Пиразинамид - Pyrazinamide

Пиразинамид
Пиразинамид.svg
Пиразинамид мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияРифатер, Тебразид, другие[1]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682402
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)[2]
Маршруты
администрация		устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность>90%
Метаболизмпечень
Устранение период полураспада9-10 часов
Экскрецияпочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.002.470 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC5ЧАС5N3О
Молярная масса123.115 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Пиразинамид это лекарство, используемое для лечения туберкулез.[3] При активном туберкулезе его часто применяют при рифампицин, изониазид, и либо стрептомицин или же этамбутол.[4] Обычно не рекомендуется для лечения скрытого туберкулеза.[3] Принимается внутрь.[1]

Общие побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах, а также сыпь.[3][5] Более серьезные побочные эффекты включают: подагра, токсичность печени и чувствительность к солнечному свету.[3] Не рекомендуется при серьезных заболеваниях печени или порфирия.[4] Неясно, используется ли во время беременность безопасно, но, вероятно, во время кормление грудью.[4] Пиразинамид находится в антимикобактериальный класс лекарств.[3] Как это работает, не совсем понятно.[3]

Пиразинамид был впервые произведен в 1936 году, но не получил широкого распространения до 1972 года.[6] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[7] Пиразинамид доступен как универсальный препарат.[3]

Медицинское использование

Пиразинамид используется только в сочетании с другими препаратами, такими как изониазид и рифампицин, в лечение из Микобактерии туберкулеза и, как терапия под непосредственным наблюдением (ТОЧКА).[5] Сам по себе он никогда не используется. Нет другого указанное медицинское использование. В частности, он не используется для лечения других микобактерии; Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae от природы устойчивы к пиразинамиду.

Пиразинамид используется в первые 2 месяца лечения, чтобы сократить продолжительность необходимого лечения.[8] Схемы, не содержащие пиразинамид, необходимо принимать в течение 9 месяцев и более.

Пиразинамид - сильнодействующий противурикозурический препарат, средство, медикамент[9] и, следовательно, имеет использование не по назначению в диагностике причин гипоурикемия и гиперурикозурия.[10] Он действует на URAT1.[10]

Побочные эффекты

Наиболее частым (примерно 1%) побочным эффектом пиразинамида является боли в суставах (артралгия), но обычно она не настолько серьезна, чтобы пациентам нужно было прекратить ее прием.[11][12] Пиразинамид может выпадать в осадок подагра обострения из-за уменьшения почечной экскреции мочевой кислоты.[13]

Самый опасный побочный эффект пиразинамида - это гепатотоксичность, который зависит от дозы. Старая доза пиразинамида составляла 40–70 мг / кг в день, а заболеваемость лекарственным гепатитом значительно снизилась после снижения рекомендованной дозы до 12–30 мг / кг в день. В стандартной схеме из четырех препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол ) пиразинамид является наиболее частой причиной лекарственного гепатита.[14] Невозможно клинически отличить гепатит, вызванный пиразинамидом, от гепатита, вызванного изониазидом или рифампицином; требуется пробное дозирование (это подробно обсуждается в лечение туберкулеза )

Другой побочные эффекты включают тошнота и рвота, анорексия, сидеробластная анемия, кожная сыпь, крапивница, зуд, дизурия, интерстициальный нефрит, недомогание, редко порфирия, и высокая температура.

Фармакокинетика

Пиразинамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Он проникает через воспаленные мозговые оболочки и является важной частью лечения туберкулезный менингит. Метаболизируется печень а продукты метаболизма выводятся почками.

Пиразинамид обычно используется при беременности в Великобритании и во всем мире; в Всемирная организация здоровья (ВОЗ) рекомендует использовать его при беременности; а обширный клинический опыт показывает, что это безопасно. В США пиразинамид не используется при беременности, ссылаясь на недостаточные доказательства безопасности.[15] Пиразинамид удаляется гемодиализ, поэтому дозы всегда следует вводить в конце сеанса диализа.[требуется медицинская цитата ]

Механизм действия

Пиразинамид - это пролекарство что останавливает рост М. туберкулез.

