Эпоксигеназа - Epoxygenase

Эпоксигеназы представляют собой набор мембраносвязанных, гем -содержащий цитохром P450 (CYP P450 или просто CYP) ферменты, метаболизирующие полиненасыщенные жирные кислоты к эпоксид продукты, обладающие рядом биологической активности.[1] Наиболее изученным субстратом эпоксилгеназ CYP является арахидоновая кислота. Этот полиненасыщенная жирная кислота метаболизируется циклооксигеназы различным простагландин, тромбоксан, и простациклин метаболитов в том, что было названо первым путем эйкозаноид производство; он также метаболизируется различными липоксигеназы к гидроксиэйкозатетраеновым кислотам (например, 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, 15-гидроксикозатетраеновая кислота ) и лейкотриены (например. лейкотриен B4, лейкотриен C4 ) в так называемом втором пути производства эйкозаноидов. Метаболизм арахидоновой кислоты до эпоксиэйкозатриеновые кислоты эпоксигеназами CYP был назван третьим путем метаболизма эйкозаноидов.[2] Как и первые два пути продукции эйкозаноидов, этот третий путь действует как сигнальный путь, в котором набор ферментов (эпоксигеназы) метаболизирует арахидоновую кислоту до набора продуктов (эйкозатриеновая кислота эпоксиды, сокращенно EET, которые классифицируются как неклассические эйкозаноиды ), которые действуют как вторичные сигналы для активации своих родительских или близлежащих клеток и тем самым организуют функциональные реакции. Однако ни один из этих трех путей не ограничивается метаболизмом арахидоновой кислоты до эйкозаноидов. Скорее, они также метаболизируют другие полиненасыщенные жирные кислоты до продуктов, которые структурно аналогичны эйкозаноидам, но часто имеют разные профили биоактивности. Это особенно верно для эпоксигеназ CYP, которые в целом действуют на более широкий спектр полиненасыщенных жирных кислот, образуя более широкий спектр метаболитов, чем первый и второй пути производства эйкозаноидов. Более того, последние пути образуют метаболиты, многие из которых действуют на клетки, связываясь и тем самым активируя специфические и хорошо изученные рецептор белки; такие рецепторы для метаболитов эпоксида полностью не охарактеризованы. Наконец, существует относительно мало липоксигеназ и циклооксигеназ, образующих метаболит, в первом и втором путях, и эти ферменты оксигеназы имеют сходство между людьми и другими моделями животных-млекопитающих. Третий путь состоит из большого количества образующих метаболит эпоксигеназ CYP, и эпоксигеназы человека имеют важные отличия от таковых на моделях на животных. Частично из-за этих различий было трудно определить четкую роль путей эпоксигеназа-эпоксид в физиологии и патологии человека.

