Таргетная терапия - Targeted therapy

Пациенты и их болезни составлены по профилю, чтобы определить наиболее эффективное лечение для их конкретного случая.

Таргетная терапия или же молекулярно-таргетная терапия является одним из основных методов лечения (фармакотерапия ) за рак, другие гормональная терапия и цитотоксический химиотерапия. Как форма молекулярная медицина, таргетная терапия блокирует рост раковые клетки вмешиваясь в конкретные целевые молекулы необходимо для канцерогенез и опухоль рост,^[1] а не просто вмешиваться во все быстро делящиеся клетки (например, с традиционными химиотерапия ). Поскольку большинство средств таргетной терапии биофармацевтические препараты, период, термин биологическая терапия иногда является синонимом таргетная терапия при использовании в контексте терапии рака (и, таким образом, в отличие от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Однако способы можно комбинировать; конъюгаты антитело-лекарственное средство объединить биологические и цитотоксические механизмы в одну таргетную терапию.

Другая форма таргетной терапии включает использование наноинженерных ферментов для связывания с опухолевой клеткой, так что естественный процесс деградации клеток организма может переваривать клетку, эффективно удаляя ее из организма.

Ожидается, что прицельные методы лечения рака будут более эффективными, чем старые методы лечения, и менее вредными для нормальных клеток. Многие таргетные методы лечения являются примерами иммунотерапия (используя иммунные механизмы для терапевтических целей), разработанные в области иммунология рака. Таким образом, как иммуномодуляторы, они один тип модификаторы биологической реакции.

Наиболее успешными методами таргетной терапии являются химические соединения, которые нацелены или предпочтительно нацелены на белок или фермент, несущий мутацию или другое генетическое изменение, специфичное для раковых клеток и не обнаруженное в нормальной ткани хозяина. Одним из наиболее успешных терапевтических средств молекулярного таргетинга является Гливек, ингибитор киназы с исключительным сродством к онкофузия белок BCR-Abl что является сильным фактором туморогенеза в хронический миелолейкоз. Хотя Гливек используется и по другим показаниям, он наиболее эффективен против BCR-Abl. Другие примеры молекулярной терапии, направленной на мутантные онкогены, включают PLX27892, который нацелен на мутантный B-raf при меланоме.

Существуют таргетные методы лечения рак легких, колоректальный рак, рак головы и шеи, рак молочной железы, множественная миелома, лимфома, рак простаты, меланома и другие виды рака.^[2][3]

Биомаркеры обычно требуются для помощи в выборе пациентов, которые, вероятно, будут реагировать на данную таргетную терапию.^[4]

Совместная терапия включает использование одного или нескольких терапевтических средств, нацеленных на несколько целей, например PI3K и MEK, в попытке вызвать синергетический ответ.^[5] и предотвратить развитие лекарственной устойчивости.^[6][7]

Окончательные эксперименты, которые показали, что таргетная терапия может обратить вспять злокачественный фенотип опухолевых клеток, включали обработку Her2 / neu трансформированных клеток моноклональными антителами in vitro и in vivo в лаборатории Марка Грина, о которых сообщалось в 1985 году.^[8]

Некоторые оспаривают использование этого термина, заявляя, что препараты, обычно связанные с этим термином, недостаточно избирательны.^[9] Эта фраза иногда встречается в пугающие цитаты: "таргетная терапия".^[10] Таргетная терапия также может быть описана как «химиотерапия» или «нецитотоксическая химиотерапия», поскольку «химиотерапия» строго означает только «лечение химическими веществами». Но в типичном медицинском и общем использовании «химиотерапия» теперь в основном используется специально для «традиционной» цитотоксической химиотерапии.

Типы

Основными категориями таргетной терапии в настоящее время являются: маленькие молекулы и моноклональные антитела.

Маленькие молекулы

Механизм иматиниб

Многие из них ингибиторы тирозинкиназы.

