Ваборбактам - Vaborbactam
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | IV |
| Код УВД |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ECHA InfoCard | 100.235.136  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C12ЧАС16BNО5S |
| Молярная масса | 297.13 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| |
| |
Ваборбактам (ГОСТИНИЦА )[1] не-β-лактам ингибитор β-лактамазы обнаружена Rempex Pharmaceuticals, дочерней компанией The Medicines Company. Хотя неэффективен как антибиотик сам по себе он восстанавливает эффективность существующих антибиотиков, ингибируя ферменты β-лактамазы, которые в противном случае разрушили бы их. В сочетании с подходящим антибиотиком его можно использовать для лечения грамотрицательный бактериальный инфекции.[2]
В Соединенных Штатах комбинированный препарат меропенем / ваборбактам (Vabomere) одобрено Управление по контролю за продуктами и лекарствами для сложных инфекция мочеиспускательного канала и пиелонефрит.[3]
Биохимия
Ваборбактам - это бороновая кислота Ингибитор β-лактамаз с высоким сродством к серин β-лактамазы, в том числе Клебсиелла пневмонии карбапенемаза (KPC).[4]Ваборбактам ингибирует множество β-лактамаз, проявляя 69 нМ Kя против карбапенемазы KPC-2 и даже более низкие константы ингибирования против CTX-M-15 и SHV-12. Бороновые кислоты необычны по своей способности обратимо образовывать ковалентные связи со спиртами, такими как активный сайт серин в серинкарбапенемазе. Это свойство позволяет им функционировать как аналоги переходного состояния гидролиза лактама, катализируемого серинкарбапенемазой, и тем самым ингибировать эти ферменты.[2]
Карбапенемазы можно условно разделить на две разные категории в зависимости от механизма, который они используют для гидролизовать в лактам кольцо в их субстраты: Металло-β-лактамазы содержат связанные цинк ионы в их активных центрах и поэтому ингибируются хелатирующими агентами, такими как EDTA, пока серин карбапенемазы обладают активный сайт серин который участвует в гидролизе субстрата.[5] В гидролизе, катализируемом серинкарбапенемазой, используется трехступенчатый механизм с участием ацилирование и стадии деацилирования, аналогичные механизму катализируемого протеазой гидролиза пептидов, протекающего через тетраэдрический переходное состояние.[5][6]
Учитывая их механизм действия, возможность нецелевых эффектов, вызванных ингибированием эндогенных серингидролаз, является очевидной проблемой при разработке ингибиторов β-лактамазы бороновой кислоты и, фактически, бороновых кислот, таких как бортезомиб ранее были исследованы или разработаны как ингибиторы различных протеаз человека.[2] Ваборбактам, однако, является высокоспецифичным ингибитором β-лактамазы с IC50 >> 1 мМ против всех сериновых гидролаз человека, против которых он был протестирован.[2] В соответствии с его высоким in vitro Из-за специфичности ваборбактам показал хороший профиль безопасности в клинических испытаниях фазы I на людях, при этом аналогичные побочные эффекты наблюдались как в группе плацебо, так и в группе лечения.[7] Hecker et al. утверждают, что эта специфичность является результатом более высокого сродства человеческого протеазы линейным молекулам; таким образом ожидается, что бор гетероцикл не окажет на них никакого воздействия.
Рекомендации
- ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 75» (PDF). Всемирная организация здоровья. С. 161–2.
- ^ а б c d Hecker SJ, Reddy KR, Totrov M, Hirst GC, Lomovskaya O, Griffith DC, et al. (Май 2015 г.). «Открытие ингибитора β-лактамазы циклической бороновой кислоты (RPX7009) с полезностью по сравнению с сериновыми карбапенемазами класса А». Журнал медицинской химии. 58 (9): 3682–92. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b00127. PMID 25782055.
- ^ «FDA одобрило новый антибактериальный препарат» (Пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 29 августа 2017 года.
- ^ Бургос Р.М., Бьяджи М.Дж., Родволд К.А., Данцигер Л.Х. (октябрь 2018 г.). «Фармакокинетическая оценка меропенема и ваборбактама для лечения инфекции мочевыводящих путей». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 14 (10): 1007–1021. Дои:10.1080/17425255.2018.1511702. PMID 30106599. S2CID 52006261.
- ^ а б Куинен А.М., Буш К. (июль 2007 г.). «Карбапенемазы: универсальные бета-лактамазы». Обзоры клинической микробиологии. 20 (3): 440–58, содержание. Дои:10.1128 / CMR.00001-07. ЧВК 1932750. PMID 17630334.
- ^ Ламот-Брассер Дж., Нокс Дж., Келли Дж. А., Шарлье П., Фонзе Е., Дидеберг О., Фрер Дж. М. (декабрь 1994 г.). «Структуры и каталитические механизмы серин-бета-лактамаз активного центра». Обзоры биотехнологии и генной инженерии. 12 (1): 189–230. Дои:10.1080/02648725.1994.10647912. PMID 7727028.
- ^ Гриффит, округ Колумбия, Loutit JS, Morgan EE, Durso S, Dudley MN (октябрь 2016 г.). «Исследование фазы 1 безопасности, переносимости и фармакокинетики ингибитора β-лактамазы ваборбактама (RPX7009) у здоровых взрослых субъектов». Противомикробные препараты и химиотерапия. 60 (10): 6326–32. Дои:10.1128 / AAC.00568-16. ЧВК 5038296. PMID 27527080.