CYP эпоксигеназы

Суперсемейство цитохрома P450 (CYP) мембраносвязанных (обычно эндоплазматический ретикулум -связанные) ферменты содержат гем кофактор и поэтому гемопротеины. Суперсемейство включает более 11000 генов, разделенных на 1000 семейств, которые широко распространены среди бактерий, археи, грибки, растения, животные и даже вирусы (см. Цитохром P450 ). Ферменты CYP метаболизируют огромное количество маленьких и больших молекул, включая чужеродные химические вещества, т.е. ксенобиотики и фармацевтические препараты, а также различные эндогенно образованные вещества, такие как различные стероиды, Витамин Д, билирубин, холестерин и жирные кислоты.[2] У людей 57 предположительно активных генов CYP и 58 генов CYP. псевдогены из которых только несколько полиненасыщенная жирная кислота (PUFA) эпоксигеназы, то есть ферменты, способные присоединять атомарный кислород (см. Аллотропы кислорода # Атомарный кислород ) к двойным связям углерод-углерод длинноцепочечных ПНЖК с образованием соответствующих эпоксидов.[2] Эти эпоксигеназы CYP представляют собой семейство ферментов, которое состоит из нескольких членов подсемейств CYP1 и CYP2. Метаболизм 20-углеродных полиненасыщенных жирных кислот с прямой цепью эйкозатетраеновая кислота, арахидоновая кислота, некоторыми эпоксигеназами CYP является хорошим примером их действия. Арахидоновая кислота имеет 4 двойные связи цис-конфигурации (см. Цис-транс-изомерия ), расположенный между атомами углерода 5-6, 8-9, 11-12 и 14-15 Двойные облигации. (Конфигурация cis называется Z в ИЮПАК Химическая номенклатура используется здесь.). Следовательно, 5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота. Некоторые эпоксигеназы CYP атакуют эти двойные связи с образованием соответствующих региоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (см. Структурный изомер, раздел о позиционной изомерии [региоизомерии]). Следовательно, продукты 5,6-EET (т.е. 5,6-эпоксид-8Z,11Z,14Z-эйкозатетриеновая кислота), 8,9-EET (т.е. 5,6-эпокси-8Z,11Z,14Z-эйкозатетриеновая кислота), 11,12-EET (т.е. 11,12-эпокси-5Z,8Z,14Z-эйкозатетриеновая кислота) и / или 14,15-EET (т.е. 14,15-эпокси-5Z,8Z,11Z-эйкозатетраиновая кислота, структура которой проиллюстрирована на прилагаемом рисунке). Обратите внимание, что субстрат эйкозатетраеноата теряет одну двойную связь, чтобы стать эйкозатриеновой кислотой с тремя двойными связями, и что эпоксигеназы обычно образуют смесь р/S энантиомеры в атакуемой позиции с двойной связкой. Таким образом, эпоксигеназы CYP, которые атакуют двойную связь арахидоновой кислоты между углеродом 14 и 15, образуют смесь 14р,15S-ETE и 14S,15р-ETE.[1] Однако каждая эпоксигеназа CYP часто проявляет предпочтение в положении двойной связи, на которую они действуют, частичную селективность в отношении р/S соотношения энантиомеров, которые они устанавливают в каждом положении двойной связи, и различные предпочтения положения двойной связи и р/S соотношения селективности с различными субстратами PUFA.[3] Наконец, эпоксидные продукты недолговечны в клетках, обычно они существуют всего несколько секунд, прежде чем они будут преобразованы Растворимая эпоксидгидролаза (также называемая эпоксидгидролазой 2 или sEH) к их соответствующим продуктам дигидрокси-эйкозатетраеновой кислоты (diHETE), например 14,15-HETE быстро превращается в смесь 14 (S),15(р) -diHETE и 14 (р),15(S) -diHETE.[1] Хотя есть исключения, продукты diHETE обычно намного менее активны, чем их предшественники эпоксидов; Таким образом, путь sEH рассматривается как инактивирующий путь, который ограничивает активность эпоксида.[1][4]

Каталитическая активность ферментов цитохрома P450, связанных с эндоплазматическим ретикулумом, включая эпоксигеназы, зависит от Цитохром Р450 редуктаза (ПОР); он передает электроны к и тем самым восстанавливает активность CYP.[2] Человеческий ген, экспрессирующий ПОР, очень полиморфен (см. Полиморфизм генов ); многие из полиморфных вариантов ПОР вызывают значительное снижение или увеличение активности ЦИП, включая эпоксигеназы.[2][5]

Было показано, что множество лекарств либо ингибируют, либо индуцируют одну или несколько эпоксигеназ CYP;[2]

Субстраты и продукты эпоксигеназы CYP

Наиболее изученным субстратом эпоксигеназ CYP является омега-6 жирная кислота, арахидоновая кислота. Однако эпоксигеназы CYP также метаболизируют другие жирные кислоты омега-6, такие как линолевая кислота и омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота. Различие между субстратами жирных кислот омега-6 и омега-3 важно, потому что метаболиты омега-3 жирных кислот могут иметь меньшую или отличную от активности активность, чем метаболиты омега-6 жирных кислот; кроме того, они конкурируют с жирными кислотами омега-6 за эпоксигеназы CYP, тем самым снижая выработку метаболитов жирных кислот омега-6.[1][6] Ферменты CYP P450 человека, обладающие эпоксигеназной активностью в отношении одной или нескольких ПНЖК, включают: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2, CYP2S1, CYP3A4, CYP4F2, CYP4F3 А, CYP4F3 B, CYP4A11, CYP4F8, и CYP4F12.[3][7][8][9] CYP2C8 и CYP2C9 образуют особенно большие количества супероксид анион (химическая формула О−
2) при метаболизме полиненасыщенных жирных кислот; это активные формы кислорода токсичен для клеток и может отвечать за некоторые действия, приписываемые эпоксидам, производимым двумя CYP.[10]

