РНКаза MRP - RNase MRP

РНКаза MRP
RF00030.jpg
Идентификаторы
СимволРНКаза MRP
РфамRF00030
Прочие данные
РНК типГен; рибозим
Домен (ы)Эукариоты
ИДТИТермин GO должен начинаться с GO: Термин GO должен начинаться с GO: Термин GO должен начинаться с GO:
ТАКТАК: 0000385
PDB структурыPDBe

РНКаза MRP (также называемый RMRP) является ферментативно активным рибонуклеопротеин с двумя разными ролями в эукариоты. РНКаза MRP означает РНКаза для процессинга митохондриальной РНК. В митохондрии он играет непосредственную роль в инициировании репликация митохондриальной ДНК. в ядро он участвует в прекурсоре рРНК обработка, где это раскалывает внутренний транскрибируемый спейсер 1 между 18S и 5.8S рРНК.[1] Несмотря на различные функции, РНКазы MRP эволюционно связаны с РНКаза P. Подобно эукариотической РНКазе P, РНКаза MRP не каталитически активен без связанных белковые субъединицы.[2]

Мутации в РНК-компоненте РНКазы MRP вызывают гипоплазия волос и хрящей, а плейотропный болезнь человека. За это заболевание отвечает мутация гена РНКазы MRP РНК (RMRP), некодирующего гена РНК. RMRP был первым некодирующим геном ядерной РНК, вызывающим заболевание.[3]

Механизм и эффекты мутации

РНКаза MRP Расщепление IST1 на сайте A3 на схеме Путь обработки пре-РНК
Схема роли РНКазы MRP в клеточный цикл контроль. РНКаза MRP разрушает мРНК CLB2. МРНК CLB2 обрабатывается для создания некэпируемого Транскрипт РНК. Затем этот транскрипт расщепляется экзорибонуклеазой Xrn1 5'-3 '. Дефектный MRP РНКазы приводит к увеличению мРНК и белка CLB2. Поддерживаемый уровень белка CLB2 позволяет Cdc28 (a циклин-зависимая киназа ), чтобы оставаться активным и препятствовать окончанию митоз.

РНКаза MRP и ее роль в пре-рРНК процессинг ранее был изучен на дрожжевых клетках. Показано, что MRP РНКазы раскалывать ан внутренняя расшифрованная прокладка, в частности ITS1 в специфическом сайте A3 предшественника рРНК, что приводит после дополнительного обрезания к образованию зрелого 5'-конца 5.8S рРНК.Последние данные, собранные с использованием нескольких термочувствительных РНКаз MRP. мутанты это показало, что инактивация РНКазы MRP приводит к серьезному снижению численности всех ранних промежуточные звенья в типичном пути процессинга рРНК. Однако транскрипция предшественника рРНК не затрагивается, что позволяет предположить, что РНКаза MRP играет ключевую роль в процессинге рРНК, помимо расщепления сайта A3 в ITS1. Дальнейшие исследования MRP РНКазы дрожжевых клеток показали потенциальную роль в регуляция клеточного цикла. Мутации РНКазы MRP привели к неправильной сегрегации плазмиды и вызвал задержку клеточного цикла в конце митоз, за которым следует наращивание циклин B2 (CLB2) белок (в результате увеличения концентрации мРНК CLB2, кодирующей белок CLB2). РНКаза MRP также продемонстрировала способность к расщеплению 5'-UTR мРНК CLB2, что обеспечивает быстрое расщепление с 5'-на-3 'за счет XRN1, экзорибонуклеаза фермент.[4]

Ссылка на РНКазу P

РНКаза P и РНКазы MRP являются рибонуклеопротеин комплексы, важные в Обработка РНК. Обе субъединицы имеют высококонсервативную спиральную область P4, которая является типом третичная структура нуклеиновой кислоты. Этот регион нужен для каталитическая функция, и, вероятно, является важной частью фермента активный сайт. РНКаза P обнаруживается в обоих эукариоты и прокариоты и это раскалывает пре-тРНК для образования зрелого 5 ’конца тРНК. РНКаза MRP обнаруживается только у эукариот и участвует в процессинге рРНК, который является преобразованием прерибосомная РНК в зрелую рРНК посредством сплайсинга, модификаций и расщепления. Точный механизм описан выше.[5]

Эволюционная связь

Подробная диаграмма вторичной структуры РНКазы MRP РНК, маркирующей различные Р-спиральные области

Эти двое рибонуклеазы скорее всего, эволюционно связаны через общего предка, поскольку имеют общие белковые субъединицы и могут быть сложены в очень похожие второстепенные конструкции. Есть много консервированные регионы в этих двух рибонуклеазы. Последовательности генов CR-I, CR-V и CR-IV в домене 1 спиральной области P4 являются консервативными, при этом консенсусная последовательность в CR-IV является AGNNNNA для РНКаза P и AGNNA для РНКазы MRP. CR-II и CR-III также консервативны в домене 2 P РНК. Спираль P3 также консервативна в обеих рибонуклеазах у всех эукариот, но функция этой спирали еще не ясна. Эти консервативные области свидетельствуют о близком филогенетическое родство между этими двумя важными рибонуклеопротеидными комплексами.[5]

