Таргетная молекулярная терапия нейробластомы - Targeted molecular therapy for neuroblastoma

Таргетная молекулярная терапия на нейробластому включает лечение, направленное на молекулярные мишени, которые имеют уникальное проявление при этой форме рака. Нейробластома, второй по распространенности детский злокачественный опухоль, часто включает лечение интенсивным химиотерапия. Определен ряд молекулярных мишеней для лечения форм высокого риска этого заболевания. Такое нацеливание на лечение обеспечивает более избирательный способ лечения заболевания, снижая риск токсичность которые связаны с типичной схемой лечения. Лечение с использованием этих мишеней может дополнять или заменять некоторые виды интенсивной химиотерапии, применяемой при нейробластоме. Эти молекулярные мишени этого заболевания включают: GD2, ALK, и CD133. GD2 является целью иммунотерапия, и является наиболее полно разработанным из этих методов лечения, но также связан с токсичностью.[1] Совсем недавно был открыт ALK, и разрабатываемые препараты для этой цели оказались успешными при лечении нейробластомы. Роль CD133 в нейробластоме также была недавно обнаружена и является эффективной мишенью для лечения этого заболевания.

Выявление пациентов из группы высокого риска

Случаи высокого риска нейробластомы трудно лечить даже с помощью интенсивной химиотерапии. По этой причине были определены молекулярные мишени, которые разрабатываются для лечения пациентов, которым труднее реагировать на лечение. Существует ряд генетических факторов, которые можно использовать для выявления пациентов из группы высокого риска. В клетках нейробластомы может наблюдаться амплификация участков геномной ДНК, потеря участков геномной ДНК и генетические аномалии.[2] Все эти факторы могут способствовать развитию запущенной болезни у пациентов из группы высокого риска.

Амплификация происходит внутри белка, называемого MYCN онкоген. Этот белок усиливается примерно в 20% первичных опухолей нейробластомы и ассоциируется с запущенным заболеванием и неэффективностью лечения.[2]

Потеря геномных областей в результате делеции может произойти в хромосомы 1п и 11кв. Потеря 1р коррелирует с амплификацией MYCN и запущенным состоянием болезни.[2] Потеря на 11q не связана с MYCN, но коррелирует с неблагоприятными исходами для пациентов.[2]

Генетические аномалии часто возникают у ген-супрессор опухоли называется каспаза 8. Инактивация этого гена приведет к выживанию опухолевых клеток.[2]

В таблице 1 приведены геномные факторы, используемые для выявления пациентов из группы высокого риска.[1][2][3][4]

Таблица 1. Геномная идентификация пациентов из группы высокого риска
Геномное расположениеРаспространенность (в первичных NB-клетках)Последствия
Амплификация участка ДНКОнкоген MYCN~20%запущенное болезненное состояние

неудача лечения

Потеря участков ДНК1p хромосома~30-35%MYCN амплификация

запущенное болезненное состояние

11q хромосома~35-45%неблагоприятные исходы для пациентов
Специфическая генная аномалияГен каспазы 8~25-35%выживаемость опухолевых клеток

Лечение с использованием молекулярных мишеней

Иммунотерапия против GD2

GD2 - это гликолипид что экспрессируется на поверхности клеток нейробластомы.[1] Он направлен на иммунотерапия в лечении нейробластомы с использованием моноклональные антитела.[1] Эти моноклональные антитела используются для блокирования экспрессии GD2 и поэтому называются средствами против GD2. Их можно использовать для опухолеспецифической терапии, поскольку экспрессия GD2 слабая и ограничена определенными участками нормальной ткани человека.[3] Следовательно, его экспрессия может быть легко нацелена на опухолевые клетки.[3] Хотя антитела против GD2 эффективны в очищении оставшихся опухолей у пациентов с нейробластомой, использование этой формы лечения также имеет серьезные токсические эффекты. Эти токсические эффекты включают: невропатическая боль, синдром утечки капилляров, и реакция гиперчувствительности.[1] Антитела против GD2 были разработаны для иммунотерапевтического лечения нейробластомы, и их можно сгруппировать в антитела первого и второго поколения.[3]

  • Первое поколение:
  1. 14G2a
  2. ch14.18
  3. 3F8
  • Второе поколение:
  1. Ху14.18-Ил-2
  2. Ху14.18К332А
  3. мАт1A7

Все эти антитела проходят клинические испытания для лечения нейробластомы. Наиболее изученным из этих антител является ch14.18.[3] В ходе рандомизированных исследований было обнаружено, что лечение ch14.18 наиболее эффективно в сочетании с цитокины, Такие как колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) и интерлейкин-2 (Ил-2).[3] Эта комбинированная терапия улучшает исход нейробластомы высокого риска, но не снижает риск токсичности.[3] По этой причине были разработаны антитела второго поколения, которые обладают меньшей токсичностью, но в настоящее время продолжаются испытания для определения их терапевтической эффективности.[3]

ALK при семейной нейробластоме

Мутации в киназе анапластической лимфомы (ALK) онкоген могут передаваться по наследству и являются основной причиной нейробластома.[2] Эти мутации встречаются примерно в 5-15% случаев нейробластомы.[2] ALK недавно был обнаружен как молекулярная мишень для химиотерапия в лечении больных нейробластомой. Лекарства, нацеленные на ALK, называются ингибиторами ALK. ALK экспрессируется на поверхности опухолевых клеток нейробластомы, что делает его легко доступным в качестве мишени для лечения рака.[1] У пациентов с нейробластомой, не обладающих мутированной формой ALK, нацеливание немутантной формы ALK на опухолевую клетку также может быть полезным.[1] Это приведет к тому, что опухоль подвергнется апоптоз, который является запрограммированной гибелью клеток.[1] Ингибиторы ALK также можно использовать для лечения другой причины нейробластомы, известной как MYCN ген усиление.[1] Амплификация белка MYCN - это генетическая мутация, связанная с опухолями нейробластомы.[1] Амплификация MYCN коррелирует со специфической мутацией в ALK, называемой мутацией F1174L.[1] Ингибиторы ALK могут воздействовать на эту мутацию и подавлять белок MYCN в опухолевой клетке.[1]

Ниже приводится список Ингибиторы ALK в настоящее время проходят клинические испытания для лечения нейробластомы:[5]

Кризотиниб был первым из этих препаратов клинические испытания и является единственным доступным ингибитором ALK, одобренным FDA 26 августа 2011 г.[5] На сегодняшний день доказана его эффективность при лечении взрослых с немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), еще одна форма рака, в которой играет роль ALK.[6] Препарат в настоящее время находится в клинические испытания III фазы для тестирования его использования при лечении детских онкологических заболеваний, таких как нейробластома.

CH542802 в настоящее время проходит фазы I / II испытаний, и было показано, что он подавляет рост клеток нейробластомы с усиленной экспрессией ALK.[3]

ASP3026 находится в фазе I испытаний на злокачественные новообразования, связанные с ALK. В настоящее время он проходит испытания на взрослых, но также может быть эффективным средством лечения нейробластомы из-за его свойств ингибирования ALK.[5]

Церитиниб был одобрен FDA в апреле 2014 года для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легкого. Как и кризотиниб, он доказал свою эффективность у взрослых, а также тестируется на его эффективность на клетках детской нейробластомы.[3]

AP26113 - двойной ингибитор ALK и рецептор эпидермального фактора роста. Он проходит фазу I / II клинических испытаний для лечения нейробластомы и НМРЛ.[5]

CD133 Биомаркер

Показано, что CD133 является маркером инициирования опухоли или раковые стволовые клетки в нейробластома. Инициирующие опухоль свойства CD133 были обнаружены в ходе исследований, таких как исследование, проведенное Cournoyer et al.[4] Были исследованы клетки пациентов с нейробластомой, сравнивая клетки с высокой экспрессией CD133. гликопротеин тем, у кого низкая экспрессия CD133.[4] Следующие характеристики CD133 с высокой экспрессией свидетельствуют о его способности инициировать опухоль:[4]

  • Повысился нейросфера формирование
  • Большой нейросфера размер
  • Повышенное образование колоний
  • Образование опухоли при введении мышам
  • Наличие генетических аномалий

Способность CD133 инициировать опухоль свидетельствует о том, что он является практической целью химиотерапевтического лечения нейробластомы. С помощью анализа генотипа обнаружено, что экспрессия CD133 связана с экспрессией EFNA2 белок.[4] Этот белок может играть роль в развитии рака. Он экспрессируется в стволовых клетках и может способствовать образованию опухолей.[4] По этим причинам его также можно использовать для химиотерапевтического лечения пациентов с нейробластомой. Через генотип Анализ, присутствие этого белка может быть обнаружено у пациентов с нейробластомой, которые также имеют высокий уровень экспрессии CD133.[4] При разработке лекарств для лечения нейробластомы фармацевтические компании экспериментируют с использованием CD133 и связанного с ним белка EFNA2 в качестве мишеней.[4]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Хара, Джуничи (2012). «Разработка стратегии лечения запущенной нейробластомы». Int J Clin Oncol. 17: 196–203. Дои:10.1007 / s10147-012-0417-5. Получено 4 ноября 2012.[мертвая ссылка ]
  2. ^ а б c d е ж грамм час Камидзё, Такехико; Накагавара, Акира (2012). «Молекулярно-генетические основы нейробластомы». Int J Clin Oncol. 17: 190–195. Дои:10.1007 / s10147-012-0415-7. Получено 4 ноября 2012.[мертвая ссылка ]
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j Matthay, Katherine K .; Джордж, Рани Э .; Ю., Алиса К. (2012). «Перспективные терапевтические мишени при нейробластоме». Clin Cancer Res. 18: 2740–2753. Дои:10.1158 / 1078-0432.ccr-11-1939. ЧВК  3382042. PMID  22589483. Получено 4 ноября 2012.[постоянная мертвая ссылка ]
  4. ^ а б c d е ж грамм час Курнуайе, Соня; и другие. (2012). «Анализ генотипа опухолевых клеток, экспрессирующих CD133 в нейробластоме». Генная хромосома Canc. 51: 792–804. Дои:10.1002 / gcc.21964.
  5. ^ а б c d Мано, Хироюки (2012). «ALKoma: подтип рака с общей мишенью». Открытие рака. 2: 495–502. Дои:10.1158 / 2159-8290.cd-12-0009. Получено 4 ноября 2012.[постоянная мертвая ссылка ]
  6. ^ Тиле, Кэрол Дж .; Кон, Сьюзан Л. (2012). «Генетически обоснованные методы лечения -« подарок »больным раком детям». Clin Cancer Res. 18: 2735–2739. Дои:10.1158 / 1078-0432.ccr-11-1940. ЧВК  3354647. PMID  22589482. Получено 4 ноября 2012.[постоянная мертвая ссылка ]