Омега-6 жирные кислоты

Арахидоновая кислота

У людей CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2, и CYP2S1 изоформы метаболизировать арахидоновую кислоту до Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (т.е. EET), как определено с использованием рекомбинантных CYP в В пробирке микросома проба.[2][1][6][8][10] CYP2C9 и CYP2J2, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, при этом CYPP2C9 ​​является основным производителем эпоксида ненасыщенных жирных кислот в эндотелиальных клетках сосудов, а CYP2J2 высоко экспрессируется (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C9), особенно в сердечной мышце, но также и в почках. , поджелудочная железа, легкие и мозг; CYP2C8, CYP2C19, CYP2J2 также участвуют в превращении арахидоновой кислоты в эпоксиды у людей.[11] Большинство этих CYP предпочтительно образуют 14,15-ETE, несколько более низкие уровни 11,12-EET и гораздо более низкие, следовые или необнаруживаемые уровни 8,9-ETE и 4,5-ETE. Есть исключения из этого правила, например, CYPE1 формирует 14,15-EET почти исключительно, CYP2C19 формирует 8,9-EET на немного более высоких уровнях, чем 14,15-EET, а CYP3A4 формирует 11,12-EET на несколько более высоких уровнях. уровней, чем 14,15-ЕТЕ.[1][11] 14,15-EET и 11,12-EET являются основными EET, продуцируемыми тканями млекопитающих, включая человека.[1] CYP2C9, CYP2JP и, возможно, недавно охарактеризованный CYP2S1, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, причем CYPP2C9 ​​является основным продуцентом EET в эндотелиальных клетках сосудов, а CYP2JP высоко экспрессируется (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C) в сердечной мышце. почки, поджелудочная железа, легкие и мозг.[11] CYP2S1 выражается в макрофаги, печень, легкие, кишечник и селезенка, и в изобилии встречается у человека и мыши. атеросклероз (т.е. Атерома ) бляшки, а также воспаленные миндалины.[10]CYP2S1 выражается в макрофаги, печень, легкие, кишечник и селезенка; в изобилии человека и мышь атеросклероз (т.е. Атерома ) бляшки, а также воспаленные миндалины; и, помимо образования эпоксидов арахидоновой кислоты (и других полиненасыщенных жирных кислот), CYP2S1 метаболизирует простагландин G2 и Простагландин H2 к 12-гидроксигептадекатриеновая кислота. Возможно, из-за метаболизма и, таким образом, инактивации простагландинов и / или из-за образования биоактивного метаболита, 12-гиддроксигептадекатриеновой кислоты, а не EET, CYP2S1 может действовать, ингибируя функцию моноциты и тем самым ограничить воспаление а также другие иммунные ответы.[8][10] Действия и клиническое значение ПОО указаны на эпоксиэйкозатриеновая кислота страница.