Пиразинамид проникает в гранулему М. туберкулез, где фермент туберкулеза пиразинамидаза переводит пиразинамид в активную форму пиразиновая кислота.[16] В кислых условиях pH от 5 до 6 пиразиновая кислота, которая медленно просачивается, превращается в протонированную конъюгированную кислоту, которая, как считается, легко диффундирует обратно в бациллы и накапливается. Общий эффект заключается в том, что при кислом pH внутри бациллы накапливается больше пиразиновой кислоты, чем при нейтральном pH.[16][17]

Считалось, что пиразиновая кислота подавляет фермент синтаза жирных кислот (FAS) I, который необходим бактерии для синтеза жирные кислоты[18] хотя это было сброшено со счетов.[19][20] Также предполагалось, что накопление пиразиновой кислоты нарушает мембранный потенциал и препятствует выработке энергии, необходимой для выживания М. туберкулез на кислом участке инфекции. Однако, поскольку кислая среда не важна для восприимчивости к пиразинамиду, а обработка пиразинамидом не приводит к внутрибактериальному подкислению или быстрому нарушению мембранного потенциала, эта модель также не принималась во внимание.[21] Было предложено, что пиразиновая кислота связывается с рибосомным белком S1 (RpsA) и ингибирует перевод,[22] но более детальные эксперименты показали, что у него нет этой активности.[23]

Текущая гипотеза состоит в том, что пиразиновая кислота блокирует синтез кофермент А. Пиразиновая кислота слабо связывается с аспартат декарбоксилаза (PanD ), вызывая его деградацию.[24] Это необычный механизм действия, заключающийся в том, что пиразинамид не напрямую блокирует действие своей мишени, но косвенно запускает ее разрушение.

Сопротивление

Мутации в pncA ген М. туберкулез, который кодирует пиразинамидазу и превращает пиразинамид в его активную форму пиразиновую кислоту, ответственны за большую часть устойчивости к пиразинамиду у М. туберкулез штаммы.[25] Несколько устойчивых к пиразинамиду штаммов с мутациями в rpsA ген также были идентифицированы.[22] Однако прямая связь между этими rpsA мутации и устойчивость к пиразинамиду не установлены. Пиразинамид-устойчивый М. туберкулез штамм DHMH444, который несет мутацию в карбоксиконцевой кодирующей области rpsA, полностью восприимчив к пиразиноевой кислоте, и устойчивость этого штамма к пиразинамиду ранее была связана со снижением активности пиразинамидазы.[26] Кроме того, было обнаружено, что этот штамм чувствителен к пиразинамиду на мышиной модели туберкулеза.[27] Таким образом, текущие данные показывают, что rpsA мутации вряд ли связаны с устойчивостью к пиразинамиду. В настоящее время используются три основных метода тестирования устойчивости к пиразинамиду: 1) фенотипические тесты, при которых штамм туберкулеза выращивают в присутствии возрастающих концентраций пиразинамида, 2) измерение уровней фермента пиразинамидазы, продуцируемого штаммом туберкулеза, или 3) поиск мутации в pncA ген туберкулеза.[16] Существуют опасения, что наиболее широко используемый метод тестирования фенотипической резистентности может завышать количество резистентных штаммов.[28][29]

Глобальная устойчивость туберкулеза к пиразинамиду оценивается в 16% всех случаев,[когда? ] и 60% людей с туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.[16]

Сокращения

Аббревиатуры PZA и Z являются стандартными и обычно используются в медицинской литературе, хотя лучшая практика не рекомендует сокращать названия лекарств во избежание ошибок.[требуется медицинская цитата ]

Презентация

Пиразинамид - это общий препарат, и доступен в большом количестве презентаций. Таблетки пиразинамида составляют самую большую часть стандартной схемы лечения туберкулеза. Таблетки пиразинамида настолько велики, что некоторые люди не могут их проглотить: сироп пиразинамида - вариант.

Пиразинамид также доступен в составе комбинаций фиксированных доз с другими противотуберкулезными препаратами, такими как изониазид и рифампицин (Рифатер это пример).

История

Пиразинамид был впервые открыт и запатентован в 1936 году, но не использовался против туберкулеза до 1952 года.[20] Его открытие в качестве противотуберкулезного агента было примечательно, поскольку оно не оказывает никакого действия против туберкулеза. in vitro, из-за того, что не активен при нейтральном pH, поэтому обычно не ожидается, что он будет работать in vivo.[30] Тем не мение, никотинамид было известно, что он обладает активностью против туберкулеза, и пиразинамид, как полагали, имел аналогичный эффект. Эксперименты на мышах Lederle и Merck подтвердил свою способность убивать туберкулез и быстро стал применяться у людей.[30]

