Острый миелобластный лейкоз с созреванием - Acute myeloblastic leukemia with maturation

Острый миелобластный лейкоз с созреванием
Myeloblast.png
Миелобласт
СпециальностьГематология, онкология

Острый миелобластный лейкоз с созреванием (M2) является подтипом острый миелоидный лейкоз (AML).[1]

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - это тип рака, поражающий клетки крови, которые в конечном итоге превращаются в нелимфоцитарные белые кровяные клетки. Заболевание возникает из костного мозга, мягкой внутренней части избранных костей, где стволовые клетки крови развиваются либо в лимфоциты, либо, в данном конкретном случае, в миелоидные клетки. Это острое заболевание препятствует правильному созреванию клеток костного мозга, вызывая накопление незрелых клеток миелобластов в костном мозге.

Острый миелоидный лейкоз более смертоносен, чем хронический миелоидный лейкоз, заболевание, которое поражает те же миелоидные клетки, но с разной скоростью. Многие незрелые бластные клетки при остром миелоидном лейкозе имеют более высокую потерю функции и, следовательно, большую неспособность выполнять нормальные функции, чем более развитые незрелые клетки миелобластов при хроническом миелоидном лейкозе (O’Donnell et al. 2012). Острый при остром миелоидном лейкозе означает, что количество бластных клеток увеличивается с очень высокой скоростью. Миелоид относится к типу белых кровяных телец, на которые влияет заболевание.

Острый миелоидный лейкоз - наиболее распространенный острый лейкоз, поражающий взрослое население. Пятилетняя выживаемость при раке составляет около 26% (ACS, 2016).

Острый миелобластный лейкоз М2 с созреванием относится к подтипу острого миелоидного лейкоза, характеризующемуся стадиями созревания миелоидных клеток и локализацией гена AML1. Одним из отличительных признаков острого миелоидного лейкоза подтипа M2 является образование слитого белка AML1-ETO или RUNX1-RUNX1T1 в результате транслокации хромосомы 8 в хромосому 21 или t (8; 21) (Miyoshi et al., 1991 , Andrieu et al., 1996). Эта цитогенетическая аномалия была обнаружена в 90% случаев острого миелобластного лейкоза М2; в то время как другие 10% представляют собой смесь острого миелоидного лейкоза M1 и M4 (GFHC, 1990).

Другая транслокация между хромосомой 6p23 и хромосомой 9q34 также связана с подтипом M2. T (6; 9) вызывает образование гибридного онкогена, состоящего из DEK (6p23) и CAN / NUP214 (9q34). Эта редкая транслокация имеет плохой прогноз по сравнению с t (8; 21), потому что 70% пациентов с острым миелоидным лейкозом t (6; 9) имеют мутацию FLT3-ITD (Schwartz et al., 1983, Kottaridis, 2001). Мутация FLT-ITD - одна из самых летальных мутаций при остром миелоидном лейкозе (Chi et al., 2008).

Острый миелобластный лейкоз M2 с созреванием, по классификации системы FAB, составляет 25% AML взрослых (Основная статья Wiki: AML).

Причина

Этот подтип характеризуется перемещение части хромосома 8 к хромосома 21, записанный как t (8; 21).[2] По обе стороны сплайсинга ДНК кодировалась для разных белков, RUNX1 и ETO Эти две последовательности затем транскрибируются и транслируются в один большой белок, «M2 AML», который позволяет клетке бесконтрольно делиться, что приводит к раку.

Генетика

Острый миелоидный лейкоз - очень неоднородное заболевание, состоящее из множества транслокаций и мутаций. Однако одна десятая всех диагностированных случаев острого миелоидного лейкоза имеет онкопротеин слияния AML1-ETO из-за транслокации t (8; 21). AML1 или RUNX1 представляет собой ДНК-связывающий фактор транскрипции, расположенный в 21q22. ETO - это белок со способностью подавлять транскрипцию, расположенный в 8q22.

Менее 1% пациентов с острым миелоидным лейкозом имеют мутацию t (6; 9). Редкая транслокация вызывает образование слитого онкопротеина DEK-NUP214 (Huret, 2005). DEK действует как репрессор транскрипции, вмешиваясь в гистоновые ацетилтрансферазы, регулятор ряда стволовых клеток, и активирует экспрессию генов в миелоидных клетках (Koleva et al., 2012). Белок NUP214 участвует в экспорте мРНК, а также в локализации ядерной мембраны и в комплексе ядерных пор (Koser et al., 2011).