Линолевая кислота

Известно, что CYP2C9 и CYP2S1, и многие или все другие CYP, которые действуют на арахидоновую кислоту, метаболизируют 18 атомов углерода. незаменимая жирная кислота, 9(Z),12(Z) -октадекадиеновая кислота, т.е. линолевая кислота, при 12,13 углерод-углеродное двойное соединение с образованием (+) и (-) эпоксидной смолы. оптические изомеры а именно, 9S,10р-эпокси-12 (Z) -октадекаеновая и 9р,10S-эпокси-12 (Z) октадекаеновые кислоты; этот набор оптических изомеров также называют верноловая кислота, линолевая кислота 9: 10-оксид и лейкотоксин. CYPC2C9 известен, и другие CYP, метаболизирующие арахидоновую кислоту, как полагают, аналогичным образом атакуют линолевую кислоту по ее 9,10 углерод-углеродной двойной связи с образованием 12S,13р-эпокси-9 (Z) -октадекаеновая и 12р,13S-эпокси-9 (Z) оптические изомеры октадекаеновой кислоты; этот набор оптических изомеров также называют коронаровая кислота, 12,13-оксид линолевой кислоты и изолейкотоксин[1][12][13] Эти наборы оптических изомеров лейкотоксина и изолейкотоксина, производные линолевой кислоты, обладают активностью, аналогичной активности других лейкотоксинов, таких как порообразующее семейство лейкотоксинов RTX токсин белки фактора вирулентности, секретируемые грамотрицательные бактерии, например Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Кишечная палочка. То есть они токсичны для лейкоцитов, а также для многих других типов клеток, и при введении грызунам вызывают полиорганную недостаточность и респираторный дистресс.[1][14][15][16] Эти эффекты возникают из-за превращения лейкотоксина в его дигидроксильные аналоги, 9S,10р- и 9р,10S-дигидрокси-12 (Z) -октадекаеновой кислоты и изолейкотоксина к его 12р,13S- и 12S,13р-дигидрокси-9 (Z) -октадеценовой кислоты аналоги растворимая эпоксидгидролаза.[17] Некоторые исследования предполагают, но не доказали, что лейкотоксин и изолейкотоксин, действующие главным образом, если не исключительно, через их соответствующие дигидроксильные аналоги, ответственны за полиорганную недостаточность, респираторный дистресс и некоторые другие катастрофические заболевания у людей или способствуют им.[15][18][19]

Адреновая кислота

Адреновая кислота или 7 (Z),10(Z),13(Z),16(Z) -докозатетраеновая кислота, жирная кислота, которой много в надпочечниках, почках, сосудистой сети и раннем мозге человека, метаболизируется в основном до 7 (Z),10(Z),13(Z) -16,17-эпоксидокозатриеновая кислота и меньшие количества ее 7,8-, 10,11- и 13,14-эпоксид-докозатриеновой кислоты коронарными артериями крупного рогатого скота и клетками клубочковой зоны надпочечников за счет очевидного действия неустановленного Эпоксигеназа (ы) CYP; eSH-зависимый метаболизм этих эоксидных, 7,8-, 10,11- и 13,14-дигидроксидокозатриеновых кислот расслабляет предварительно сокращенные коронарные артерии и артерии надпочечников, что позволяет предположить, что дигидроксиметаболиты могут действовать как производные сосудистого эндотелия Расслабляющие факторы эндотелия.[20]

Омега-3 жирные кислоты

Эйкозапентаеновая кислота

5(Z),8(Z),11(Z),14(Z),17(Z)-эйкозапентаеновая кислота (EPA) метаболизируется теми же эпоксигеназами CYP, которые метаболизируют арахидоновую кислоту в основном до 17,18-эпокси-5 (Z),8(Z),11(Z),14(Z) -эйкозатетрановая кислота и обычно гораздо меньшие или неопределяемые количества 5,6-, 8,9-, 11,12- или 14,15-эпоксидов EPA; однако CYP2C9 метаболизирует EPA в основном до 14,15-эпокси-5 (Z),8(Z),11(Z),17(Z) -эйкозатетрановая кислота, CYP2C11 образует заметные количества этого 14,15-эпоксида в дополнение к 17,18-эпоксиду, а CYP2C18 образует заметные количества 11,12-эпоксида (11,12-эпокси-5 (Z),8(Z),14(Z),17(Z) -эйкозатетрановая кислота) в дополнение к 17,18-эпоксиду. Кроме того, CYP4A11, CYP4F8 и CYP4F12, которые являются монооксигеназой CYP, а не эпоксигеанзой CYP, в том смысле, что они метаболизируют арахидоновую кислоту до продуктов моногидроксиэйкозатетраеновой кислоты (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), то есть 19-гидрокси- и / или 18-гидрокси-эйкозатетрановая кислота, проявляет эпоксигеназную активность в превращении EPA в основном в его 17,18-эпоксидный метаболит (см. эпоксиэйкозатетраеновая кислота ).[7]