• Иматиниб (Gleevec, также известный как STI-571) одобрен для хронический миелолейкоз, опухоль стромы желудочно-кишечного тракта и некоторые другие виды рака. Ранние клинические испытания показывают, что иматиниб может быть эффективным при лечении протуберанская дерматофибросаркома.
• Гефитиниб (Иресса, также известная как ZD1839) нацелена на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) тирозинкиназа и одобрен в США для немелкоклеточных рак легких.
• Эрлотиниб (продается как Tarceva). Эрлотиниб подавляет рецептор эпидермального фактора роста,^[11] и работает по такому же механизму, что и гефитиниб. Было показано, что эрлотиниб увеличивает выживаемость в немелкоклеточных метастазах. рак легких при использовании в качестве терапии второй линии. Из-за этого открытия эрлотиниб заменил гефитиниб в этом случае.
• Сорафениб (Нексавар)^[12]
• Сунитиниб (Сутент)
• Дазатиниб (Спрайсель)
• Лапатиниб (Тыкерб)
• Нилотиниб (Тасинья)
• Бортезомиб (Velcade) - это апоптоз - побуждающий ингибитор протеасомы лекарство, вызывающее гибель раковых клеток за счет взаимодействия с белками. В США одобрено для лечения множественная миелома который не ответил на другие методы лечения.
• В селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен был описан как основа таргетной терапии.^[13]
• Ингибиторы янус-киназы, например Одобрено FDA тофацитиниб
• Ингибиторы ALK, например кризотиниб
• Ингибиторы Bcl-2 (например. Obatoclax в клинических испытаниях, Навитоклакс, и госсипол.^[14]
• Ингибиторы PARP (например, Инипариб, Олапариб в клинических испытаниях)
• Ингибиторы PI3K (например. перифозин в испытании фазы III)
• Апатиниб выборочный Рецептор VEGF 2, который показал обнадеживающую противоопухолевую активность при широком спектре злокачественных новообразований в клинических испытаниях.^[15] Апатиниб в настоящее время находится в стадии клинической разработки для лечения метастатического рак желудка, метастатический рак молочной железы и продвинутый гепатоцеллюлярная карцинома.^[16]
• Зоптарелин доксорубицин (AN-152), доксорубицин связан с [D-Lys (6)] - LHRH, Результаты фазы II рака яичников.^[17]
• Ингибиторы брафа (вемурафениб, дабрафениб, LGX818 ) используется для лечения метастатических меланома который несет мутацию BRAF V600E
• Ингибиторы МЕК (траметиниб, MEK162 ) используются в экспериментах, часто в сочетании с ингибиторами BRAF для лечения меланома
• Ингибиторы CDK, например PD-0332991, LEE011 в клинических испытаниях
• Ингибиторы Hsp90, некоторые в клинических испытаниях
• салиномицин продемонстрировал способность убивать раковые стволовые клетки как в лабораторных, так и в естественных опухолях груди у мышей.
• ВАЛ-083 (диангидрогалактит), «первый в своем классе» агент для нацеливания на ДНК с уникальным бифункциональным механизмом перекрестного сшивания ДНК.^[18][19] NCI - спонсируемые клинические испытания продемонстрировали клиническую активность против ряда различных видов рака, включая глиобластома, рак яичников, и рак легких. ВАЛ-083 в настоящее время проходит этапы 2 и 3. клинические испытания как потенциальное лечение глиобластома (ГБМ) и рак яичников. По состоянию на июль 2017 года зарегистрировано четыре различных испытания ВАЛ-083.^[20]

Конъюгаты низкомолекулярных лекарственных средств

• Винтафолид представляет собой низкомолекулярный конъюгат с лекарственным средством, состоящий из небольшой молекулы, нацеленной на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время он проходит клинические испытания для лечения резистентного к платине рака яичников (исследование PROCEED) и исследование фазы 2b (исследование TARGET) при немелкоклеточной карциноме легкого (НМРЛ).^[21]

Ингибиторы серин / треонинкиназы (небольшие молекулы)

• Темсиролимус (Торисель)
• Эверолимус (Афинитор)
• Вемурафениб (Зелбораф)
• Траметиниб (Мекинист)
• Дабрафениб (Тафинлар)

Моноклональные антитела

Основная статья: Терапия моноклональными антителами

Некоторые из них находятся в разработке, а некоторые получили лицензии FDA и Европейской комиссии. Примеры лицензированных моноклональных антител включают:

