Chem. 273 (5): 2698–705. Дои:10.1074 / jbc.273.5.2698. PMID  9446575.
  49. ^ Геббинк М.Ф., Краненбург О, Польша М., Ван Хорк Ф.П., Хоусса Б., Мооленаар WH (июнь 1997 г.). «Идентификация нового предполагаемого Rho-специфического фактора обмена GDP / GTP и RhoA-связывающего белка: контроль морфологии нейронов». J. Cell Biol. 137 (7): 1603–13. Дои:10.1083 / jcb.137.7.1603. ЧВК  2137826. PMID  9199174.
  50. ^ Тодети К.К., Массуми Р., Биндслев Л., Сьеландер А. (июль 2002 г.). «Лейкотриен D4 индуцирует ассоциацию активного RhoA с фосфолипазой C-gamma1 в эпителиальных клетках кишечника». Biochem. J. 365 (Pt 1): 157–63. Дои:10.1042 / BJ20020248. ЧВК  1222665. PMID  12071848.
  51. ^ Genth H, Schmidt M, Gerhard R, Aktories K, Just I (февраль 2003 г.). «Активация фосфолипазы D1 ADP-рибозилированным RhoA». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 302 (1): 127–32. Дои:10.1016 / с0006-291x (03) 00112-8. PMID  12593858.
  52. ^ Цай С., Экстон Дж. Х. (май 2001 г.). «Определение сайтов взаимодействия фосфолипазы D1 с RhoA». Biochem. J. 355 (Pt 3): 779–85. Дои:10.1042 / bj3550779. ЧВК  1221795. PMID  11311142.
  53. ^ Альбертс А.С., Букен Н., Джонстон Л.Х., Трейсман Р. (апрель 1998 г.). «Анализ RhoA-связывающих белков выявляет домен взаимодействия, законсервированный в бета-субъединицах гетеротримерного G-белка и регуляторном белке дрожжевого ответа Skn7». J. Biol. Chem. 273 (15): 8616–22. Дои:10.1074 / jbc.273.15.8616. PMID  9535835.
  54. ^ Викис Х.Г., Стюарт С., Гуань К.Л. (апрель 2002 г.). «SmgGDS демонстрирует дифференциальную активность связывания и обмена в отношении различных изоформ Ras». Онкоген. 21 (15): 2425–32. Дои:10.1038 / sj.onc.1205306. PMID  11948427.
  55. ^ Накадзава Т., Ватабэ А.М., Тэдзука Т., Ёсида Ю., Ёкояма К., Умемори Х., Иноуэ А., Окабе С., Манабе Т., Ямамото Т. (июль 2003 г.). «p250GAP, новый мозг, обогащенный GTPase-активирующий белок для GTPases семейства Rho, участвует в передаче сигналов рецептора N-метил-d-аспартата». Мол. Биол. Клетка. 14 (7): 2921–34. Дои:10.1091 / mbc.E02-09-0623. ЧВК  165687. PMID  12857875.
  56. ^ Накамура Т., Комия М., Соне К., Хиросэ Э, Гото Н., Мори Х, Охта Й, Мори Н. (декабрь 2002 г.). «Grit, белок, активирующий GTPase для семейства Rho, регулирует расширение нейритов посредством ассоциации с рецептором TrkA и адапторными молекулами N-Shc и CrkL / Crk». Мол. Клетка. Биол. 22 (24): 8721–34. Дои:10.1128 / mcb.22.24.8721-8734.2002. ЧВК  139861. PMID  12446789.
  57. ^ Леунг Т., Чен XQ, Мансер Э, Лим Л. (октябрь 1996 г.). «РоА-связывающая киназа p160 ROK альфа является членом семейства киназ и участвует в реорганизации цитоскелета». Мол. Клетка. Биол. 16 (10): 5313–27. Дои:10.1128 / mcb.16.10.5313. ЧВК  231530. PMID  8816443.
  58. ^ Фудзисава К., Фудзита А., Ишизаки Т., Сайто Ю., Нарумия С. (сентябрь 1996 г.). «Идентификация Rho-связывающего домена p160ROCK, Rho-ассоциированной спиральной спирали, содержащей протеинкиназу». J. Biol. Chem. 271 (38): 23022–8. Дои:10.1074 / jbc.271.38.23022. PMID  8798490.
  59. ^ Medley QG, ​​Serra-Pagès C, Iannotti E, Seipel K, Tang M, O'Brien SP, Streuli M (ноябрь 2000 г.). «Фактор обмена триогуаниновых нуклеотидов является мишенью RhoA. Связывание RhoA с трио иммуноглобулин-подобным доменом». J. Biol. Chem. 275 (46): 36116–23. Дои:10.1074 / jbc.M003775200. PMID  10948190.
  60. ^ Шмидт, Люси Дж. (2012). «RhoA как медиатор клинически значимого действия андрогенов в клетках рака простаты». Молекулярная эндокринология. 26 (5): 716–735. Дои:10.1210 / me.2011-1130. ЧВК  3355556. PMID  22456196.
  61. ^ Чжан С., Тан Цюй, Сюй Ф, Сюэ И, Чжэнь З., Дэн Ю, Лю М, Чен Дж, Лю С, Цю М, Ляо З, Ли З, Ло Д, Ши Ф, Чжэн И, Би Ф (2009) . «RhoA регулирует G1-S прогрессирование клеток рака желудка путем модуляции нескольких опухолевых супрессоров семейства INK4». Молекулярные исследования рака. 7 (4): 570–580. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0248. PMID  19372585.
  62. ^ Дублье, Софи; и другие. (2008). «Подавление RhoA восстанавливает устойчивость к доксорубицину в клетках рака толстой кишки человека». Молекулярные исследования рака. 6 (10): 1607–1620. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0251. PMID  18922976.
  63. ^ Молли П.Р., Прадхан МБ, Адвани С.Х., Наик Н.Р. (2012). «RhoA: терапевтическая мишень для хронического миелоидного лейкоза». Молекулярный рак. 11 (1): 16. Дои:10.1186/1476-4598-11-16. ЧВК  3353160. PMID  22443473.
  64. ^ Шан Х, Маркиони Ф, Сайпс Н., Эвелин Ч.Р., Джерабек-Виллемсен М, Дур С., Сейбел В., Вортман М, Чжэн Й. (2012). «Рациональный дизайн низкомолекулярных ингибиторов, нацеленных на Rho GTPases подсемейства RhoA». Химия и биология. 19 (6): 699–710. Дои:10.1016 / j.chembiol.2012.05.009. ЧВК  3383629. PMID  22726684.
  65. ^ Куме Х (2008). «RhoA / Rho-киназа как терапевтическая мишень при астме». Curr. Med. Chem. 15 (27): 2876–85. Дои:10.2174/092986708786242831. PMID  18991642.
  66. ^ Чжоу Х., Ли Й.Дж. (2010). «RhoA / Rho киназа: новая терапевтическая мишень при диабетических осложнениях». Подбородок. Med. J. 123 (17): 2461–6. PMID  21034566.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка