Фактор инициации эукариот - Eukaryotic initiation factor

Факторы инициации эукариот (eIFs) находятся белки или же белковые комплексы участвует в фазе инициации эукариотический перевод. Эти белки помогают стабилизировать образование рибосомных преинициационных комплексов в начале кодон и являются важным вкладом в посттранскрипционная регуляция генов. Несколько факторов инициирования образуют комплекс с малым 40S рибосомная субъединица и Met-тРНКяВстретились называется Преинициативный комплекс 43S (43S фото). Дополнительные факторы eIF4F комплекс (eIF4A, E и G) привлекает 43S PIC к пятисторонняя кепка структура мРНК, из которого частица 43S сканирует 5 '-> 3' вдоль мРНК, чтобы достичь стартового кодона AUG. Распознавание стартового кодона Met-тРНКяВстретились способствует закрытому фосфату и eIF1 выпуск, чтобы сформировать 48S преинициативный комплекс (48S PIC), за которым следует большой 60S рекрутирование рибосомальной субъединицы для формирования 80S рибосома.[1] Есть еще много эукариот факторы инициирования чем факторы инициации прокариот, что отражает большую биологическую сложность эукариотической трансляции. Существует по крайней мере двенадцать факторов инициации эукариот, состоящих из намного большего числа полипептидов, и они описаны ниже.[2]

eIF1 и eIF1A

eIF1 и eIF1A оба связываются с комплексом 40S субъединица рибосомы-мРНК. Вместе они индуцируют «открытую» конформацию канала связывания мРНК, что имеет решающее значение для сканирования, доставки тРНК и распознавания стартовых кодонов.[3] В частности, диссоциация eIF1 от субъединицы 40S считается ключевым этапом в распознавании стартового кодона.[4]eIF1 и eIF1A представляют собой небольшие белки (13 и 16 кДа, соответственно, у человека) и оба являются компонентами 43S PIC. eIF1 связывается рядом с рибосомным P-сайт, а eIF1A связывается около Сайт, аналогично структурно и функционально родственным бактериальным аналогам IF3 и IF1, соответственно.[5]

eIF2

Основная статья: eIF2

eIF2 является основным белковым комплексом, ответственным за доставку инициаторной тРНК к Р-сайту преинициативного комплекса в виде тройного комплекса, содержащего Met-тРНКяВстретились и GTP (eIF2-TC). eIF2 обладает специфичностью к тРНК инициатора, заряженной метионином, которая отличается от других тРНК, заряженных метионином, используемых для удлинения полипептидной цепи. Тройной комплекс eIF2 остается связанным с P-сайтом, в то время как мРНК прикрепляется к рибосоме 40s, и комплекс начинает сканировать мРНК. Как только стартовый кодон AUG распознается и располагается в P-сайте, eIF5 стимулирует гидролиз eIF2-GTP, эффективно переключая его на ВВП -связанная форма через закрытое высвобождение фосфата.[2] Гидролиз eIF2-GTP обеспечивает конформационное изменение для превращения сканирующего комплекса в комплекс инициации 48S с инициаторным основанием антикодона тРНК-Met, спаренным с AUG. После того, как комплекс инициации сформирован, субъединица 60s присоединяется и eIF2 вместе с большинством факторов инициации диссоциирует от комплекса, позволяя субъединице 60S связываться. eIF1A и eIF5-GTP остаются связанными друг с другом в сайте A и должны быть гидролизованы, чтобы высвободиться и должным образом инициировать удлинение.[6]

eIF2 состоит из трех субъединиц, eIF2-α, β, и γ. Первая α-субъединица является мишенью регуляторного фосфорилирования и имеет особое значение для клеток, которым может потребоваться глобальное отключение синтеза белка в ответ на клеточная сигнализация События. При фосфорилировании секвестрирует eIF2B (не путать с eIF2β), GEF. Без этого ГЭФ нельзя обменять ВВП на ГТФ, и перевод подавляется. Одним из примеров этого является репрессия трансляции, индуцированная eIF2α, которая происходит в ретикулоциты когда голодали по железу. В случае вирусной инфекции протеинкиназа R (PKR) фосфорилирует eIF2α, когда дцРНК обнаруживается у многих многоклеточных организмов, что приводит к гибели клеток.

Белки eIF2A и eIF2D оба технически названы «eIF2», но ни один из них не является частью гетеротримеров eIF2 и, похоже, выполняет уникальные функции при трансляции. Вместо этого они, по-видимому, участвуют в специализированных путях, таких как инициация «независимой от eIF2» трансляции или возобновление, соответственно.

eIF3

Основная статья: eIF3

eIF3 самостоятельно связывает 40S рибосомная субъединица, множественные факторы инициации, а также клеточная и вирусная мРНК.[7]

У млекопитающих eIF3 - самый большой фактор инициации, состоящий из 13 субъединиц (a-m). Он имеет молекулярную массу ~ 800 кДа и контролирует сборку 40S рибосомальный субъединицы на мРНК, которая имеет Крышка 5 футов или IRES. eIF3 может использовать eIF4F комплекс или, альтернативно, во время внутреннего инициирования IRES, чтобы расположить цепь мРНК рядом с местом выхода 40S субъединицы рибосомы, способствуя, таким образом, сборке функционального преинициативного комплекса.

Во многих случаях рака человека субъединицы eIF3 сверхэкспрессируются (субъединицы a, b, c, h, i и m) и недоэкспрессируются (субъединицы e и f).[8] Один из возможных механизмов для объяснения этого нарушения регуляции происходит из открытия, что eIF3 связывает специфический набор транскриптов мРНК регулятора клеточной пролиферации и регулирует их трансляцию.[9] eIF3 также опосредует передачу сигналов через клетки. S6K1 и mTOR /Raptor для осуществления регуляции трансляции.[10]

eIF4F

Основная статья: eIF4F

В eIF4F комплекс состоит из трех субъединиц: eIF4A, eIF4E, и eIF4G. Каждая субъединица имеет несколько изоформ человека и существуют дополнительные белки eIF4: eIF4B и eIF4H.

eIF4G представляет собой каркасный белок массой 175,5 кДа, который взаимодействует с eIF3 и Поли (A) -связывающий белок (PABP), а также другие члены комплекса eIF4F. eIF4E распознает и связывается с 5 'кэп-структурой мРНК, в то время как eIF4G связывает PABP, который связывает поли (А) хвост, потенциально циркулирующий и активирующий связанную мРНК. eIF4A - а МЕРТВАЯ коробка РНК геликаза - важен для разрешения вторичных структур мРНК.

eIF4B содержит два РНК-связывающих домена: один неспецифически взаимодействует с мРНК, а второй специфически связывает 18S часть малой субъединицы рибосомы. Он действует как якорь, а также как критический кофактор для eIF4A. Он также является субстратом S6K и при фосфорилировании способствует образованию комплекса предварительной инициации. У позвоночных eIF4H является дополнительным фактором инициации с функцией, аналогичной eIF4B.

eIF5, eIF5A и eIF5B

eIF5 это Белок, активирующий ГТФазу, что помогает большой субъединице рибосомы ассоциироваться с малой субъединицей. Он необходим для GTP-гидролиза eIF2 и содержит необычную аминокислоту гипузин.[11]

eIF5A является эукариотическим гомологом EF-P. Это помогает с удлинением, а также играет роль в прекращении.[12]

eIF5B это GTPase, и участвует в сборке полной рибосомы. Это функциональный эукариотический аналог бактериального IF2.[13]

eIF6

Основная статья: eIF6

eIF6 выполняет то же ингибирование сборки рибосом, что и eIF3, но связывается с большая субъединица.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Джексон Р.Дж., Хеллен К.Ю., Пестова Т.В. (февраль 2010 г.). «Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы его регуляции». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 11 (2): 113–27. Дои:10.1038 / nrm2838. ЧВК  4461372. PMID  20094052.
  2. ^ а б Эйткен CE, Lorsch JR (июнь 2012 г.). «Механистический обзор инициации трансляции у эукариот». Структурная и молекулярная биология природы. 19 (6): 568–76. Дои:10.1038 / nsmb.2303. PMID  22664984.
  3. ^ Passmore LA, Schmeing TM, Maag D, Applefield DJ, Acker MG, Algire MA, Lorsch JR, Ramakrishnan V (апрель 2007 г.). «Факторы инициации трансляции эукариот eIF1 и eIF1A вызывают открытую конформацию 40S рибосомы». Молекулярная клетка. 26 (1): 41–50. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.03.018. PMID  17434125.
  4. ^ Cheung YN, Maag D, Mitchell SF, Fekete CA, Algire MA, Takacs JE, Shirokikh N, Pestova T, Lorsch JR, Hinnebusch AG (май 2007 г.). «Диссоциация eIF1 от 40S рибосомной субъединицы является ключевым шагом в выборе стартового кодона in vivo». Гены и развитие. 21 (10): 1217–30. Дои:10.1101 / gad.1528307. ЧВК  1865493. PMID  17504939.
  5. ^ Fraser CS (июль 2015 г.). «Количественные исследования рекрутирования мРНК на рибосому эукариот». Биохимия. 114: 58–71. Дои:10.1016 / j.biochi.2015.02.017. ЧВК  4458453. PMID  25742741.
  6. ^ Ченг, Ангел. "Молекулярная клеточная биология, 8-е изд. Лодиш и др.". Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  7. ^ Hinnebusch AG (октябрь 2006 г.). «eIF3: универсальный каркас для комплексов инициации трансляции». Тенденции в биохимических науках. 31 (10): 553–62. Дои:10.1016 / j.tibs.2006.08.005. PMID  16920360.
  8. ^ Херши JW (июль 2015 г.). «Роль eIF3 и его отдельных субъединиц при раке». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - механизмы регуляции генов. 1849 (7): 792–800. Дои:10.1016 / j.bbagrm.2014.10.005. PMID  25450521.
  9. ^ Ли А.С., Кранзуш П.Дж., Кейт Дж.Х. (июнь 2015 г.). «eIF3 нацелен на информационные РНК клеточной пролиферации для активации или репрессии трансляции». Природа. 522 (7554): 111–4. Bibcode:2015Натура.522..111л. Дои:10.1038 / природа14267. ЧВК  4603833. PMID  25849773.
  10. ^ Хольц М.К., Баллиф Б.А., Гиги С.П., Бленис Дж. (Ноябрь 2005 г.). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и событий упорядоченного фосфорилирования». Клетка. 123 (4): 569–80. Дои:10.1016 / j.cell.2005.10.024. PMID  16286006.
  11. ^ Park MH (февраль 2006 г.). «Посттрансляционный синтез аминокислоты, производной полиамина, гипузина, в эукариотическом факторе инициации трансляции 5A (eIF5A)». Журнал биохимии. 139 (2): 161–9. Дои:10.1093 / jb / mvj034. ЧВК  2494880. PMID  16452303.
  12. ^ Шуллер, AP; Wu, CC; Dever, TE; Бускерк, АР; Грин, Р. (20 апреля 2017 г.). «eIF5A выполняет глобальные функции в продлении и прекращении перевода». Молекулярная клетка. 66 (2): 194–205.e5. Дои:10.1016 / j.molcel.2017.03.003. ЧВК  5414311. PMID  28392174.
  13. ^ Аллен Г.С., Фрэнк Дж. (Февраль 2007 г.). «Структурное понимание комплекса инициации трансляции: призраки универсального комплекса инициации». Молекулярная микробиология. 63 (4): 941–50. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2006.05574.x. PMID  17238926.

дальнейшее чтение

  • Fraser CS, Doudna JA (январь 2007 г.). «Структурные и механистические взгляды на инициацию трансляции вируса гепатита С». Обзоры природы. Микробиология. 5 (1): 29–38. Дои:10.1038 / nrmicro1558. PMID  17128284.
  • Малис Н., Маккарти Дж. Э. (март 2011 г.). «Инициирование перевода: можно ожидать вариаций в механизме». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 68 (6): 991–1003. Дои:10.1007 / s00018-010-0588-z. PMID  21076851.

внешняя ссылка