• Пембролизумаб (Keytruda) связывается с белками PD-1, обнаруженными на Т-клетках. Пембролизумаб блокирует PD-1 и помогает иммунной системе убивать раковые клетки.^[22] Используется для лечения меланома, Лимфома Ходжкина, немелкоклеточный рак легкого и несколько других видов рака.^[23]
• Ритуксимаб цели CD20 найдено на B-клетках. Он используется в неходжкинских лимфома
• Трастузумаб нацелен на Her2 / neu (также известный как ErbB2) рецептор, экспрессируемый в некоторых типах рак молочной железы
• Алемтузумаб
• Цетуксимаб нацелить рецептор эпидермального фактора роста (EGFR ). Разрешен к применению при лечении метастазов. колоректальный рак^[24][25] и плоскоклеточный рак головы и шеи.^[26][27]
• Панитумумаб также нацелен на EGFR. Разрешен к применению при лечении метастазов. колоректальный рак.
• Бевацизумаб нацелены на циркулирующий лиганд VEGF. Разрешен к применению при лечении рак толстой кишки, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, и проводится исследования в лечении саркома. Его использование для лечения опухоли головного мозга был рекомендован.^[28]
• Ипилимумаб (Ервой)

Много конъюгаты антитело-лекарственное средство (АЦП) разрабатываются. Смотрите также ADEPT (антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия).

Прогресс и будущее

В США Национальный институт рака с Программа разработки молекулярных мишеней (MTDP) направлен на выявление и оценку молекулярных мишеней, которые могут быть кандидатами на разработку лекарств.

Смотрите также

• Химиотерапия рака в анамнезе # Таргетная терапия
• Адресная доставка лекарств
• Таргетная молекулярная терапия нейробластомы
• Таргетная терапия рака легких
• Лечение рака легких # Таргетная терапия
• Нацеленные ковалентные ингибиторы

Рекомендации

1. «Определение таргетной терапии - Словарь терминов NCI по раку».
2. «Целенаправленная терапия рака». Национальный институт рака.
3. Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC». Отзывы о лечении рака. 40 (3): 445–456. Дои:10.1016 / j.ctrv.2013.08.006. ISSN  1532-1967. PMID  24055012.
4. Сын, Николас Ли-Сюнь; Юн, Вэй-Пэн; Го, Бун-Шер; Ли, Су-Чин (2016-08-01). «Развивающийся ландшафт молекулярного профилирования опухолей для персонализированной терапии рака: всесторонний обзор». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 12 (8): 911–922. Дои:10.1080/17425255.2016.1196187. ISSN  1744-7607. PMID  27249175.
5. Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC». Отзывы о лечении рака. 40 (3): 445–456. Дои:10.1016 / j.ctrv.2013.08.006. ISSN  1532-1967. PMID  24055012.
6. Хиви, Сьюзен; Доулинг, Пол; Мур, Джиллиан; Барр, Мартин П .; Келли, Ниамх; Махер, Стивен Дж .; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен П .; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (26 января 2018 г.). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - млекопитающих-мишеней устойчивых к ингибитору рапамицина линий клеток рака легких». Научные отчеты. 8 (1): 1652. Bibcode:2018НатСР ... 8.1652H. Дои:10.1038 / s41598-018-19688-1. ISSN  2045-2322. ЧВК  5786033. PMID  29374181.
7. Хиви, Сьюзен; Годвин, Питер; Бэрд, Энн-Мари; Барр, Мартин П .; Умедзава, Кадзуо; Кафф, Синеад; Финн, Стивен П .; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание на ось PI3K-NFκB в цисплатин-резистентном НМРЛ». Биология и терапия рака. 15 (10): 1367–1377. Дои:10.4161 / cbt.29841. ISSN  1555-8576. ЧВК  4130730. PMID  25025901.
8. Перантони А.О., Райс Дж. М., Рид С. Д., Вататани М., Венк М. Л. (сентябрь 1987 г.). «Последовательности активированных онкогенов neu в первичных опухолях периферической нервной системы, индуцированные у крыс трансплацентарным воздействием этилнитрозомочевины». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 84 (17): 6317–6321. Bibcode:1987ПНАС ... 84.6317П. Дои:10.1073 / пнас.84.17.6317. ЧВК  299062. PMID  3476947.
   Дребин Дж. А., Линк В. К., Вайнберг Р. А., Грин М. И. (декабрь 1986 г.). «Ингибирование роста опухоли с помощью моноклонального антитела, реактивного с опухолевым антигеном, кодируемым онкогеном». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 83 (23): 9129–9133. Bibcode:1986PNAS ... 83.9129D. Дои:10.1073 / пнас.83.23.9129. ЧВК  387088. PMID  3466178.
   Дребин Дж. А., Линк В. К., Стерн Д. Ф., Вайнберг Р. А., Грин М. И. (июль 1985 г.). «Понижающая модуляция белкового продукта онкогена и реверсия трансформированного фенотипа с помощью моноклональных антител». Клетка. 41 (3): 697–706. Дои:10.1016 / S0092-8674 (85) 80050-7. PMID  2860972.
9. Жуков Н.В., Тюландин С.А. (май 2008 г.). «Таргетная терапия при лечении солидных опухолей: практика противоречит теории». Биохимия Моск. 73 (5): 605–618. Дои:10.1134 / S000629790805012X. PMID  18605984.
10. Маркман М (2008). «Перспективы и опасности« таргетной терапии »распространенного рака яичников». Онкология. 74 (1–2): 1–6. Дои:10.1159/000138349. PMID  18536523.
11. Кацель Дж. А., Фануччи депутат, Ли Зи (январь 2009 г.). «Последние достижения новой таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого». J Гематол Онкол. 2 (1): 2. Дои:10.1186/1756-8722-2-2. ЧВК  2637898. PMID  19159467.
12. Лакруа, Марк (2014). Целенаправленная терапия рака. Hauppauge, Нью-Йорк: Издательство Nova Sciences. ISBN  978-1-63321-687-7.
13. Jordan VC (январь 2008 г.). «Тамоксифен: катализатор перехода к таргетной терапии». Евро. J. Рак. 44 (1): 30–38. Дои:10.1016 / j.ejca.2007.11.002. ЧВК  2566958. PMID  18068350.
14. Warr MR, Shore GC (декабрь 2008 г.). «Низкомолекулярные антагонисты Bcl-2 как таргетная терапия в онкологии». Курр Онкол. 15 (6): 256–61. Дои:10.3747 / co.v15i6.392. ЧВК  2601021. PMID  19079626.
15. Ли Дж., Чжао X, Чен Л. и др. (2010). «Безопасность и фармакокинетика нового селективного ингибитора рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов YN968D1 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями». BMC Рак. 10: 529. Дои:10.1186/1471-2407-10-529. ЧВК  2984425. PMID  20923544.
16. «Апатиниб». Clinicaltrials.gov.
17. «Фаза II исследования AEZS-108 (AN-152), целевого цитотоксического аналога LHRH, у пациентов с резистентным к рецепторам LHRH платинорезистентным раком яичников». 2010.
18. «Молекулярные механизмы диангидрогалактита (VAL-083) в преодолении химиорезистентности при глиобластоме». Американская ассоциация исследований рака. Бейбей Чжай, Анна Гобилевска, Энн Стейно, Джеффри А. Бача, Деннис М. Браун, Симона Никлоу и Мадс Даугард.
19. «Ответ на повреждение ДНК на диангидрогалактит (VAL-083) в клетках немелкоклеточного рака легких с дефицитом р53». Американская ассоциация исследований рака. Энн Стейно, Гуанган Хе, Джеффри А. Бача, Деннис М. Браун и Захид Сиддик.
20. «Клинические испытания ВАЛ-083». ClinicalTrials.Gov. Национальные институты здравоохранения США.
21. «Мерк, эндоцит в разработке». dddmag.com. 25 апреля 2012 г.
22. «Кейтруда». Национальный институт рака. 2011-02-02.
23. «Использование пембролизумаба при раке». Национальный институт рака. 2014-09-18.
24. «Набор для ПЦР Therascreen KRAS RGQ - P110030». Сертификаты и допуски на устройства. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2012-07-06.
25. Европейское агентство по лекарствам (июнь 2014 г.). «Сводка характеристик продукта Erbitux® (PDF)». 2015-11-19.
26. «Цетуксимаб (Эрбитукс). О Центре оценки лекарственных средств и исследований ". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2015-11-16.
27. «Merck KGaA: Европейская комиссия одобряет Эрбитукс в качестве препарата первой линии при раке головы и шеи» 2015-11-16
28. Поллак, Эндрю (31 марта 2009 г.). «Группа F.D.A. поддерживает Авастин для лечения опухоли головного мозга». Нью-Йорк Таймс. Получено 2009-08-13.

внешняя ссылка

• База данных целевой терапии (TTD) [1] из проекта молекулярной карты меланомы [2]
• Таргетная терапия Информационный бюллетень из США Национальный институт рака
• Молекулярная онкология: рецепторная терапия Специальный выпуск Журнал клинической онкологии (10 апреля 2005 г.), посвященная таргетным методам лечения рака.
• Целенаправленная терапия Медицинский журнал Новой Англии (2004)
• Лечение опухолей лекарственным маслом каннабиса - список публикаций из Испании