Молекулярный механизм

Рисунок 1. Обзор основного взаимодействия с супрессором опухолей p14АРФ и последующие эффекты слитого белка AML1-ETO при остром миелоидном лейкозе M2. Удаление гена-супрессора опухолей ARF часто наблюдается в раковых клетках. При остром миелобластном лейкозе M2 взрослых с созреванием экспрессия ARF подавляется посредством транслокаций хромосом, которые сливают AML1 или Runx1 с геном ETO. Ген AML1 или Runx1 отвечает за активацию транскрипции гена ARF, в то время как белок ETO участвует в репрессии транскрипции. Слитый белок AML1-ETO в конечном итоге вызывает репрессию транскрипции p14АРФ ген, который нарушает регуляцию уровней экспрессии Mdm2 и p53. Подавление ARF увеличивает уровни Mdm2 из-за отсутствия регуляции со стороны гена ARF. Нерегулируемый, сверхэкспрессированный Mdm2 подавляет уровни p53. Подавление уровней p53 является антиапоптотическим механизмом выживания раковых клеток (Elagib, 2006, Weinberg, 2014).

Онкопротеин слияния включает ген AML1 (теперь известный как RUNX1) и ETO (теперь известный как RUNX1T1). AML1, расположенный в 21q22, обычно обладает способностью активировать транскрипцию гена ARF, а ETO, расположенный в 8q22, обычно имеет способность репрессировать транскрипцию. Слитый белок AML1-ETO обычно обнаруживается у пациентов с острым миелоидным лейкозом. стр. 14АРФ является хорошо известным опухолевым супрессором, который служит защитной сеткой, когда функции опухолевого супрессора p53 подавляются. Многие виды рака признают потенциал p14АРФ супрессор опухолей, чтобы блокировать рост клеток, поэтому он обычно мутирует или подавляется в раковых клетках. AML1-ETO неспособен к p14АРФ транскрипция в качестве слитого белка принимала участие AML1 в экспрессии гена ARF и репрессии транскрипции ETO. Передача сигналов Akt / PKB - это путь, способствующий выживанию и росту. Активируя Mdm2, путь передачи сигнала запускает антиапоптотические нисходящие эффекты Mdm2. Без p14АРФ чтобы регулировать и ингибировать Mdm2, будет повышенный уровень подавления p53. Mdm2 - это протоонкоген, который напрямую противодействует убиквитинированию р53 (рис. 1). Белок p53 известен как «хранитель генома» из-за его способности индуцировать ферменты репарации ДНК и регулировать развитие клеточного цикла. Снижение регуляции p53 с помощью Mdm2 приведет к неконтролируемому пролиферативному росту. Прямым следствием наличия слитого белка AML1-ETO является отсутствие регуляции р53 в предлейкозных клетках. Следовательно, увеличивается количество незрелых клеток, которые не могут выполнять нормальную функцию, что по сути является раком (Faderi et al., 2000, Song et al. 2005, Weinberg, 2014).

Аутофагия при M2 AML

Аутофагия - это врожденный путь, используемый для деградации клеточных компонентов (Kobayashi, 2015). В недавних исследованиях ученые признают значение аутофагии как потенциального антиапоптотического ответа на лечение рака, а также как потенциальный механизм избавления от нежелательных гибридных белков, таких как AML1-ETO. В исследовании 2013 года ученые продемонстрировали, что деградация гибридного онкопротеина AML1-ETO не опосредована аутофагией, с помощью ряда испытаний дозировки лекарств, проверяющих уровни экспрессии белка AML1-ETO. Линия клеток острого миелоидного лейкоза Kasumi-1 была выбрана для эксперимента из-за ее положительных характеристик AML1-ETO. Эти клетки обрабатывали возрастающими концентрациями каждого из ингибиторов гистондеацетилазы - вальпроевой кислоты (VPA) (эпилептическое и биполярное лекарство) или вориностат (лекарство от кожной Т-клеточной лимфомы), которые, как известно, вызывают аутофагию, связанную с потерей слитого белка. Два ингибитора добавляли к линии клеток в дозах 0, 0,38 мкМ, 0,74 мкМ и 1,5 мкМ. Затем клеточные лизаты обрабатывали ингибиторами аутофагии Baf или CQ или контролем. Посредством иммуноблоттинга не наблюдается снижения AML1-ETO при различных концентрациях VPA или вориностата. Результаты показывают, что деградация AML1-ETO не опосредуется аутофагией, но в лейкозных клетках наблюдается аутофагия, способствующая выживанию (Torgersen et al., 2013). Таким образом, подавление аутофагии могло бы быть эффективным методом лечения острого миелоидного лейкоза подтипа M2.

