Стеароил-КоА десатураза-1 - Stearoyl-CoA desaturase-1

SCD
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSCD, FADS5, MSTP008, SCD1, SCDOS, hSCD1, стеароил-КоА десатураза (дельта-9-десатураза), стеароил-КоА десатураза
Внешние идентификаторыOMIM: 604031 MGI: 98239 ГомолоГен: 74538 Генные карты: SCD
Расположение гена (человек)
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человек)[1]
Хромосома 10 (человек)
Геномная локализация SCD
Геномная локализация SCD
Группа10q24.31Начинать100,347,233 бп[1]
Конец100,364,826 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6319

20249

Ансамбль

ENSG00000099194

ENSMUSG00000037071

UniProt

O00767

P13516

RefSeq (мРНК)

NM_005063

NM_009127

RefSeq (белок)

NP_005054

NP_033153

Расположение (UCSC)Chr 10: 100.35 - 100.36 МбChr 19: 44.39 - 44.41 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
У млекопитающих для реакции SCD-1 требуется молекулярный кислород, НАД (Ф) -цитохром b5 редуктаза, цитохром b5 провести поток электронов из НАДФН к терминальный акцептор электронов молекулярный кислород, выделяющий воду.

Стеароил-КоА десатураза (Δ-9-десатураза) представляет собой фермент эндоплазматического ретикулума, который катализирует лимитирующую стадию образования мононенасыщенные жирные кислоты (MUFA), в частности олеат и пальмитолеат из стеароил-КоА и пальмитоил-КоА.[5] Олеат и пальмитолеат являются основными компонентами мембранных фосфолипидов, сложных эфиров холестерина и алкилдиацилглицерина. У человека фермент кодируется SCD. ген.[6]

Стеароил-КоА десатураза-1 является ключевым фермент в метаболизм жирных кислот. Он отвечает за формирование двойная связь в Стеароил-КоА. Вот как мононенасыщенная жирная кислота олеиновая кислота производится из насыщенная жирная кислота стеариновая кислота.

Серия редокс реакции, во время которых два электрона вытекают из НАДН к флавопротеину цитохрому b5, то к акцептору электронов цитохрому b5 а также молекулярный кислород вводит одинарную двойную связь в ряд субстратов метиленового жирного ацил-КоА.[7] Комплексный фермент добавляет одинарную двойную связь между C9 и C10 длинноцепочечной ацил-КоА от синтеза de-novo.[5]

Функция

Стеароил – КоА (черный) удерживается в изогнутой конформации SCD1 карман для переплета который определяет, какая связь ненасыщенная. (PDB: 4ZYO​)

Стеароил-КоА-десатураза (SCD; EC 1.14.19.1) представляет собой железосодержащий фермент, который катализирует лимитирующую стадию синтеза ненасыщенные жирные кислоты. Основным продуктом SCD является олеиновая кислота, который образуется при десатурации стеариновой кислоты. Отношение стеариновой кислоты к олеиновой кислоте участвует в регуляции роста и дифференцировки клеток посредством воздействия на текучесть клеточной мембраны и передачу сигнала.

Четыре SCD изоформы, От Scd1 до Scd4 были идентифицированы у мыши. Напротив, только 2 изоформы SCD, SCD1 и SCD5 (MIM 608370, Uniprot Q86SK9 ), были идентифицированы у человека. SCD1 имеет примерно 85% аминокислотную идентичность со всеми 4 изоформами SCD мыши, а также с крысиными Scd1 и Scd2. Напротив, SCD5 (также известный как hSCD2) имеет ограниченную гомологию с SCD грызунов и, по-видимому, является уникальным для приматов.[6][8][9][10]

SCD-1 - важная контрольная точка метаболизма. Ингибирование его экспрессии может улучшить лечение множества метаболические заболевания.[11] Один из вопросов, на который нет ответа, заключается в том, что SCD ​​остается строго регулируемым ферментом, даже несмотря на то, что олеат легко доступен, поскольку он является мононенасыщенной жирной кислотой в большом количестве в диетическом жире.

