Диметиларгининаза - Dimethylargininase

диметиларгининаза
Ленточная диаграмма DDAH1 человека.[1]
Идентификаторы
Номер ЕС	3.5.3.18
Количество CAS	123644-75-7
Базы данных
IntEnz	Просмотр IntEnz
БРЕНДА	BRENDA запись
ExPASy	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	Запись в KEGG
MetaCyc	метаболический путь
ПРИАМ	профиль
PDB структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	AmiGO / QuickGO
Поиск ЧВК статьи PubMed статьи NCBI белки

В области энзимология, а диметиларгининаза, также известный как диметиларгинин диметиламиногидролаза (DDAH), является фермент который катализирует то химическая реакция:

N-омега, N-омега'-метил-L-аргинин + H₂О ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ диметиламин + L-цитруллин

Таким образом, два субстраты этого фермента N-омега, N-омега'-метил-L-аргинин и ЧАС₂О, а его два товары находятся диметиламин и L-цитруллин.

Изоферменты

Диметиларгининдиметиламиногидролаза - это фермент, обнаруженный во всех млекопитающее клетки. Существуют две изоформы, DDAH I и DDAH II, с некоторыми различиями в тканевом распределении этих двух изоформ.^[2]). Фермент разлагается метиларгинины, конкретно асимметричный диметиларгинин (ADMA) и NG-монометил-L-аргинин (ММА).

диметиларгинин диметиламиногидролаза 1 Идентификаторы Символ DDAH1 Ген NCBI 23576 HGNC 2715 OMIM 604743 RefSeq NM_012137 UniProt O94760 Прочие данные Номер ЕС 3.5.3.18 Locus Chr. 1 p22 Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

диметиларгинин диметиламиногидролаза 2 Идентификаторы Символ DDAH2 Ген NCBI 23564 HGNC 2716 OMIM 604744 RefSeq NM_013974 UniProt O95865 Прочие данные Номер ЕС 3.5.3.18 Locus Chr. 6 стр.21 Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Функция

Метиларгинины АДМА и ММА подавляют выработку синтаза оксида азота.^[3] Таким образом, DDAH важен для удаления метиларгининов, образующихся при деградации белка, из накопления и ингибирования образования оксида азота.

Клиническое значение

Торможение активности DDAH вызывает накопление метиларгининов, блокируя оксид азота (NO) синтез и причинение вазоконстрикция.^[4] Нарушение активности DDAH, по-видимому, связано с повышением уровня ADMA в плазме и нарушением расслабления сосудов, наблюдаемым у людей с сердечно-сосудистые заболевания или факторы риска (такие как гиперхолестеринемия, сахарный диабет, и резистентность к инсулину ). На активность DDAH нарушается: окислительный стресс, позволяя ADMA накапливаться. Широкий спектр патологических стимулов вызывает окислительный стресс эндотелия, например окислительный ЛПНП-холестерин, воспалительный цитокины, гипергомоцистеинемия, гипергликемия и инфекционные агенты. Каждое из этих оскорблений снижает активность DDAH. in vitro и in vivo.^[5][6][7][8] Ослабление DDAH позволяет ADMA накапливаться и блокировать синтез NO. Неблагоприятный эффект этих стимулов можно обратить in vitro с помощью антиоксиданты, которые сохраняют активность DDAH.

Чувствительность DDAH к окислительному стрессу обусловлена ​​критическим сульфгидрил в активный сайт фермента, необходимого для метаболизм ADMA. Этот сульфгидрил также может обратимо ингибироваться NO в элегантной форме негативный отзыв.^[9] Гомоцистеин (предполагаемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний) вызывает окислительную атаку на DDAH, образуя смешанный дисульфид, инактивируя фермент.^[6] К окисляющий сульфгидрил часть критические для активности DDAH, гомоцистеин и другие факторы риска заставляют ADMA накапливаться и подавлять синтаза оксида азота (NOS) активность.

Критическая роль активности DDAH в регуляции синтеза NO in vivo был продемонстрирован с использованием трансгенный DDAH мышь.^[10] У этого животного активность ДДАГ повышена, и плазма Уровни ADMA снижены на 50%. Снижение ADMA в плазме связано со значительным увеличением активности NOS, как в плазме, так и в мочевой нитрат уровни увеличены вдвое. Увеличение активности NOS приводит к снижению на 15 мм рт. систолический артериальное давление у трансгенной мыши. Это исследование предоставляет доказательства важности активности DDAH и уровней ADMA в плазме в регуляции синтеза NO. Последующие исследования показали, что у трансгенных животных DDAH также наблюдается улучшение эндотелиальный регенерация и ангиогенез и снижение обструктивного заболевания сосудов в сочетании со сниженными уровнями ADMA в плазме.^[11][12] Эти результаты согласуются с данными ряда групп, что оксид азота играет критическую роль в регенерации сосудов. Напротив, повышение ADMA нарушает ангиогенез. Это понимание роли DDAH в разрушении эндогенных ингибиторов NOS и, таким образом, поддержании продукции NO в сосудах, может иметь важные последствия для здоровья сосудов и терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Смотрите также