Заболевания, связанные с геном РНКазы MRP

Метафизарная дисплазия без гипотрихоз (MDWH), аноксетик дисплазия (AD), кифомелическая дисплазия (KD), Синдром Оменна (OS) - заболевания, связанные с мутированной и (или) дисфункциональной активностью MRP РНКазы, следовательно, с геном RMRP.

БолезньСокращениеМесто мутацииМутация в белке РНКазы MRP или РНК в РНКазе MRP?Симптомы
Гипоплазия волос и хрящейCHH1. Вставка, дупликация или трипликация на промоторе или 2. В РНК, транскрибируемой РНКазой MRP.РНК в РНКазе MRPУ пациентов низкий рост, аномалии скелета, проблемы с кровью и иммунитетом, а также тонкие светлые волосы.
Метафизарная дисплазия без гипотрихозаMDWH1. в гене RMRP -> обычная вставка -21-20insTCTGTGAAGCTGGGGAC на отцовском аллеле или 2. Точечная мутация 218A -> G происходит на материнском аллелеРНК в РНКазе MRPПациенты, неспособные производить новые трубчатые структуры в метафизах длинных костей. Это приводит к образованию пористых и расширенных длинных костей.
Аноксетическая дисплазияОБЪЯВЛЕНИЕГомозиготная инсерционная мутация и две сложные гетерозиготные мутацииРНК в РНКазе MRPРаннее начало чрезвычайно низкого роста. Взрослые обычно ростом не превышают 85 см. Аномальное количество зубов (меньше нормы). Небольшая умственная отсталость.
Кифомелическая дисплазияKDМутация (вставка) Т по отцовскому аллелю 194-195 и точечная мутация 63 C -> T материнского аллеля.НеопределенныйФорма коротконогая карликовость. Искривленные длинные кости, дисморфия, уплощенные позвонки и короткие ребра.
Синдром ОменнаОперационные системыТри мутации в гене RMRP (особенности в настоящее время неизвестны)РНК в РНКазе MRPПациенты с иммунодефицитом, чешуйчатой ​​эритродермией и сильным покраснением кожи.

Гипоплазия волос и хрящей

Мутации в РНК компонент РНКазы MRP причины гипоплазия волос и хрящей (CHH), а плейотропный болезнь человека. Две категории мутаций с участием РНКазы MRP были идентифицированы у пациентов с ХГГ. Первый тип - это когда вставка, дублирование, или же утроение происходит на промоторе гена MRP РНКазы между Коробка ТАТА и сайт инициации транскрипции. Это приводит к медленной инициации MRP РНКазы или ее отсутствию. Вторая категория состоит из мутаций, которые происходят в транскрибируемой РНК, произведенной MRP РНКазы. У пациентов с ХГГ выявлено более 70 различных мутаций в транскрипте РНК, созданном РНКазой MRP, в то время как около 30 различных мутаций были идентифицированы в промоутер область гена MRP РНКазы. Большинство пациентов с ХГГ имеют комбинацию либо мутации промотора в одном аллеле вместе с мутацией РНКазы MRP РНК в другом аллеле, либо комбинацию двух мутаций РНКазы MRP РНК в обоих аллелях. Тот факт, что мутация в промоторной области обоих аллелей встречается нечасто, свидетельствует о летальности отсутствия этой РНК, которая транскрибируется с помощью РНКазы MRP.[6][7][8]

Метафизарная дисплазия без гипотрихоза

Метафизарный дисплазия Пациенты без гипотрихоза (MDWH) не могут производить нормальные новые трубчатые структуры в метафизы длинных костей. Таким образом, люди с диагнозом MDWH будут иметь пористые и расширенные длинные кости. Мутация происходит в гене RMRP в MDWH; обычная вставка (-21-20 insTCTGTGAAGCTGGGGAC) на отцовском аллеле и точечная мутация 218A → G, встречающаяся на материнском аллеле. MDWH, скорее всего, является вариантом CHH. Они одинаковы в том, что оба демонстрируют невысокий рост. Некоторые из тех же генов, участвующих в мутациях в CHH, являются теми же генами, которые мутируют в MDWH.[9] Эти два заболевания действительно отличаются тем, что у MDWH отсутствует иммунодефицит и другие особенности скелета, обнаруживаемые у пациентов с CHH.[3]