Структура

Структура фермента является ключом к его функции. SCD-1 состоит из четырех трансмембранных доменов. Оба амино- и карбоксильный конец и восемь каталитически важных гистидин области, которые коллективно связывают железо в каталитическом центре фермента, лежат в области цитозоля. Пять цистеинов в SCD-1 расположены в просвете эндоплазматический ретикулум.[12]

В сайт связывания субстрата длинный, тонкий и гидрофобный и загибает хвостовую часть подложки в том месте, где каталитический центр вводит двойную связь.[13]

SCD биологически активен как димер с главным лиганд ?? цитата ??, Стеарил-КоА (пурпурный), пристыкованный к активный сайт. (PDB: 4YMK)

Литература предполагает, что фермент выполняет десатурация реакция путем удаления первого водорода в положении C9, а затем второго водорода из положения C-10.[14] Поскольку C-9 и C-10 расположены близко к железосодержащему центру фермента, предполагается, что этот механизм специфичен для положения, в котором образуется двойная связь.

Роль в заболевании человека

Мононенасыщенные жирные кислоты, продукты катализируемых SCD-1 реакций, могут служить субстраты для синтеза различных видов липидов, включая фосфолипиды, триглицериды, а также может использоваться в качестве медиаторов в преобразование сигнала и дифференциация.[15] Поскольку MUFA активно используются в клеточных процессах, ожидается, что вариации активности SCD у млекопитающих будут влиять на физиологические параметры, включая клеточная дифференциация, чувствительность к инсулину, метаболический синдром, атеросклероз, рак, и ожирение. Дефицит SCD-1 приводит к снижению ожирение, повышенная чувствительность к инсулину и устойчивость к ожирению, вызванному диетой.[16]

В условиях отсутствия голодания мРНК SCD-1 высоко экспрессируется в белая жировая ткань, коричневая жировая ткань, а Железа Хардера.[17] Экспрессия SCD-1 значительно увеличивается в ткани печени и сердца в ответ на высокоуглеводную диету, тогда как экспрессия SCD-2 наблюдается в ткани мозга и индуцируется во время неонатальная миелинизация.[18] Диеты с высоким содержанием как насыщенных, так и мононенасыщенных жиров также могут увеличить экспрессию SCD-1, хотя и не до такой степени, как липогенный эффект диеты с высоким содержанием углеводов.[19]

Установлено, что повышенный уровень экспрессии SCD1 коррелирует с ожирением. [20] и злокачественная опухоль.[21] Считается, что опухолевые клетки получают большую часть своей потребности в жирных кислотах путем синтеза de novo. Это явление зависит от повышенной экспрессии ферментов биосинтеза жирных кислот, которые производят необходимые жирные кислоты в больших количествах.[22] Мыши, которых кормили высокоуглеводной диетой, имели индуцированную экспрессию гена SCD-1 печени и других липогенных генов через инсулин-опосредованную SREBP-1c -зависимый механизм. Активация SREBP-1c приводит к усилению синтеза MUFA и печени. триглицериды. У мышей с нокаутом SCD-1 не наблюдалось увеличения de novo липогенез но создал изобилие эфиров холестерина.[23]

Также было показано, что функция SCD1 участвует в детерминации половых клеток,[24] спецификация жировой ткани, дифференцировка клеток печени[25] и сердечное развитие.[26]

Структура и регуляция гена SCD-1 человека очень похожа на структуру гена SCD-1 мыши. Сверхэкспрессия SCD-1 у людей может быть вовлечена в развитие гипертриглицеридемия, атеросклероз, и сахарный диабет.[27] Одно исследование показало, что активность SCD-1 была связана с наследственными гиперлипидемия. Также было показано, что дефицит SCD-1 снижает синтез церамидов за счет подавления серинпальмитоилтрансферазы. Следовательно, это увеличивает скорость бета-окисление в скелетных мышцах.[28]

В исследованиях углеводного обмена у мышей с нокаутом SCD-1 наблюдается повышенная чувствительность к инсулину. Олеат является основным компонентом фосфолипидов мембран, и на текучесть мембран влияет соотношение насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот.[29] Один из предложенных механизмов заключается в том, что увеличение текучести клеточной мембраны, состоящей в основном из липидов, активирует рецептор инсулина. Снижение содержания МНЖК мембранных фосфолипидов в SCD-1−/− у мышей компенсируется увеличением полиненасыщенных жирных кислот, эффективно увеличивая текучесть мембран за счет введения большего количества двойных связей в жирную ацильную цепь.[30]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000099194 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037071 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Paton, Chad M .; Нтамби, Джеймс М. (2017-03-08). «Биохимическая и физиологическая функция стеароил-КоА десатуразы». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 297 (1): E28 – E37. Дои:10.1152 / ajpendo.90897.2008. ISSN  0193-1849. ЧВК  2711665. PMID  19066317.
  6. ^ а б «Entrez Gene: стеароил-КоА десатураза (дельта-9-десатураза)». Получено 2011-09-29.
  7. ^ Paton, Chad M .; Нтамби, Джеймс М. (2017-03-08). «Биохимическая и физиологическая функция стеароил-КоА десатуразы». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 297 (1): E28 – E37. Дои:10.1152 / ajpendo.90897.2008. ISSN  0193-1849. ЧВК  2711665. PMID  19066317.
  8. ^ Zhang L, Ge L, Parimoo S, Stenn K, Prouty SM (май 1999 г.). «Человеческая стеароил-КоА-десатураза: альтернативные транскрипты, полученные из одного гена путем использования сайтов тандемного полиаденилирования». Биохимический журнал. 340 (Pt 1): 255–64. Дои:10.1042 / bj3400255. ЧВК  1220244. PMID  10229681.
  9. ^ Ван Дж, Ю Л., Шмидт Р. Э., Су Си, Хуанг Х, Гулд К., Цао Г (июль 2005 г.). «Характеристика HSCD5, новой человеческой стеароил-КоА десатуразы, уникальной для приматов». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 332 (3): 735–42. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.05.013. PMID  15907797.
  10. ^ Чжан, Шаобо; Ян, Янчжу; Ши, Югуан (2005-05-15). «Характеристика человеческого SCD2, олигомерной десатуразы с улучшенной стабильностью и ферментативной активностью путем сшивания в интактных клетках». Биохимический журнал. 388 (Pt 1): 135–142. Дои:10.1042 / BJ20041554. ISSN  1470-8728. ЧВК  1186701. PMID  15610069.
  11. ^ Цветы, Мэтью Т .; Нтамби, Джеймс М. (09.03.2017). «Стеароил-КоА-десатураза и ее связь с высокоуглеводной диетой и ожирением». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1791 (2): 85–91. Дои:10.1016 / j.bbalip.2008.12.011. ISSN  0006-3002. ЧВК  2649790. PMID  19166967.
  12. ^ Бай, Юнхонг; Маккой, Джейсон Дж .; Левин, Елена Дж .; Собрадо, Пабло; Rajashankar, Kanagalaghatta R .; Фокс, Брайан Дж .; Чжоу, Мин (2015-08-13). «Рентгеновская структура стеароил-КоА десатуразы млекопитающих». Природа. 524 (7564): 252–256. Bibcode:2015Натура.524..252Б. Дои:10.1038 / природа14549. ISSN  0028-0836. ЧВК  4689147. PMID  26098370.
  13. ^ Ван, Хуэй; Кляйн, Майкл Дж; Цзоу, Хуа; Лейн, Уэстон; Снелл, Дьердь; Левин, Ирена; Подобно; Пел, Би-Цзин (22 июня 2015 г.). «Кристаллическая структура стеароил-кофермента А десатуразы человека в комплексе с субстратом». Структурная и молекулярная биология природы. 22 (7): 581–585. Дои:10.1038 / nsmb.3049. PMID  26098317. S2CID  205523900.
  14. ^ Nagai, J .; Блох, Конрад (1965-09-01). «Синтез олеиновой кислоты Euglena gracilis». Журнал биологической химии. 240 (9): PC3702 – PC3703. ISSN  0021-9258. PMID  5835952.
  15. ^ Миядзаки, Макото; Нтамби, Джеймс М. (01.02.2003). «Роль стеароил-кофермента А десатуразы в метаболизме липидов». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты. 68 (2): 113–121. Дои:10.1016 / s0952-3278 (02) 00261-2. ISSN  0952-3278. PMID  12538075.
  16. ^ Цветы, Мэтью Т .; Нтамби, Джеймс М. (09.03.2017). «Роль стеароил-кофермента А десатуразы в регулировании липидного обмена». Текущее мнение в липидологии. 19 (3): 248–256. Дои:10.1097 / MOL.0b013e3282f9b54d. ISSN  0957-9672. ЧВК  4201499. PMID  18460915.
  17. ^ Миядзаки, Макото; Добжин, Агнешка; Элиас, Питер М .; Нтамби, Джеймс М. (30 августа 2005 г.). «Экспрессия гена стеароил-КоА-десатуразы-2 необходима для синтеза липидов на ранних этапах развития кожи и печени». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (35): 12501–12506. Bibcode:2005ПНАС..10212501М. Дои:10.1073 / pnas.0503132102. ISSN  0027-8424. ЧВК  1194914. PMID  16118274.
  18. ^ Миядзаки, Макото; Джейкобсон, Марк Дж .; Мужчина, Вен Чи; Коэн, Пол; Асилмаз, Эсра; Фридман, Джеффри М .; Нтамби, Джеймс М. (05.09.2003). «Идентификация и характеристика мышиного SCD4, новой сердечно-специфической изоформы стеароил-КоА десатуразы, регулируемой лептином и диетическими факторами». Журнал биологической химии. 278 (36): 33904–33911. Дои:10.1074 / jbc.M304724200. ISSN  0021-9258. PMID  12815040.
  19. ^ Юэ, Лиду; Е, Фэй; Гуй, Чуншань; Ло, Хайбинь; Цай, Цзяньхуа; Шэнь, Цзяньхуа; Чен, Кайсянь; Шэнь, Сюй; Цзян, Хуалян (2017-03-09). «Лиганд-связывающая регуляция гетеродимеризации LXR / RXR и LXR / PPAR: кинетический анализ на основе технологии SPR, коррелированный с моделированием молекулярной динамики». Белковая наука. 14 (3): 812–822. Дои:10.1110 / пс 04951405. ISSN  0961-8368. ЧВК  2279270. PMID  15722453.
  20. ^ Халвер М.В., Берггрен Дж. Р., Карпер М. Дж., Миядзаки М., Нтамби Дж. М., Хоффман Е. П., Тайфолт Дж. П., Стивенс Р., Дом Г. Л., Хумард Дж. А., Муойо Д. М. (октябрь 2005 г.). «Повышенная экспрессия стеароил-КоА-десатуразы-1 в скелетных мышцах способствует аномальному распределению жирных кислот у людей с ожирением». Клеточный метаболизм. 2 (4): 251–61. Дои:10.1016 / j.cmet.2005.09.002. ЧВК  4285571. PMID  16213227.
  21. ^ Иде Й, Ваки М, Хаясака Т, Нишио Т, ​​Морита Й, Танака Х, Сасаки Т, Коидзуми К., Мацунума Р., Хосокава Й, Огура Х, Шиия Н., Сетоу М. (2013). «Ткани рака груди человека содержат большое количество фосфатидилхолина (36 ± 1) с высокой экспрессией стеароил-КоА-десатуразы-1». PLOS ONE. 8 (4): e61204. Bibcode:2013PLoSO ... 861204I. Дои:10.1371 / journal.pone.0061204. ЧВК  3629004. PMID  23613812.
