Протеиновая фосфатаза 1 - Protein phosphatase 1

"PP1" перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. Pp1.
PP1 играет важную роль в метаболизме гликогена, поскольку он отвечает за взаимопревращение между фосфорилаза а и б.

Протеиновая фосфатаза 1 (PP1) принадлежит к определенному классу фосфатазы известный как протеин-серин / треонинфосфатазы. Этот тип фосфатазы включает металл-зависимые протеинфосфатазы (PPM) и аспартат фосфатазы на основе. Было обнаружено, что PP1 важен для контроля гликоген метаболизм, сокращение мышц, клеточная прогрессия, нейрональная активность, сплайсинг РНК, митоз,[1] деление клеток, апоптоз, синтез белка и регуляция мембранных рецепторов и каналов.[2]

Структура

Каждый фермент PP1 содержит как каталитический субъединица и хотя бы один регулирующий субъединица.[3][4] Каталитическая субъединица состоит из однодоменного белка массой 30 кДа, который может образовывать комплексы с другими регуляторными субъединицами. Каталитическая субъединица высоко консервативна среди всех эукариоты, таким образом предполагая общий каталитический механизм. Каталитическая субъединица может образовывать комплексы с различными регуляторными субъединицами. Эти регуляторные субъединицы играют важную роль в субстратной специфичности, а также разделение. Некоторые общие регуляторные субъединицы включают GM (PPP1R3A) и GL (PPP1R3B), которые названы по месту их действия в организме (мышцы и печень соответственно).[5] Пока дрожжи С. cerevisiae кодирует только одну каталитическую субъединицу, у млекопитающих есть четыре изофермента, кодируемые тремя генами, каждый из которых привлекает другой набор регуляторных субъединиц.[4]

Для каталитической субъединицы PP1 доступны рентгеноструктурные данные.[3] Каталитическая субъединица PP1 образует α / β складку с центральным β-сэндвичем, расположенным между двумя α-спиральными доменами. Взаимодействие трех β-листов β-сэндвича создает канал для каталитической активности, поскольку это место координации ионов металлов.[6] Эти ионы металлов были идентифицированы как Mn и Fe, и их координация обеспечивается тремя гистидинами, двумя аспарагиновыми кислотами и одним аспарагином.[7]

Механизм PP1 включает использование иона диметалла и активирующей воды.

Механизм

Механизм включает связывание двух ионов металла и активацию воды, что инициирует нуклеофильный атака на атом фосфора.[8]

Регулирование

Регулирование этих различных процессов осуществляется отдельным PP1. холоэнзимы которые облегчают комплексообразование каталитической субъединицы PP1 с различными регуляторными субъединицами.[4]

Потенциал ингибиторы включают множество природных токсинов, включая окадаиновая кислота, диарейный яд моллюсков, сильный промотор опухоли и микроцистин.[9] Микроцистин представляет собой токсин печени, вырабатываемый сине-зелеными водорослями, и содержит структуру циклического гептапептида, которая взаимодействует с тремя отдельными участками поверхности каталитической субъединицы PP1.[10] Структура MCLR не изменяется при образовании комплекса с PP1, но каталитическая субъединица PP1 изменяется, чтобы избежать стерических эффектов Tyr 276 PP1 и боковой цепи Mdha MCLR.[7]

Биологическая функция

PP1 играет решающую роль в регуляции уровня глюкозы в крови в печени и метаболизма гликогена. PP1 важен для реципрокной регуляции метаболизма гликогена, обеспечивая противоположную регуляцию распада гликогена и синтеза гликогена. Фосфорилаза а служит датчиком глюкозы в клетках печени.[11] Когда уровень глюкозы низкий, фосфорилаза а в активном состоянии R плотно связан PP1. Это связывание с фосфорилазой а предотвращает любую фосфатазную активность PP1 и поддерживает гликогенфосфорилазу в ее активной фосфорилированной конфигурации. Следовательно, фосфорилаза а ускоряет распад гликогена до тех пор, пока не будет достигнут адекватный уровень глюкозы.[11] Когда концентрация глюкозы становится слишком высокой, фосфорилаза а преобразуется в неактивное состояние T. Путем сдвига фосфорилазы а в свое Т-состояние PP1 диссоциирует от комплекса. Эта диссоциация активирует гликогенсинтазу и превращает фосфорилазу. а фосфорилазу б. Фосфорилаза б не связывает PP1, позволяя PP1 оставаться активным.[11]

Когда мышцы тела сигнализируют о необходимости деградации гликогена и повышения концентрации глюкозы, PP1 будет соответственно регулироваться. Протеинкиназа А может снизить активность PP1. Участок связывания гликогена, GM, фосфорилируется, что вызывает его диссоциацию от каталитического звена PP1.[11] Это разделение каталитического звена PP1, гликогена и других субстратов вызывает значительное снижение дефосфорилирования. Кроме того, когда другие субстраты фосфорилируются протеинкиназой A, они могут связываться с каталитической субъединицей PP1 и напрямую ингибировать ее.[11] В конце концов, фосфорилаза остается в активной форме, а гликогенсинтаза - в неактивной.