Аноксетическая дисплазия

AD - это аутосомно-рецессивный спондилометаэпифизная дисплазия, обычно характеризующаяся ранним (пренатальным) началом, чрезвычайно низким ростом и взрослыми, которые обычно не превышают 85 см в росте. Меньшее, чем обычно, количество зубов и небольшая умственная отсталость также типичны для БА. Связанная мутация (и) представляет собой гомозиготную вставку мутация и две сложные гетерозиготные мутации.[3] Мутации в регуляторной области 5 'промотора были связаны с этим тяжелым заболеванием скелета. Другие названия, используемые для описания этого состояния: спондилометаэпифизарная дисплазия, аноксетический тип, спондилометаэпифизарная дисплазия, тип Менгера.[10]

Кифомелическая дисплазия

KD - это форма карликовости с короткими конечностями. Характеристики KD - искривление длинных костей, дисморфия, уплощенные позвонки и короткие ребра. Искривление бедра - отличительный диагностический признак КД. Новые мутации были обнаружены в гене RMRP одного пациента с KD, в частности, мутация (вставка) T на отцовском аллеле 194-195 и точечная мутация 63C -> T материнского аллеля. Как и в случае OS, ген MSRP не был строго связан с заболеваниями, но текущие исследования предполагают, что ген MSRP является фактором. KD наблюдалась у очень немногих пациентов, но это сублетальное заболевание остается актуальным для обсуждения отдельных проявлений болезнь минимальных изменений. KD довольно похож на несколько форм MCD в том, что он проявляет комбинированный иммунодефицит и апластическую анемию.[3]

Синдром Оменна

Синдром Оменна (ОС) - тяжелая иммунодефицит заболевание, чаще всего характеризующееся чешуйчатым эритродермия и сильное покраснение кожи. ОС также обычно сопровождается увеличением лимфоидных тканей, затяжной диареей, нарушением нормального роста и эозинофилия. Последовательности генов людей с ОС обнаруживают три новые мутации в гене RMRP, предполагая связь с геном RMRP, но исследования продолжаются, чтобы лучше установить причину ОС. На данный момент существует только одно лечение ОС - трансплантация костного мозга. Если не проводить лечение, ОС является смертельным исходом в младенчестве. Пациенты с ОС иммунодефицитный это означает, что их иммунная система ослаблена и не может должным образом бороться с инфекциями, приводящими к серьезным вторичным заболеваниям.[3]

Рекомендации

  1. ^ Ли Х, Франк Д. Н., Пейс Н., Зенгель Дж. М., Линдал Л. (июнь 2002 г.). «Филогенетический анализ структуры РНКазы MRP РНК дрожжей». РНК. 8 (6): 740–51. Дои:10.1017 / S1355838202022082. ЧВК  1370293. PMID  12088147.
  2. ^ Поцелуй Т., Маршалсей К., Филипович В. (октябрь 1992 г.). «7-2 / MRP РНК в клетках растений и млекопитающих: ассоциация со структурами более высокого порядка в ядрышке». Журнал EMBO. 11 (10): 3737–46. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05459.x. ЧВК  556834. PMID  1382978.
  3. ^ а б c d е Мартин А.Н., Ли И (март 2007 г.). «РНКаза MRP РНК и генетические заболевания человека». Клеточные исследования. 17 (3): 219–26. Дои:10.1038 / sj.cr.7310120. PMID  17189938.
  4. ^ Есакова О., Красильников А.С. (сентябрь 2010 г.). «Из белков и РНК: семейство РНКазы P / MRP». РНК. 16 (9): 1725–47. Дои:10.1261 / rna.2214510. ЧВК  2924533. PMID  20627997.
  5. ^ а б Пиччинелли П., Розенблад М.А., Самуэльссон Т. (21 июля 2005 г.). «Идентификация и анализ рибонуклеазы P и MRP РНК в широком диапазоне эукариот». Исследования нуклеиновых кислот. 33 (14): 4485–95. Дои:10.1093 / нар / gki756. ЧВК  1183490. PMID  16087735.
  6. ^ Комплексная генетика (2015). «Гипоплазия волосяного покрова». Интегрированная генетика. Лаборатория Корпорации Америки. Получено 10 ноября 2015.
  7. ^ Маттийссен С., Велтинг Т.Дж., Пруйн Г.Дж. (2010). «РНКаза MRP и болезнь». Междисциплинарные обзоры Wiley: РНК. 1 (1): 102–16. Дои:10.1002 / wrna.9. PMID  21956908.
  8. ^ Брэдшоу, Ральф; Шталь, Филипп (2015). Энциклопедия клеточной биологии. Академическая пресса. С. 294–295. ISBN  9780123947963.
  9. ^ Национальная медицинская библиотека США. «РМРП». Домашний справочник по генетике. Получено 12 ноября 2015.
  10. ^ HealthGrades. "Что такое аноксетическая дисплазия?". Правильный диагноз. Получено 13 ноября 2015.

внешняя ссылка