  22. ^ Мохаммадзаде Ф., Мосаеби Г., Монтазери В., Дараби М., Файези С., Шаакер М., Рахмати М., Барадаран Б., Мехдизаде А., Дараби М. (июнь 2014 г.). «Жирнокислотный состав культивированной в тканях карциномы молочной железы и эффект ингибирования стеароил-КоА-десатуразы 1». Журнал рака груди. 17 (2): 136–42. Дои:10.4048 / jbc.2014.17.2.136. ЧВК  4090315. PMID  25013434.
  23. ^ Цветы, Мэтью Т .; Groen, Albert K .; Олер, Энджи Тебон; Келлер, Марк П .; Чхве, Юнджон; Schueler, Kathryn L .; Ричардс, Оливер Ч .; Лан, Хонг; Миядзаки, Макото (01.12.2006). «Холестаз и гиперхолестеринемия у мышей с дефицитом SCD1, получавших диету с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов». Журнал липидных исследований. 47 (12): 2668–2680. Дои:10.1194 / мл. M600203-JLR200. ISSN  0022-2275. PMID  17005996.
  24. ^ Бен-Давид Ю., Ган К.Ф., Голан-Лев Т., Арора П., Янука О., Орен Ю.С., Лейкин-Френкель А., Граф М., Гарипа Р., Берингер М., Громо Г., Бенвенисти Н. (февраль 2013 г.). «Избирательное устранение плюрипотентных стволовых клеток человека ингибитором синтеза олеата, обнаруженным в ходе высокопроизводительного скрининга». Стволовая клетка. 12 (2): 167–79. Дои:10.1016 / j.stem.2012.11.015. PMID  23318055.
  25. ^ Рахими Й., Мехдизаде А., Нозад Чародех Х., Нури М., Валаеи К., Файези С., Дараби М. (декабрь 2015 г.). «Гепатоцитарная дифференцировка индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток модулируется активностью стеароил-КоА-десатуразы 1». Развитие, рост и дифференциация. 57 (9): 667–74. Дои:10.1111 / dgd.12255. PMID  26676854.
  26. ^ Чжан Л., Пан И, Цинь Г, Чен Л., Чаттерджи Т.К., Вайнтрауб Н.Л., Тан И (2014). «Ингибирование стеароил-коА-десатуразы избирательно устраняет онкогенные наног-положительные клетки: повышение безопасности трансплантации iPS-клеток в миокард». Клеточный цикл. 13 (5): 762–71. Дои:10.4161 / cc.27677. ЧВК  3979912. PMID  24394703.
  27. ^ Мар-Хейминг, Ребекка; Миядзаки, Макото; Вайсглас-Волков, Дафна; Колайтис, Николай А .; Садаат, Нариман; Плезье, Кристофер; Паджуканта, Пайви; Кантор, Рита М .; де Брюин, Тьерк В. А. (01.06.2008). «Связь активности стеароил-КоА десатуразы 1 с семейной комбинированной гиперлипидемией». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 28 (6): 1193–1199. Дои:10.1161 / ATVBAHA.107.160150. ISSN  1524-4636. ЧВК  2758768. PMID  18340007.
  28. ^ Добжин, Павел; Добжин, Агнешка (01.01.2013). Нтамби, Джеймс М. (ред.). Гены стеароил-КоА-десатуразы в метаболизме липидов. Springer Нью-Йорк. С. 85–101. Дои:10.1007/978-1-4614-7969-7_8. ISBN  9781461479680.
  29. ^ Рахман, Шейх Мизанур; Добжин, Агнешка; Добжин, Павел; Ли, Сон Хо; Миядзаки, Макото; Нтамби, Джеймс М. (16 сентября 2003 г.). «Дефицит стеароил-КоА-десатуразы 1 повышает компоненты передачи сигналов инсулина и снижает уровень протеин-тирозинфосфатазы 1B в мышцах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (19): 11110–11115. Bibcode:2003ПНАС..10011110Р. Дои:10.1073 / пнас.1934571100. ISSN  0027-8424. ЧВК  196935. PMID  12960377.
  30. ^ Хаген, Рэйчел М .; Родригес-Куэнка, Серхио; Видаль-Пуч, Антонио (18.06.2010). «Аллостатический контроль липидного состава мембран с помощью SREBP1». Письма FEBS. Гетеборгский специальный выпуск: молекулы жизни. 584 (12): 2689–2698. Дои:10.1016 / j.febslet.2010.04.004. PMID  20385130. S2CID  10699298.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка