MPP + - MPP+

Не путать с MPTP или же MPPP.
MPP +
Скелетная формула MPP +
Шаровидная модель катиона MPP +
Имена
Название ИЮПАК
1-метил-4-фенилпиридин-1-иум
Другие имена
Циперкват; 1-метил-4-фенилпиридиний; N-Метил-4-фенилпиридин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
Номер ЕС
  • 248-939-7
MeSH1-метил-4-фенилпиридиния
UNII
Характеристики
C12ЧАС12N+
Молярная масса170,25 г / моль
ВнешностьОт белого до бежевого порошка
10 мг / мл
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

MPP + (1-метил-4-фенилпиридиния) представляет собой положительно заряженную органическую молекулу с химическая формула C12ЧАС12N+. Это нейротоксин что действует, вмешиваясь в окислительного фосфорилирования в митохондрии подавляя комплекс I, что приводит к истощению АТФ и в конечном итоге смерть клетки.[1]

MPP + возникает в организме как токсичный метаболит близкородственного соединения. MPTP. MPTP конвертируется в мозг в MPP + фермент МАО-Б, в конечном итоге вызывая паркинсонизм в приматы убивая определенные дофамин -производство нейроны в черная субстанция. Способность MPP + вызывать болезнь Паркинсона сделала его важным соединением в исследованиях Паркинсона с тех пор, как это свойство было обнаружено в 1983 году.[2][3]

В хлористый соль MPP + нашел применение в 1970-х в качестве гербицид под торговой маркой циперкват.[3] Хотя более не используется в качестве гербицида, близкородственный структурный аналог циперквата паракват до сих пор находит широкое применение, что вызывает некоторые опасения по поводу безопасности

История

MPP + был известен по крайней мере с 1920-х годов, а синтез этого соединения был опубликован в немецком химическом журнале в 1923 году.[4] Однако его нейротоксические эффекты были известны гораздо позже, когда в 1983 году была опубликована первая статья, в которой МФП + был определен как яд, вызывающий болезнь Паркинсона.[5] Эта статья посвящена серии отравлений, имевших место в Сан-Хосе, Калифорния, в 1982 году, когда пользователи незаконно синтезированного аналога меперидин обращались в отделения неотложной помощи с симптомами болезни Паркинсона.[2] Поскольку большинство пациентов были молодыми и в остальном здоровыми, а болезнь Паркинсона, как правило, поражает людей в более старшем возрасте, исследователи в больнице начали тщательно изучать незаконно синтезированные опиаты, которые принимали пациенты.[2] Исследователи обнаружили, что опиаты были заражены MPTP, который является биологическим предшественником нейротоксичного MPP +.[2] MPTP присутствовал в незаконно синтезированном аналоге меперидина в виде примеси, что имело прецедент в случае 1976 года, когда аспирант-химик синтезировал меперидин и вводил полученный продукт себе.[6] У студента появились симптомы болезни Паркинсона, и было обнаружено, что его синтезированный продукт сильно загрязнен МФТП.[6]

Открытие того, что MPP + может надежно и необратимо вызывать болезнь Паркинсона у млекопитающих, возродило интерес к исследованиям Паркинсона, которые ранее были бездействующими в течение десятилетий.[7] После разоблачения, MPP + и MPTP были распроданы практически во всех химических каталогах, а спустя несколько месяцев снова появились со 100-кратным увеличением цен.[7]

Синтез

Лаборатория

MPP + можно легко синтезировать в лаборатории, и Чжан с коллегами опубликовали репрезентативный синтез в 2017 году.[8] Синтез включает реакцию 4-фенилпиридина с йодистый метил в растворителе ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов.[8] Инертная атмосфера используется для обеспечения количественного выхода.[8] Продукт образуется в виде йодидной соли, и реакция протекает через SN2 путь.[8] Промышленный синтез MPP + для продажи в качестве гербицида циперкват. метилхлорид как источник метильной группы.

Схема реакции для лабораторного синтеза MPP +.

Биологические

MPP + производится in vivo из прекурсора MPTP. Процесс включает два последовательных окисления молекулы моноаминоксидаза B для формирования конечного продукта MPP +.[9] Этот метаболический процесс происходит преимущественно в астроциты в мозгу.[9]

Метаболизм MPTP в MPP + в церебральных астроцитах.

