Трипептидилпептидаза I - Tripeptidyl peptidase I

TPP1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 3EDY, 3EE6
Идентификаторы
Псевдонимы	TPP1, CLN2, LPIC, SCAR7, TPP-1, GIG1, трипептидилпептидаза I, трипептидилпептидаза 1
Внешние идентификаторы	OMIM: 607998 MGI: 1336194 ГомолоГен: 335 Генные карты: TPP1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 11 (человек)[1] Группа 11п15.4 Начните 6,612,768 бп[1] Конец 6,619,448 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 7 (мышь)[2] Группа 7 E3 | 7 55,97 см Начните 105,744,811 бп[2] Конец 105,752,235 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • активность трипептидил-пептидазы • связывание пептида • эндопептидазная активность • связывание ионов металлов • пептидазная активность • GO: 0001948 связывание с белками • активность пептидазы серинового типа • активность эндопептидазы серинового типа • гидролазная активность Сотовый компонент • меланосома • просвет лизосомы • митохондрия • лизосома • внеклеточная экзосома Биологический процесс • дифференцировка эпителиальных клеток • нервно-мышечный процесс, контролирующий баланс • липидный обмен • резорбция кости • развитие нервной системы • протеолиз • развитие центральной нервной системы • IRE1-опосредованный ответ развернутого белка • белковый катаболический процесс • лизосомная организация • пептидный катаболический процесс Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez	1200	12751
Ансамбль	ENSG00000166340	ENSMUSG00000030894
UniProt	O14773	O89023
RefSeq (мРНК)	NM_000391	NM_009906
RefSeq (белок)	NP_000382	NP_034036
Расположение (UCSC)	Chr 11: 6.61 - 6.62 Мб	Chr 7: 105,74 - 105,75 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Трипептидил-пептидаза 1, также известен как Лизосомальная протеаза, нечувствительная к пепстатину, является фермент что у людей кодируется TPP1 ген.^[5][6] TPP1 не следует путать с протеином шелтерина TPP1, который защищает теломеры и кодируется Ген ACD.^[7] Мутации в TPP1 ген приводит к позднему инфантильному нейрональный цероид липофусциноз.^[8]

Структура

Ген

Человеческий ген TPP1 кодирует член седолизин семья сериновые протеазы. Человеческий ген насчитывает 13 экзоны и находится в хромосома полоса 11п15.^[6]

Протеин

Человеческий TPP1 имеет размер 61 кДа и состоит из 563 аминокислоты. An изоформа 34,5 кДа и 320 аминокислот генерируются альтернативным сплайсингом, а пептидный фрагмент из 1-243 аминокислот отсутствует.^[9] TPP1 содержит глобулярную структуру с субтилизин -подобная складка, Сер 475-Glu 272-Жерех 360 каталитическая триада. Он также содержит октаэдрически координированный Ca²⁺-сайты привязки, характерные для S53 седолизин семейство пептидаз. В отличие от других пептидаз S53, он имеет стерические ограничения в отношении кармана субстрата P4, что может способствовать его предпочтительному отщеплению трипептидов от незамещенных N-конец белков. Две альтернативные конформации каталитического Asp276 связаны со статусом активации TPP1.^[10]

Функция

Высокая экспрессия TPP1 обнаруживается в Костный мозг, плацента, легкое, шишковидная железа и лимфоциты. Протеаза функционирует в лизосоме, отщепляя N-концевые трипептиды от субстратов, и имеет более слабую эндопептидазную активность. Он синтезируется как каталитически неактивный фермент, который активируется и автопротеолизируется при закисление.

Клиническое значение

В нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL) представляют собой группу наследственных нейродегенеративных заболеваний с патологическими фенотипами, которые аутофлуоресцентные липопигменты присутствуют в нейронах и других типах клеток. За последние два десятилетия накопление доказательств указывает на то, что NCL вызываются мутациями в восьми различных генах, включая гены, кодирующие несколько растворимых белков (катепсин D, PPT1, и TPP1 ).^[11] Мутации гена TPP1 привести к позднему младенческому нейрональный цероид липофусциноз что связано с неспособностью деградировать специфические нейропептиды и субъединицу АТФ-синтаза в лизосома.^[12] Мутации в TPP1 приводит к позднему инфантильному нейрональному цероидному липофусцинозу, фатальному нейродегенеративному заболеванию детства.^[10] Было продемонстрировано, что однократная инъекция интравитреальной имплантации аутологичного костного мозга вызывала стволовые клетки трансдуцированные конструкцией экспрессии TPP1 на ранней стадии прогрессирования заболевания могут существенно ингибировать развитие связанных с заболеванием нарушений функции сетчатки и структурных изменений. Этот результат подразумевает, что генная терапия ex vivo с использованием аутологичных стволовых клеток может быть эффективным средством достижения устойчивой доставки терапевтических соединений к тканям, таким как сетчатка, для которых системное введение было бы неэффективным.^[13]

использованная литература

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000166340 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030894 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Лю К.Г., Слит Д.Е., Доннелли Р.Дж., Лобель П. (июнь 1998 г.). «Структурная организация и последовательность CLN2, дефектного гена в классическом позднем инфантильном нейрональном цероид липофусцинозе». Геномика. 50 (2): 206–12. Дои:10.1006 / geno.1998.5328. PMID  9653647.
6. «Ген Entrez: трипептидилпептидаза I TPP1».
7. «ACD ACD, субъединица комплекса шелтерина и фактор рекрутирования теломеразы [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2017-02-03.
8. Букина А.М., Цветкова И.В., Семечкина А.Н., Ильина Е.С. (ноябрь 2002 г.). «[Дефицит трипептидилпептидазы 1 при цероидном липофусцинозе нейронов. Новая мутация]». Вопросы Медитонсинской химии. 48 (6): 594–8. PMID  12698559.
9. "Унипрот: O14773 - TPP1_HUMAN".
10. Пал А., Кретцнер Р., Грун Т., Грапп М., Шрайбер К., Грёнборг М., Урлауб Х., Беккер С., Асиф А. Р., Гертнер Дж., Шелдрик Г. М., Штейнфельд Р. (февраль 2009 г.). «Структура трипептидил-пептидазы I позволяет понять молекулярную основу нейронального цероид липофусциноза в позднем младенчестве». Журнал биологической химии. 284 (6): 3976–84. Дои:10.1074 / jbc.M806947200. PMID  19038966.
11. Гетти А.Л., Пирс Д.А. (февраль 2011 г.). «Взаимодействие белков нейронального цероидного липофусциноза: ключи к функции». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 68 (3): 453–74. Дои:10.1007 / s00018-010-0468-6. ЧВК  4120758. PMID  20680390.
12. Гардинер Р.М. (2000). «Молекулярно-генетические основы нейрональных цероидных липофускинозов». Неврологические науки. 21 (3 Suppl): S15–9. Дои:10.1007 / с100720070035. PMID  11073223. S2CID  9550598.
13. Трейси Си Джей, Уайтинг Р. Э., Пирс Дж. У., Уильямсон Б. Г., Ванстенкисте Д. П., Гиллеспи Л. Е., Кастанер Л. Дж., Брайан Дж. Н., Коутс Дж. Р., Дженсен Калифорния, Кац М. Л. (сентябрь 2016 г.). «Интравитреальная имплантация стволовых клеток, трансдуцированных TPP1, задерживает дегенерацию сетчатки при липофусцинозе нейронов нейронов CLN2 у собак». Экспериментальные исследования глаз. 152: 77–87. Дои:10.1016 / j.exer.2016.09.003. PMID  27637672.