Диагностика

Первый красный флаг, который указывает на острый миелобластный лейкоз M2 с созреванием, - это искаженное соотношение лейкоцитов к эритроцитам. Первоначально лейкоз диагностируется с помощью мазка периферической крови - процедуры, используемой для проверки количества и формы клеток. Затем будет проведена аспирация костного мозга и биопсия, чтобы собрать и рассмотреть кость, костный мозг и кровь под микроскопом. Цитогенетические анализы, такие как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), помогут оценить структуру и функцию хромосом клетки.

Критерии, по которым случай острого миелоидного лейкоза подпадают под подтип M2, следующие: 20% + неэритроидных клеток в периферической крови или костном мозге являются миелобластами; моноцитарные предшественники составляют <20% в костном мозге, а гранулоциты составляют 10% + клеток (Михова, 2013).

Лечение

Как правило, острый миелоидный лейкоз лечат с помощью химиотерапии, состоящей из фазы индукции и фазы консолидации (Dohner et al., 2009). Пациенты могут также рассматривать трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток как второй способ борьбы с раком. Самые новые исследования проводятся в отношении ингибиторов тирозинкиназы; однако исследования лечения острого миелоидного лейкоза M2 включают молекулы, которые ингибируют слияние онкопротеина AML1-ETO. Следовательно, с точки зрения острого миелоидного лейкоза подтипа M2, наиболее заметной мишенью является аномальный слитый белок AML1-ETO. Точно так же хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) сравним с острым миелоидным лейкозом M2, потому что он также образует гибридный онкопротеин - BCR-Abl. Разработанный ингибитор тирозинкиназы, мезилат иматиниба, оказал огромное влияние на остановку прогрессирования рака у большинства пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. BCR-Abl является конститутивно активным из-за транслокации хромосомы; следовательно, он чрезмерно фосфорилирует тирозинкиназу. Мезилат иматиниба блокирует активность BCR-Abl, блокируя активный домен киназы (Fava et al., 2011).

Целастрол - это соединение, извлеченное из Tripterygium wilfordii, которое обладает противораковыми свойствами. Было обнаружено, что он ингибирует пролиферацию клеток за счет подавления онкопротеина слияния AML1-ETO. Целастрол ингибирует гибридный онкопротеин, вызывая митохондриальную нестабильность и инициируя активность каспаз. Снижение AML1-ETO также приводит к более низким уровням киназ C-KIT, Akt / PKB, STAT3 и Erk1 / 2 - все они участвуют в передаче сигналов клеток и транскрипция гена (Yu et al., 2016).

Ингибиторы гистон-деацетилазы, такие как вальпроевая кислота (VPA), вориностат и полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), эффективны в борьбе с острым миелоидным лейкозом с помощью слитого белка AML1-ETO. Известно, что ингибиторы HDAC вызывают апоптоз за счет накопления повреждений ДНК, ингибирования репарации ДНК и активации каспаз. Эти ингибиторы особенно чувствительны к гибридным белкам. Доказано, что вориностат вызывает большее накопление повреждений ДНК в клетках, экспрессирующих слитый белок, и напрямую коррелирует со снижением активности ферментов репарации ДНК (Garcia et al., 2008). Ромидепсин, препарат, находящийся во второй фазе клинических испытаний, продемонстрировал более высокую эффективность у пациентов с лейкемией слитого белка AML1-ETO (Odenike et al., 2008). Хотя многие клинические исследования доказали, что ингибиторы HDAC обладают многообещающим действием на острый миелоидный лейкоз подтипа M2, они не были одобрены в качестве официального лечения.

При остром миелоидном лейкозе t (6; 9) потенциальными мишенями для лечения являются FLT3-ITD и белок DEK-NUP214. Сорафениб - ингибитор киназы, используемый для лечения рака почек и печени. Ингибитор киназы блокирует серин-треонинкиназу RAF-1, а также FLT-ITD (Kindler, 2010). Доказана эффективность препарата в снижении сверхэкспрессии FLT3-ITD (Metzelder et al., 2009). У пациентов с DEK-NUP214 было обнаружено, что слитый онкопротеин вызывает повышенную регуляцию mTORC1 (Sanden et al., 2013). Таким образом, ингибитор mTORC может быть потенциальным лечением.

использованная литература

  1. ^ «Острый миелоидный лейкоз - признаки и симптомы».
  2. ^ Тадж А.С., Росс Ф.М., Викерс М. и др. (1995). «t (8; 21) миелодисплазия, раннее проявление M2 AML». Br. J. Haematol. 89 (4): 890–2. Дои:10.1111 / j.1365-2141.1995.tb08429.x. PMID  7772527. S2CID  35020709.

внешние ссылки

Классификация