Механизм токсичности

MPP + проявляет свою токсичность, главным образом, способствуя образованию реактивных свободные радикалы в митохондриях дофаминергических нейронов в черная субстанция.[9][10] MPP + может перекачивать электроны из митохондрий. электронная транспортная цепь в комплексе I и восстанавливаться, образуя радикал активные формы кислорода которые в дальнейшем вызывают общее повреждение клеток.[9][10] Кроме того, общее ингибирование цепи переноса электронов в конечном итоге приводит к задержке роста. АТФ образование и в конечном итоге гибель дофаминергических нейронов, что в конечном итоге клинически проявляется как симптомы болезни Паркинсона.[1][9][10]

MPP + также проявляет токсичность, подавляя синтез катехоламины, снижая уровень дофамин и сердечный норэпинефрин, и отключение тирозингидроксилаза.[1]

Механизм захвата MPP + важен для его токсичности. MPP +, введенный в кровоток в виде водного раствора, не вызывает симптомов паркинсонизма у испытуемых, поскольку высоко заряженная молекула не может диффундировать через гематоэнцефалический барьер.[9] Кроме того, MPP + проявляет небольшую токсичность для клеток, отличных от дофаминергических нейронов, что позволяет предположить, что эти нейроны обладают уникальным процессом, с помощью которого они могут поглощать молекулу, поскольку будучи заряженными, MPP + не может легко диффундировать через липидный бислой который составляет клеточные мембраны.[9]

В отличие от MPP +, его общий биологический предшественник MPTP представляет собой жирорастворимую молекулу, которая легко диффундирует через гематоэнцефалический барьер.[9] Однако сам по себе MPTP не является цитотоксичным и должен метаболизироваться до MPP + с помощью MAO-B, чтобы проявлять какие-либо признаки токсичности.[9] Окисление MPTP до MPP + - это процесс, который может катализироваться только MAO-B, а клетки, которые экспрессируют другие формы MAO, не демонстрируют продукции MPP +.[9] Исследования, в которых МАО-В было избирательно ингибировано, показали, что МФТП не оказывает токсического действия, что еще больше подтверждает решающую роль МАО-В в токсичности МРТР и МРР +.[11]

Исследования на крысах и мышах показывают, что различные соединения, в том числе нобилетин, а флавоноид найденный в цитрусовых, может спасти дофаминергические нейроны от дегенерации, вызванной лечением MPP +.[10] Однако конкретный механизм защиты остается неизвестным.[10]

Использует

В научных исследованиях

MPP + и его предшественник MPTP широко используются на животных моделях болезни Паркинсона для необратимого индуцирования болезни.[2] Превосходная селективность и контроль дозы могут быть достигнуты путем инъекции соединения непосредственно в интересующие типы клеток.[9][10] В большинстве современных исследований в качестве модельной системы используются крысы, и многие исследования направлены на определение соединений, которые могут ослаблять или обращать вспять эффекты MPP +.[7][10] Обычно изучаемые соединения включают различные Ингибиторы МАО и вообще антиоксиданты.[7][10] Хотя некоторые из этих соединений достаточно эффективны для остановки нейротоксических эффектов MPP +, необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить их потенциальную эффективность при лечении клинической болезни Паркинсона.[10]

Открытие того, что MPP + вызывает гибель дофаминергических нейронов и в конечном итоге вызывает симптомы болезни Паркинсона, имело решающее значение для установления отсутствия дофамин как центральный элемент болезни Паркинсона.[2] Леводопа или L-DOPA вошла в широкое использование в качестве лекарства против Паркинсона благодаря результатам, полученным в результате исследований с использованием MPP +.[2] В настоящее время проходят испытания другие препараты для лечения прогрессирования самого заболевания, а также двигательных и немоторных симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, при этом MPP + все еще широко используется в ранних исследованиях для проверки эффективности.[12]

Как пестицид

Паракват, гербицид, структурно похожий на циперкват, до сих пор широко используется в сельском хозяйстве.[3] Молекула изображена здесь как хлоридная соль.

MPP +, продаваемый как хлоридная соль под торговой маркой циперкват, недолго использовался в 1970-х годах в качестве гербицид для защиты посевов от ореха ореха, член Cyperus род растений.[3] MPP + в виде соли имеет гораздо более низкую острую токсичность, чем его предшественник MPTP из-за неспособности первого пройти через гематоэнцефалический барьер и, в конечном итоге, получить доступ к единственным клеткам, которые позволят его поглощать, - дофаминергическим нейронам.[9] Циперкват больше не используется в качестве гербицида, но близкородственное соединение под названием паракват является.[3] Учитывая структурное сходство, некоторые[3] выразили обеспокоенность по поводу активного использования параквата в качестве гербицида для тех, кто с ним работает. Однако исследования показали, что паракват гораздо менее нейротоксичен, чем MPP +, поскольку паракват не связывается с комплексом I в митохондриальной цепи переноса электронов, и поэтому его токсические эффекты не могут быть реализованы.[11]

Безопасность

MPP + обычно продается как водорастворимая йодидная соль и представляет собой порошок от белого до бежевого цвета.[13] Конкретные токсикологические данные по этому соединению несколько отсутствуют, но в одном из паспортов безопасности материалов цитируется LD50 29 мг / кг через внутрибрюшинный путь и 22,3 мг / кг через подкожный путь воздействия.[14] Оба значения взяты из системы модели мыши.[14]

MPP +, встречающийся в солевой форме, гораздо менее токсичен при приеме внутрь, вдыхании и воздействии на кожу, чем его биологический предшественник MPTP из-за неспособности MPP + пересекать гематоэнцефалический барьер и свободно распространяться через клеточные мембраны.[11]

Специфического противоядия от отравления MPP + не существует. Клиницисты рекомендуют лечить воздействие симптоматически.[14]

Рекомендации

  1. ^ а б c Запись PubChem Compound на MPP +
  2. ^ а б c d е ж грамм Локлир М (18 мая 2016 г.). «Как испорченные наркотики« заморозили »молодых людей, но дали толчок исследованиям Паркинсона». Ars Technica.
  3. ^ а б c d е ж Вольф Л.К. (25 ноября 2013 г.). «Связь пестицидов». Новости химии и машиностроения. 91 (47): 11–15. Дои:10.1021 / cen-09147-крышка.
  4. ^ Эммерт Б. (1923). "Uber chinhydronartige Verbindungen der N, N′-Dialkyl- [дигидро-γ, γ′-дипиридил]". Chemische Berichte. 56: 500.
  5. ^ Лэнгстон Дж. В., Баллард П., Тетруд Дж. В., Ирвин I (февраль 1983 г.). «Хронический паркинсонизм у человека из-за продукта синтеза аналога меперидина». Наука. 219 (4587): 979–80. Дои:10.1126 / science.6823561. PMID  6823561.
  6. ^ а б Fahn S (1996-12-26). «Дело о замороженных наркоманах: как решение необычной медицинской загадки произвело революцию в понимании и лечении болезни Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии. 335 (26): 2002–2003. Дои:10.1056 / NEJM199612263352618. ISSN  0028-4793.
  7. ^ а б c d Лэнгстон Дж. В. (2017-03-06). "История MPTP". Журнал болезни Паркинсона. 7 (s1): S11 – S22. Дои:10.3233 / jpd-179006. ЧВК  5345642. PMID  28282815.
  8. ^ а б c d Чжан Ю., Чжоу Т.Ю., Чжан К.Д., Дай Дж.Л., Чжу Ю.Й., Чжао X (июнь 2014 г.). «Инкапсуляция усилила димеризацию ряда производных 4-арил-N-метилпиридиния в воде: новые строительные блоки для самосборки в водной среде». Химия: азиатский журнал. 9 (6): 1530–4. Дои:10.1002 / asia.201400006. PMID  24756985.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Копин И.Ю. (ноябрь 1987 г.). «MPTP: промышленный химикат и загрязнитель запрещенных наркотиков открывает новую эру в исследованиях болезни Паркинсона». Перспективы гигиены окружающей среды. 75: 45–51. Дои:10.1289 / ehp.877545. ЧВК  1474453. PMID  3319563.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я Jeong KH, Jeon MT, Kim HD, Jung UJ, Jang MC, Chu JW, Yang SJ, Choi IY, Choi MS, Kim SR (апрель 2015 г.). «Нобилетин защищает дофаминергические нейроны в модели болезни Паркинсона на крысах, обработанных 1-метил-4-фенилпиридинием». Журнал лекарственного питания. 18 (4): 409–14. Дои:10.1089 / jmf.2014.3241. PMID  25325362.
  11. ^ а б c Хассан М.Н., Такар Дж. Н., Граймс Дж. Д. (1987). «Циперкват (MPP +), но не MPTP или паракват, подавляет потребление кислорода митохондриями полосатого тела крысы». Базальные ганглии II. Успехи в поведенческой биологии. 32. Бостон, Массачусетс: Спрингер. С. 169–173. Дои:10.1007/978-1-4684-5347-8_11. ISBN  9781468453492.
  12. ^ «Разработка методов лечения болезни Паркинсона». Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона | Болезнь Паркинсона. Получено 2018-04-26.
  13. ^ «МПП+ йодид D048 ". Сигма-Олдрич. Получено 2018-05-02.
  14. ^ а б c «Паспорт безопасности MPP + йодида» (PDF). 2017-03-10.