дальнейшее чтение

• Mole SE, Mitchison HM, Munroe PB (1999). «Молекулярная основа нейрональных цероидных липофусцинозов: мутации в CLN1, CLN2, CLN3 и CLN5». Человеческая мутация. 14 (3): 199–215. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 14: 3 <199 :: AID-HUMU3> 3.0.CO; 2-A. PMID  10477428.
• Доусон Дж., Чо С. (апрель 2000 г.). «Болезнь Баттена: ключи к катаболизму нейрональных белков в лизосомах». Журнал неврологических исследований. 60 (2): 133–40. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-4547 (20000415) 60: 2 <133 :: AID-JNR1> 3.0.CO; 2-3. PMID  10740217.
• Хофманн С.Л., Аташбанд А., Чо С.К., Дас А.К., Гупта П., Лу Дж.Й. (август 2002 г.). «Нейрональные цероидные липофусцинозы, вызванные дефектами растворимых лизосомальных ферментов (CLN1 и CLN2)». Современная молекулярная медицина. 2 (5): 423–37. Дои:10.2174/1566524023362294. PMID  12125808.
• Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
• Пейдж А.Е., Фуллер К., Чемберс Т.Дж., Уорбертон М.Дж. (ноябрь 1993 г.). «Очистка и характеристика трипептидилпептидазы I из остеокластом человека: доказательства ее роли в резорбции кости». Архивы биохимии и биофизики. 306 (2): 354–9. Дои:10.1006 / abbi.1993.1523. PMID  8215436.
• Sleat DE, Donnelly RJ, Lackland H, Liu CG, Sohar I, Pullarkat RK, Lobel P (сентябрь 1997 г.). «Ассоциация мутаций в лизосомальном белке с классическим поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом». Наука. 277 (5333): 1802–5. Дои:10.1126 / science.277.5333.1802. PMID  9295267.
• Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID  9373149.
• Роулингс Н.Д., Барретт А.Дж. (январь 1999 г.). «Трипептидил-пептидаза I, по-видимому, представляет собой белок CLN2, отсутствующий при классическом позднем инфантильном нейрональном цероид липофусцинозе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология. 1429 (2): 496–500. Дои:10.1016 / S0167-4838 (98) 00238-6. PMID  9989235.
• Vines DJ, Warburton MJ (январь 1999 г.). «Классические поздние инфантильные нейрональные фибробласты цероидного липофусциноза имеют дефицит лизосомальной трипептидилпептидазы I». Письма FEBS. 443 (2): 131–5. Дои:10.1016 / S0014-5793 (98) 01683-4. PMID  9989590. S2CID  41696666.
• Sleat DE, Gin RM, Sohar I., Wisniewski K, Sklower-Brooks S, Pullarkat RK, Palmer DN, Lerner TJ, Boustany RM, Uldall P, Siakotos AN, Donnelly RJ, Lobel P (июнь 1999 г.). «Мутационный анализ дефектной протеазы при классическом нейрональном цероидном липофусцинозе в позднем младенчестве, нейродегенеративном лизосомном расстройстве накопления». Американский журнал генетики человека. 64 (6): 1511–23. Дои:10.1086/302427. ЧВК  1377895. PMID  10330339.
• Джунаид М.А., Ву Г., Пулларкат РК (январь 2000 г.). «Очистка и характеристика лизосомальной пепстатин-нечувствительной протеиназы головного мозга крупного рогатого скота, генного продукта, дефицитного при цероидном цероидном липофусцинозе позднего младенчества человека». Журнал нейрохимии. 74 (1): 287–94. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2000.0740287.x. PMID  10617131. S2CID  25342240.
• Эзаки Дж., Такэда-Эзаки М, Ода К., Коминами Э. (февраль 2000 г.). «Характеристика эндопептидазной активности белка трипептидилпептидазы-I / CLN2, дефицитного при классическом позднем инфантильном нейрональном цероид липофусцинозе». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 268 (3): 904–8. Дои:10.1006 / bbrc.2000.2207. PMID  10679303.
• Haines JL, Boustany RM, Alroy J, Auger KJ, Shook KS, Terwedow H, Lerner TJ (март 1998 г.). «Хромосомная локализация двух генов, лежащих в основе нейронального цероидного липофусциноза в позднем младенчестве». Нейрогенетика. 1 (3): 217–22. Дои:10.1007 / с100480050032. PMID  10737126. S2CID  23303630.
• Эзаки Дж., Такэда-Эзаки М., Коминами Э. (сентябрь 2000 г.). «Трипептидилпептидаза I, продукт гена нейронального цероидного липофусциноза позднего детского возраста, инициирует лизосомную деградацию субъединицы c АТФ-синтазы». Журнал биохимии. 128 (3): 509–16. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022781. PMID  10965052.
• Линь Л., Сохар I, Лакленд Х, Лобель П. (январь 2001 г.). «Человеческий белок / трипептидил-пептидаза I CLN2 представляет собой сериновую протеазу, которая автоматически активируется при кислом pH». Журнал биологической химии. 276 (3): 2249–55. Дои:10.1074 / jbc.M008562200. PMID  11054422.
• Лам Ч.В., Пун П.М., Тонг С.Ф., Ко Ч. (март 2001 г.). «Две новые мутации гена CLN2 у китайского пациента с классическим нейрональным цероидным липофусцинозом в позднем младенчестве». Американский журнал медицинской генетики. 99 (2): 161–3. Дои:10.1002 / 1096-8628 (2001) 9999: 9999 <:: AID-AJMG1145> 3.0.CO; 2-Z. PMID  11241479.
• Чжун Н., Морозевич Д. Н., Цзю В., Юркевич А., Джонстон Л., Вишневски К. Э., Браун В. Т. (2001). «Неоднородность нейронального цероид липофусциноза позднего младенчества». Генетика в медицине. 2 (6): 312–8. Дои:10.1097/00125817-200011000-00002. PMID  11339651.

внешние ссылки

• В МЕРОПЫ онлайн-база данных пептидаз и их ингибиторов: S53.003
• GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о нейрональных цероидных липофускинозах
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt: O14773 (Трипептидил-пептидаза 1) на PDBe-KB.