Рекомендации

  1. ^ а б Гамильтон Р. (2015). Карманная Фармакопея Тараскона 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Джонс и Бартлетт Обучение. п. 415. ISBN  9781284057560.
  2. ^ «Использование пиразинамида во время беременности». Drugs.com. 22 января 2019 г.. Получено 24 января 2020.
  3. ^ а б c d е ж грамм «Пиразинамид». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  4. ^ а б c Всемирная организация здоровья (2009). Стюарт М.С., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ. Всемирная организация здоровья. С. 136, 140, 594, 608. HDL:10665/44053. ISBN  978-9241547659.
  5. ^ а б Льюис, Шэрон Мантик; Дирксен, Шеннон Рафф; Heitkemper, Margaret M .; Бухер, Линда; Хардинг, Марианн (5 декабря 2013 г.). Медико-хирургическое сестринское дело: оценка и решение клинических проблем (9-е изд.). Сент-Луис, Миссури. ISBN  978-0-323-10089-2. OCLC  228373703.
  6. ^ Дональд, П. Р .; ван Хелден, П. Д. (2011). Противотуберкулезная химиотерапия. Медицинские и научные издательства Karger. п. 8. ISBN  978-3805596282. В архиве из оригинала 10 сентября 2017 года.
  7. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ «Контролируемое испытание четырех схем лечения трижды в неделю и ежедневного приема в течение 6 месяцев для лечения туберкулеза легких». Ланцет. 1 (8213): 171–74. 1981. Дои:10.1016 / S0140-6736 (02) 95623-0. PMID  6109855.
  9. ^ Спайя С., Магула I, Цапас Г., Вайонас Г. (2000). «Влияние пиразинамида и пробенецида на кинетику перитонеального транспорта уратов во время непрерывного амбулаторного перитонеального диализа». Perit Dial Int. 20 (1): 47–52. Дои:10.1177/089686080002000109. PMID  10716583. S2CID  19352495.
  10. ^ а б Ичида К., Хосоямада М., Хисатом I, Эномото А., Хикита М., Эндоу Х., Хосоя Т. (январь 2004 г.). «Клинический и молекулярный анализ пациентов с почечной гипоурикемией в Японии - влияние гена URAT1 на экскрецию уратов с мочой». Варенье. Soc. Нефрол. 15 (1): 164–73. Дои:10.1097 / 01.ASN.0000105320.04395.D0. PMID  14694169.
  11. ^ «Контролируемое клиническое испытание 4 схем короткого курса химиотерапии (три 6-месячных и один 9-месячный) при туберкулезе легких». Бугорок. 64 (3): 153–66. 1983. Дои:10.1016/0041-3879(83)90011-9. PMID  6356538.
  12. ^ Британское торакальное общество (1984). «Контролируемое испытание 6-месячной химиотерапии при туберкулезе легких, окончательный отчет: результаты в течение 36 месяцев после окончания химиотерапии и после». Br J Dis Сундук. 78 (4): 330–36. Дои:10.1016/0007-0971(84)90165-7. PMID  6386028.
  13. ^ Американское торакальное общество, CDC, Американское общество инфекционных заболеваний (2003). «Лечение туберкулеза» (PDF). MMWR Recomm Rep. 52 (RR-11): 1–77. PMID  12836625.
  14. ^ Йи Д., Валикетт С., Пеллетье М., Парисьен I, Роше I, Мензис Д. (2003). «Частота серьезных побочных эффектов от противотуберкулезных препаратов первого ряда среди пациентов, лечившихся от активного туберкулеза». Am J Respir Crit Care Med. 167 (11): 1472–77. Дои:10.1164 / rccm.200206-626OC. PMID  12569078.
  15. ^ Американское торакальное общество; Центры по контролю за заболеваниями; Американское общество инфекционных болезней (2003 г.). «Лечение туберкулеза». Am J Respir Crit Care Med. 167 (4): 602–62. Дои:10.1164 / rccm.167.4.603. PMID  12588714.
  16. ^ а б c d Уитфилд, Майкл Дж .; Soeters, Heidi M .; Уоррен, Робин М .; Йорк, Талита; Sampson, Samantha L .; Streicher, Elizabeth M .; Хелден, Пол Д. ван; Ри, Аннелис ван (28 июля 2015 г.). «Глобальная перспектива устойчивости к пиразинамиду: систематический обзор и метаанализ». PLOS ONE. 10 (7): e0133869. Bibcode:2015PLoSO..1033869W. Дои:10.1371 / journal.pone.0133869. ISSN  1932-6203. ЧВК  4517823. PMID  26218737.
  17. ^ Чжан Ю., Митчисон Д. (январь 2003 г.). «Любопытные характеристики пиразинамида: обзор». Int. J. Tuberc. Легкое Dis. 7 (1): 6–21. PMID  12701830.