Докозагексаеновая кислота

4(Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z),19(Z)-докозагексаеновая кислота (DHA) метаболизируется теми же эпоксигеназами CYP, которые метаболизируют арахидоновую кислоту с образованием эпоксид-содержащих докозапентаеновая кислота продукты, в частности 19,20-эпоксид-4 (Z),7(Z),10(Z),13(Z),16(Z) -докозапентеновая кислота.[21] Эти эпоксиды докозапентаеновой кислоты или Эпоксидокозапентаеновые кислоты (EDP) имеют несколько иной набор действий, чем EET, и поэтому могут частично служить им в качестве противовеса; EDP ​​также могут быть ответственны за некоторые положительные эффекты, связанные с омега-6 жирная кислота -богатые продукты, такие как рыбий жир (видеть Эпоксидокозапентаеновая кислота ).[22]

α-линоленовая кислота

18 углерод незаменимая жирная кислота, 9 α-линоленовая кислота или 9 (Z),12(Z),15(Z) -октадекатриеновая кислота метаболизируется в основном до 9 (Z),12(Z) -15,16-эпокси-октадекадиеновой кислоты, но также с меньшими количествами ее 8,10- и 12,13-эпоксидов в сыворотке, печени, легких и селезенке мышей, получавших лекарство, которое увеличивает экспрессию CYP1A1, CYP1A2 и / или CYP1B1.[20][23] Эти эпоксиды также обнаруживаются в плазме человека, и их уровни значительно повышаются у субъектов, соблюдающих диету, богатую α-линоленовой кислотой.[24]

Генетический полиморфизм в эпоксигеназах CYP

Гены эпоксигеназы CYP человека входят во многие однонуклеотидный полиморфизм (SNP) варианты, некоторые из которых кодируют продукты эпоксигеназы с измененной активностью. Исследование влияния этих вариантов на здоровье носильщиков (т.е. фенотип ) является бесценной областью исследований, которая дает возможность определить функцию эпоксигеназ и их метаболитов полиненасыщенных жирных кислот у человека. Однако варианты SNP, которые вызывают измененный метаболизм полиненасыщенных жирных кислот, также могут вызывать измененный метаболизм их других субстратов, т.е. ксенобиотик (например. НПВП ) и эндотиотические (например, основной женский половой гормон, эстрадиол ) соединения: последние эффекты могут привести к клиническим проявлениям, которые затмевают любые проявления, возникающие в результате изменений в метаболизме полиненасыщенных жирных кислот.