• Детоксикация белков

Рекомендации

1. PDB: 3I2E​; Ван В., Монзинго А.Ф., Ху С., Шаллер Т.Х., Робертус Д.Д., Фаст В. (2009). «Разработка двойных и специфических ингибиторов диметиларгининдиметиламиногидролазы-1 и синтазы оксида азота: на пути к целевой полифармакологии для контроля оксида азота». Биохимия. 48 (36): 8624–8635. Дои:10.1021 / bi9007098. ЧВК  2746464. PMID  19663506.; предоставлено через PyMOL.
2. Leiper JM, Santa Maria J, Chubb A et al. Идентификация двух человеческих диметиларгининдиметиламиногидролаз с различным тканевым распределением и гомологией с микробными аргининдезиминазами. Biochem J. 1999; 343: 209-214.
3. Кук JP (апрель 2004 г.). "Асимметричный диметиларгинин: маркер Uber?". Тираж. 109 (15): 1813–1818. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000126823.07732.D5. PMID  15096461.
4. Макаллистер Р.Дж., Парри Х., Кимото М., Огава Т., Рассел Р.Дж., Ходсон Х., Уитли Г.С., Валланс П. (декабрь 1996 г.). «Регулирование синтеза оксида азота диметиларгининдиметиламиногидролазой». Br. J. Pharmacol. 119 (8): 1533–40. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1996.tb16069.x. ЧВК  1915783. PMID  8982498.
5. Ито А., Цао П.С., Адимоолам С., Кимото М., Огава Т., Кук Дж. П. (июнь 1999 г.). «Новый механизм эндотелиальной дисфункции: нарушение регуляции диметиларгининдиметиламиногидролазы». Тираж. 99 (24): 3092–5. Дои:10.1161 / 01.cir.99.24.3092. PMID  10377069.
6. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP (ноябрь 2001 г.). «Гомоцистеин нарушает путь синтазы оксида азота: роль асимметричного диметиларгинина». Тираж. 104 (21): 2569–2575. Дои:10.1161 / hc4601.098514. PMID  11714652.
7. Лин Ки, Ито А., Асагами Т., Цао П.С., Адимоолам С., Кимото М., Цудзи Х., Ривен Г.М., Кук Дж. П. (август 2002 г.). «Нарушение пути синтазы оксида азота при сахарном диабете: роль асимметричного диметиларгинина и диметиларгининдиметиламиногидролазы». Тираж. 106 (8): 987–992. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000027109.14149.67. PMID  12186805.
8. Weis M, Kledal TN, Lin KY, Panchal SN, Gao SZ, Valantine HA, Mocarski ES, Cooke JP (февраль 2004 г.). «Цитомегаловирусная инфекция нарушает путь синтазы оксида азота: роль асимметричного диметиларгинина в артериосклерозе трансплантата». Тираж. 109 (4): 500–505. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000109692.16004.AF. PMID  14732750.
9. Лейпер Дж., Мюррей-Раст Дж., Макдональд Н., Валланс П. (октябрь 2002 г.). «S-нитрозилирование диметиларгининдиметиламиногидролазы регулирует активность фермента: дальнейшие взаимодействия между синтазой оксида азота и диметиларгининдиметиламиногидролазой». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (21): 13527–13532. Bibcode:2002PNAS ... 9913527L. Дои:10.1073 / pnas.212269799. ЧВК  129707. PMID  12370443.
10. Дауб Х, Ачан В., Адимоолам С., Якоби Дж., Стюлингер М.С., Ван Б., Цао П.С., Кимото М., Валланс П., Паттерсон А.Дж., Кук Дж. П. (декабрь 2003 г.). «Диметиларгининдиметиламиногидролаза регулирует синтез оксида азота: генетические и физиологические данные». Тираж. 108 (24): 3042–3047. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000101924.04515.2E. PMID  14638548.
11. Якоби Дж., Сюдов К., фон Дегенфельд Дж., Чжан Й., Дауб Х, Ван Б., Паттерсон А.Дж., Кимото М., Блау Х.М., Кук Дж. П. (март 2005 г.). «Сверхэкспрессия диметиларгининдиметиламиногидролазы снижает асимметричные уровни диметиларгинина в тканях и усиливает ангиогенез». Тираж. 111 (11): 1431–1438. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000158487.80483.09. PMID  15781754.
12. Танака М., Сюдов К., Гунаван Ф., Якоби Дж., Цао П.С., Роббинс Р.С., Кук Дж.П. (сентябрь 2005 г.). «Сверхэкспрессия диметиларгининдиметиламиногидролазы подавляет болезнь коронарной артерии трансплантата». Тираж. 112 (11): 1549–1556. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.537670. PMID  16144995.

дальнейшее чтение

• Огава Т., Кимото М., Сасаока К. (1989). «Очистка и свойства нового фермента NG, NG-диметиларгининдиметиламиногидролазы из почек крысы». J. Biol. Chem. 264 (17): 10205–9. PMID  2722865.

внешняя ссылка

• диметиларгинин + диметиламиногидролаза в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)