  18. ^ Зимони О., Кокс Дж. С., Велч Дж. Т., Вильчез С., Якобс В. Р. (2000). «Пиразинамид ингибирует синтетазу I жирных кислот, подобную эукариотам (FASI), Микобактерии туберкулеза". Природа Медицина. 6 (9): 1043–47. Дои:10.1038/79558. PMID  10973326. S2CID  7409751.
  19. ^ Бошофф Х.И., Мизрахи В., Барри С.Е. (2002). «Влияние пиразинамида на синтез жирных кислот целыми микобактериальными клетками и очищенную синтазу жирных кислот I». Журнал бактериологии. 184 (8): 2167–72. Дои:10.1128 / JB.184.8.2167-2172.2002. ЧВК  134955. PMID  11914348.
  20. ^ а б Чжан, Инь; Митчисон, Денис; Ши, Ванлян; Чжан, Вэньхун (2014). «Механизмы действия и устойчивости пиразинамида». Микробиологический спектр. 2 (4): 1–12. Дои:10.1128 / microbiolspec.mgm2-0023-2013. ЧВК  4268777. PMID  25530919.
  21. ^ Петерсон, Николас Д .; Розен, Брэндон Р .; Диллон, Николас А .; Боун, Энтони Д. (2015). «Взаимосвязь pH окружающей среды и внутрибактериального подкисления с чувствительностью к пиразинамиду у Mycobacterium tuberculosis». Противомикробные препараты и химиотерапия. 59 (12): 7320–26. Дои:10.1128 / aac.00967-15. ЧВК  4649215. PMID  26369957.
  22. ^ а б Ши В., Чжан Икс, Цзян Х, Юань Х., Ли Дж.С., Барри К.Э. и др. (2011). «Пиразинамид подавляет трансляцию в Микобактерии туберкулеза". Наука. 333 (6049): 1630–32. Bibcode:2011Научный ... 333.1630S. Дои:10.1126 / science.1208813. ЧВК  3502614. PMID  21835980.
  23. ^ Диллон, Николас А .; Петерсон, Николас Д .; Feaga, Heather A .; Keiler, Kenneth C .; Бон, Энтони Д. (21 июля 2017 г.). «Противотуберкулезная активность пиразинамида не зависит от трансляции и RpsA». Научные отчеты. 7 (1): 6135. Bibcode:2017НатСР ... 7.6135Д. Дои:10.1038 / s41598-017-06415-5. ISSN  2045-2322. ЧВК  5522395. PMID  28733601.
  24. ^ Гопал П., Сарати Дж. П., Йи М. и др. (2020). «Пиразинамид вызывает деградацию своей целевой аспартатдекарбоксилазы». Nature Communications. 11 (1): 1661. Дои:10.1038 / s41467-020-15516-1. ЧВК  7125159. PMID  32245967.
  25. ^ Скорпион А, Чжан И (1996). «Мутации в pncA, гене, кодирующем пиразинамидазу / никотинамидазу, вызывают устойчивость туберкулезной палочки к противотуберкулезному препарату пиразинамиду». Природа Медицина. 2 (6): 662–67. Дои:10,1038 / нм0696-662. PMID  8640557. S2CID  8579133.
  26. ^ Speirs, R.J .; Welch, J.T .; Цинамон, М. (1995). «Активность н-пропилпиразиноата в отношении устойчивых к пиразинамидам Mycobacterium tuberculosis: исследования механизма действия и механизма устойчивости к пиразинамиду». Противомикробные препараты и химиотерапия. 39 (6): 1269–71. Дои:10.1128 / aac.39.6.1269. ЧВК  162725. PMID  7574514.
  27. ^ Klemens, S.P .; Sharpe, C.A .; Цинамон, М. (1996). «Активность пиразинамида на мышиной модели против изолятов Mycobacterium tuberculosis с различными уровнями чувствительности in vitro». Противомикробные препараты и химиотерапия. 40 (1): 14–16. Дои:10.1128 / AAC.40.1.14. ЧВК  163048. PMID  8787871.
  28. ^ Чедор, Памела; Бертуччи, Лина; Вулф, Джойс; Шарма, Мину; Джеймисон, Фрэнсис (1 января 2010 г.). «Возможность получения ошибочных результатов, указывающих на устойчивость при использовании системы Bactec MGIT 960 для тестирования чувствительности Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду». Журнал клинической микробиологии. 48 (1): 300–01. Дои:10.1128 / JCM.01775-09. ISSN  0095-1137. ЧВК  2812260. PMID  19923479.
  29. ^ Piersimoni, C .; Mustazzolu, A .; Якобино, А .; Giannoni, F .; Санторо, G .; Gherardi, G .; Del Giudice, A .; Perna, R .; Фатторини, Л. (1 декабря 2016 г.). «Тестирование чувствительности к пиразинамиду: предлагаемый новый стандарт с системой BACTECTM MGITTM 960». Международный журнал туберкулеза и болезней легких. 20 (12): 1677–80. Дои:10.5588 / ijtld.16.0360. PMID  27931346.
  30. ^ а б Zhang, Y .; Митчисон, Д. (1 января 2003 г.). «Любопытные характеристики пиразинамида: обзор». Международный журнал туберкулеза и болезней легких. 7 (1): 6–21. ISSN  1027-3719. PMID  12701830.

внешняя ссылка

  • «Пиразинамид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.