Актуальность болезни

При болезни Альцгеймера гиперфосфорилирование микротрубочка -ассоциированный белок ингибирует сборку микротрубочек в нейронах. Исследователи из Института фундаментальных исследований нарушений развития штата Нью-Йорк показали, что активность фосфатазы 1 типа в сером и белом веществах мозга при болезни Альцгеймера значительно ниже.[12] Это говорит о том, что дисфункциональные фосфатазы играют роль в болезни Альцгеймера.

Регулирование ВИЧ -1 транскрипция протеинфосфатазой 1 (PP1). Было установлено, что протеинфосфатаза-1 (PP1) служит важным регулятором транскрипции ВИЧ-1. Исследователи из Университета Говарда показали, что Tat белок направляет PP1 в ядро, и последующее взаимодействие важно для транскрипции ВИЧ-1.[13] Белок также способствует эболавирус патогенез путем дефосфорилирования вирусного активатора транскрипции VP30, что позволяет ему продуцировать вирусные мРНК. Ингибирование PP1 предотвращает дефосфорилирование VP30, предотвращая, таким образом, производство вирусной мРНК и, следовательно, вирусного белка. Однако вирусная L-полимераза все еще способна реплицировать вирусные геномы без дефосфорилирования VP30 с помощью PP1.[14]

В Вирус простого герпеса белок ICP34.5 также активирует протеинфосфатазу 1, которая преодолевает клеточная реакция на стресс к вирусной инфекции; протеинкиназа R активируется вирусом ' двухцепочечная РНК, и протеинкиназа R, тогда фосфорилаты белок под названием фактор инициации эукариот-2А (eIF-2A), который инактивирует eIF-2A. EIF-2A требуется для перевод таким образом, отключая eIF-2A, клетка предотвращает захват вирусом своего собственного механизма производства белка. Герпесвирусы, в свою очередь, развили ICP34.5, чтобы победить защиту; ICP34.5 активирует протеинфосфатазу-1A, которая дефосфорилирует eIF-2A, позволяя трансляции происходить снова. ICP34.5 разделяет регуляторный домен С-конца (ИнтерПро: IPR019523 ) с протеинфосфатазой 1 субъединицей 15A / B.[15]

Подразделения

протеинфосфатаза 1, каталитическая субъединица, альфа-изофермент
Идентификаторы
СимволPPP1CA
Альт. символыPP1, PP1a, MGC15877, MGC1674, PP-1A, PP1alpha, PPP1A
Ген NCBI5499
HGNC9281
OMIM176875
RefSeqNP_002699.1
UniProtP62136
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.16
LocusChr. 11 q13
протеинфосфатаза 1, каталитическая субъединица, бета-изофермент
Идентификаторы
СимволPPP1CB
Альт. символыPP1, PP1b, PP1beta, PP-1B; PPP1CD; MGC3672; PP1beta; PPP1CB
Ген NCBI5500
HGNC9282
OMIM600590
RefSeqNP_002700.1
UniProtP62140
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.16
LocusChr. 2 p23
протеинфосфатаза 1, каталитическая субъединица, гамма-изофермент
Идентификаторы
СимволPPP1CC
Альт. символыPP1gamma, PP1y, PP1gamma, PPP1G
Ген NCBI5501
HGNC9283
OMIM176914
RefSeqNP_002701.1
UniProtP36873
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.16
LocusChr. 12 q24

Протеиновая фосфатаза 1 - это мультимерный фермент, который может содержать следующие субъединицы:[16]

Как описано ранее, каталитическая субъединица всегда спаривается с одной или несколькими регуляторными субъединицами. Мотив коровой последовательности для связывания с каталитической субъединицей - «RVxF», но дополнительные мотивы позволяют использовать дополнительные сайты. О некоторых комплексах с двумя прикрепленными регуляторными субъединицами сообщалось в 2002 и 2007 годах.[4]

Рекомендации

  1. ^ Tournebize R, Андерсен SS, Verde F, Dorée M, Karsenti E, Hyman AA (сентябрь 1997 г.). «Различная роль PP1 и PP2A-подобных фосфатаз в контроле динамики микротрубочек во время митоза». Журнал EMBO. 16 (18): 5537–49. Дои:10.1093 / emboj / 16.18.5537. ЧВК  1170186. PMID  9312013.
  2. ^ Фонг Н.М., Дженсен Т.К., Шах А.С., Парех Н.Н., Салтиель А.Р., Брэди М.Дж. (ноябрь 2000 г.). «Идентификация сайтов связывания белков, нацеленных на гликоген для ферментов метаболизма гликогена». Журнал биологической химии. 275 (45): 35034–9. Дои:10.1074 / jbc.M005541200. PMID  10938087.
  3. ^ а б Голдберг Дж., Хуанг Х. Б., Квон Й. Г., Грингард П., Нэрн А. С., Куриан Дж. (Август 1995 г.). «Трехмерная структура каталитической субъединицы белка серин / треонинфосфатаза-1». Природа. 376 (6543): 745–53. Bibcode:1995Натура 376..745Г. Дои:10.1038 / 376745a0. PMID  7651533. S2CID  4256743.
  4. ^ а б c d Виршуп Д.М., Шеноликар С. (март 2009 г.). «От беспорядочных половых связей к точности: протеинфосфатазы преображаются». Молекулярная клетка. 33 (5): 537–45. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.02.015. PMID  19285938.
  5. ^ Армстронг К. Г., Браун Г. Дж., Коэн П., Коэн П. Т. (ноябрь 1997 г.). «PPP1R6, новый член семейства нацеленных на гликоген субъединиц протеинфосфатазы 1». Письма FEBS. 418 (1–2): 210–4. Дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 01385-9. PMID  9414128. S2CID  21169749.
  6. ^ Эглофф М.П., ​​Джонсон Д.Ф., Мурхед Г., Коэн П.Т., Коэн П., Барфорд Д. (апрель 1997 г.). «Структурная основа распознавания регуляторных субъединиц каталитической субъединицей протеинфосфатазы 1». Журнал EMBO. 16 (8): 1876–87. Дои:10.1093 / emboj / 16.8.1876. ЧВК  1169791. PMID  9155014.
  7. ^ а б Барфорд Д., Дас А. К., Эглофф М. П. (1998). «Структура и механизм протеинфосфатаз: понимание катализа и регулирования». Ежегодный обзор биофизики и структуры биомолекул. 27: 133–64. Дои:10.1146 / annurev.biophys.27.1.133. PMID  9646865.
  8. ^ Чжан И, Чжан М., Чжан И (март 2011 г.). «Кристаллическая структура Ssu72, важной эукариотической фосфатазы, специфичной для С-концевого домена РНК-полимеразы II, в комплексе с аналогом переходного состояния». Биохимический журнал. 434 (3): 435–44. Дои:10.1042 / BJ20101471. PMID  21204787.
  9. ^ Wera S, Hemmings BA (октябрь 1995 г.). «Серин / треониновые протеинфосфатазы». Биохимический журнал. 311 (Pt 1) (1): 17–29. Дои:10.1042 / bj3110017. ЧВК  1136113. PMID  7575450.
  10. ^ МакКинтош К., Битти К.А., Клумпп С., Коэн П., Кодд Г.А. (май 1990 г.). «Цианобактериальный микроцистин-LR является мощным и специфическим ингибитором протеинфосфатаз 1 и 2A как у млекопитающих, так и у высших растений». Письма FEBS. 264 (2): 187–92. Дои:10.1016 / 0014-5793 (90) 80245-E. PMID  2162782. S2CID  27643473.
  11. ^ а б c d е Берг Дж. М., Страйер Л., Тимочко Дж. Л. (24 декабря 2010 г.). Биохимия (7-е изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен. ISBN  978-1-4292-2936-4.
  12. ^ Gong CX, Singh TJ, Grundke-Iqbal I., Iqbal K (сентябрь 1993 г.). «Активность фосфопротеинфосфатазы в мозге при болезни Альцгеймера». Журнал нейрохимии. 61 (3): 921–7. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1993.tb03603.x. PMID  8395566. S2CID  30225343.
  13. ^ Нехай С., Жеребцова М., Джексон А., Саутерленд В. (январь 2007 г.). «Регулирование транскрипции ВИЧ-1 протеинфосфатазой 1». Текущие исследования ВИЧ. 5 (1): 3–9. Дои:10.2174/157016207779316279. PMID  17266553.
  14. ^ Ильиных П.А., Тигабу Б., Иванов А., Аммосова Т., Обухов Ю., Гаррон Т. и др. (Август 2014 г.). «Роль протеинфосфатазы 1 в дефосфорилировании белка VP30 вируса Эбола и его нацеливание на ингибирование вирусной транскрипции». Журнал биологической химии. 289 (33): 22723–38. Дои:10.1074 / jbc.M114.575050. ЧВК  4132779. PMID  24936058.
  15. ^ Агарвалла ПК, Аги МК (2012). «Разработка и подготовка онколитического вируса простого герпеса». Онколитические вирусы. Методы молекулярной биологии. 797. С. 1–19. Дои:10.1007/978-1-61779-340-0_1. ISBN  978-1-61779-339-4. PMID  21948465.
  16. ^ Cohen PT (январь 2002 г.). «Протеиновая фосфатаза 1 - направлена ​​во многих направлениях». Журнал клеточной науки. 115 (Pt 2): 241–56. PMID  11839776.

внешняя ссылка