Ивосидениб - Ivosidenib

Ивосидениб
Ivosidenib.svg
Клинические данные
Произношениеглаз "voe sid 'e nib
Торговые наименованияТибсово
Другие именаAG-120
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa618042
Данные лицензии
Беременность
категория
  • НАС: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаПротивоопухолевые препараты
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC28ЧАС22ClF3N6О3
Молярная масса582.97 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Ивосидениб, продается под торговой маркой Тибсово, является лекарством для лечения острого миелоидного лейкоза (AML). Это низкомолекулярный ингибитор из изоцитратдегидрогеназа-1 (IDH1), который мутирует при нескольких формах рака. Препарат разрабатывает Агиос Фармасьютикалс и находится в фазе III клинические испытания.[когда? ] Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) награжден орфанный препарат обозначение для острый миелоидный лейкоз и холангиокарцинома.[1][2]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) считает это лекарством первого в своем классе.[3]

В 2018 г. ивосидениб был одобрен в США для лечения рецидивов или рефрактерных заболеваний. острый миелоидный лейкоз (AML) с IDH1 мутация[4][5][6] и в настоящее время[когда? ] в клиническом исследовании фазы III холангиокарциномы с мутацией IDH1.[7]

В 2019 году ивосидениб был одобрен в США для лечения впервые диагностированного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с чувствительной мутацией IDH1, выявленной с помощью теста, одобренного FDA, у пациентов в возрасте не менее 75 лет или у пациентов с сопутствующими заболеваниями, исключающими использование интенсивной индукционной химиотерапии.[8]

Тормозное поведение

В опухолях от пациентов с диагнозом глиома, острый миелоидный лейкоз (AML), холангиокарцинома и хондросаркома наблюдаются соматические мутации в консервативном активном центре изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1 и 2. Благодаря этим новым мутациям эти ферменты проявляют новое, неоморфное поведение, которое приводит к восстановлению α-кетоглутарата до онкометаболита R-2-гидроксиглутарата. Новая молекула конкурентно ингибирует α-кетоглутарат-зависимые ферменты, что в конечном итоге приводит к эпигенетическим изменениям и нарушению гемопоэтической дифференцировки. Мутации фермента IDH1 встречаются примерно у 6-10% пациентов с AML, а мутации IDH2 встречаются примерно у 9-13% пациентов с AML, при этом статистика по другим перечисленным состояниям неизвестна.[9]

Ивосидениб, в in vitro исследования показали неконкурентный тормозящий поведение по отношению к альфа-кетоглутарат (ɑ-KG) подложка и НАДФН кофактор. Считается, что именно это приводит к тому, что ивонсидениб является быстрым ингибитором равновесия mIDH1-R132H. гомодимер однако обнаружено, что НАДФН предварительно связан в рекомбинантных ферментных препаратах, что означает, что это не является окончательным.

Также полагают, что лекарство является ингибитором медленного связывания гомодимера IDH1-WT. Ивосидениб показал неконкурентное торможение к НАДФ кофактор, показывающий гиперболическую кривую для константы скорости ингибирования относительно концентрации. Ивосидениб также не показал временной зависимости в IC50 от 1 до 16 часов инкубации для любого гомодимер.[10]

Отбор пациентов

Пациенты с ОМЛ должны быть проверены на мутации IDH1 в крови или костном мозге, чтобы определить, подходят ли они для лечения ивосиденибом. Пациенты без мутации должны регулярно проходить обследование, чтобы увидеть, развивается ли мутация.[11]

Побочные эффекты

У пациентов, получавших ивосидениб, сообщалось о побочных эффектах: фебрильная нейтропения, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, колит, гипертония, макулопапулезная сыпь. Однако ивосидениб принимался вместе со стандартной терапией индукцией AML, и побочные эффекты не могут быть напрямую связаны с препаратом.[12]

использованная литература

  1. ^ «Обозначение и апробация орфанных препаратов Тибсово». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 18 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  2. ^ «Обозначение и одобрение орфанного препарата Ивосидениб». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 18 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  3. ^ Разрешения на новую лекарственную терапию 2018 г. (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Отчет). Январь 2019. Получено 16 сентября 2020.
  4. ^ «FDA одобряет первое целевое лечение пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом, у которых есть определенная генетическая мутация». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 20 июля 2018. В архиве с оригинала 11 декабря 2019 г.. Получено 18 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ "Снимки испытаний лекарственных средств: Тибсово". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2 августа 2018. В архиве с оригинала 19 декабря 2019 г.. Получено 18 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  6. ^ «FDA одобрило ивосидениб для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 23 января 2019. В архиве с оригинала 19 декабря 2019 г.. Получено 18 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  7. ^ Номер клинического исследования NCT03173248 для «Исследование AG-120 (ивосидениб) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином у пациентов с ранее нелеченым острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH1 (AGILE)» при ClinicalTrials.gov
  8. ^ «FDA одобряет ивосидениб в качестве препарата первой линии для лечения ОМЛ с мутацией IDH1». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 3 мая 2019. В архиве с оригинала 19 декабря 2019 г.. Получено 18 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  9. ^ ДиНардо С.Д., Стейн Э.М., де Боттон С., Робоз Дж. Дж., Альтман Дж. К., Мимс А.С., Сордз Р., Коллинз Р. Х. и др. (Июнь 2018). «Длительные ремиссии с ивосиденибом при рецидивирующем или рефрактерном AML с мутацией IDH1». Медицинский журнал Новой Англии. 378 (25): 2386–2398. Дои:10.1056 / NEJMoa1716984. PMID  29860938. S2CID  205102890.
  10. ^ Поповичи-Мюллер Дж., Лемье Р.М., Артин Э., Сондерс Дж.О., Салитуро Ф.Г., Травинс Дж. И др. (Апрель 2018 г.). «Открытие AG-120 (ивосидениб): первого в своем классе мутантного ингибитора IDH1 для лечения мутантного рака IDH1». Письма о медицинской химии ACS. 9 (4): 300–305. Дои:10.1021 / acsmedchemlett.7b00421. ЧВК  5900343. PMID  29670690.
  11. ^ «Тибсово-ивосидениб таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. 24 апреля 2019 г.. Получено 18 декабря 2019.
  12. ^ Штейн Э.М., ДиНардо С.Д., Мимс А.С., Савона М.Р., Пратц К., Штейн А.С. и др. (2017-12-07). «Ивосидениб или энасидениб в сочетании со стандартной индукционной химиотерапией хорошо переносятся и активны у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией IDH1 или IDH2: первоначальные результаты исследования фазы 1». Кровь. 130 (Приложение 1): 726.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • «Ивосидениб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.