Наиболее распространены следующие варианты эпоксигеназы SNP. 1) CYP2C8 * 3 (30411A> G, rs10509681,[25][ненадежный источник? ] Lys399Arg) превращает арахидоновую кислоту в 11,12-EET и 14,15-EET со скоростью обмена менее половины, чем у CYP2C8 дикого типа; в одном недавнем сообщении мужчины, но не женщины, носители аллеля CYP2C8 * 3 имели повышенный риск эссенциальной гипертензии.[26] Носители этого SNP могут[27] или не может[28] показывают повышенный риск развития острого желудочно-кишечного кровотечения при применении нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые являются его субстратами, такими как ацеклофенак, целекоксиб, диклофенак, ибупрофен, индометацин, лорноксикам, мелоксикам, напроксен, пироксикам, теноксикам, и валдекоксиб. 2) CYP2J2 * 7 (-76G> Т, rs890293,[29][ненадежный источник? ] вверх по течению Промоутер (генетика) сайт) уменьшил привязку Фактор транскрипции Sp1 приводя к его пониженной экспрессии и пониженным уровням EET в плазме. Носители этого SNP среди Уйгурский у населения в Китае был более высокий риск ишемическая болезнь сердца.[29][ненадежный источник? ] Однако носители CYP2J2 * 7 не выявили связи с гипертонией, сердечным приступом или инсультом в исследовании с участием 5740 участников сердечно-сосудистой когорты исследования Malmö Diet and Cancer; поскольку другие исследования дали противоречивые результаты, этот аллель в настоящее время считается не связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота # Клиническое значение ).[30] Носители этого SNP в китайской популяции имели более высокий риск более раннего начала диабет 2 типа и среди Китайский хань население имело более высокий риск Болезнь Альцгеймера.[29][ненадежный источник? ] 3) CYP2C8 * 2 (11054A> Т, rs11572103,[31][ненадежный источник? ] Ile269Phe) и CYP2C8 * 4 (11041C>, rs1058930,[32][ненадежный источник? ] варианты обладают пониженной активностью метаболизма арахидоновой кислоты, но явно не связаны с сердечно-сосудистыми или другими заболеваниями.[28] 4) CYPC28 * 4 (3608C> Т, rs1058930,[32][ненадежный источник? ] Ile264Met) имеет пониженную активность метаболизма арахидоновой кислоты. Это не было связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но чаще встречается у пациентов с сахарный диабет II типа в небольшой выборке кавказцев в Германии.[33] 5) CYP2C9 * 2 (3608C> T, rs1799853,[34][ненадежный источник? ] Arg144Cys) на 50% снижает активность метаболизма полиненасыщенных жирных кислот по сравнению с CYP2C9 дикого типа; его носители не связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но демонстрируют плохой метаболизм антикоагулянтного, разжижающий кровь агент варфарин. Эти носители чувствительны к побочным эффектам желудочно-кишечного кровотечения варфарина и упомянутых выше НПВП.[34][ненадежный источник? ] 6 ) CYP2C9 * 3 (42624A> C, rs1057910,[35][ненадежный источник? ] Iso359Leu) кодирует экспоксигеназу с пониженной активностью метаболизма арахидоновой кислоты. Этот аллель не был напрямую связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но может быть связан с плохим метаболизмом и, следовательно, с побочными реакциями на варфарин, НПВП, пероральные препараты, содержащие сульфонилмочевину. гипогликемические средства и противоэпилептический препарат фенитоин.[35][ненадежный источник? ] 7) CYP2C19 * 2 (19154G> А, rs4244285,[36][ненадежный источник? ] Il264Met) и CYP2C19 * 3 (17948G> A, rs4986893,[37][ненадежный источник? ] His212X) являются Потеря функции нулевые аллели; носители аллеля CYP2C19 * 3, но не аллеля CYP2C19 * 2 показали уменьшенный риск развития гипертонической болезни в крупном корейском исследовании населения.[38] Ожидается, что носители нулевых аллелей будут слабыми метаболизаторами некоторых лекарств, которые являются субстратами CYP2C19 * 2 или CYP2C19 * 3. Это особенно верно в случае Клопидогрель, лекарство, используемое для блокирования активации тромбоцитов, свертывания крови и, следовательно, сердечного приступа, инсульта и окклюзии периферических артерий у людей с высоким риском этих событий; CYP2C19 метаболизирует клопидогрель до его активной формы. Следовательно, пациенты с серьезным дефицитом этого CYP, то есть носители аллелей CYP2C19 * 3 или CYP2C19 * 2, не могут получить защиту от клопидогреля и имеют более высокий риск упомянутых сердечно-сосудистых событий, чем пациенты, принимающие клопидогрел с аллелями CYP2C19 дикого типа.[39] 8) CYPC19 * 17 (-800C> T, rs12248560, сайт[40][ненадежный источник? ] вверх по течению промотор гена site) вызывает перепроизводство своей эпоксигеназы и, следовательно, сверхбыстрый метаболизм арахидоновой кислоты. Носители этого аллеля не были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но явно демонстрируют снижение риска развития рака груди и эндометриоз возможно, потому что их быстрый метаболизм эстрогена приводит к снижению уровня эстрогена и, следовательно, к снижению риска этих вызванных эстрогеном заболеваний.[40][ненадежный источник? ][41][42] Эти носители также имеют более высокую скорость метаболизма и, следовательно, сниженную чувствительность к определенным ингибитор протонной помпы и антидепрессант наркотики.[40][ненадежный источник? ]

Генетический полиморфизм редуктазы цитохрома P450

Как указано выше, редуктаза цитохрома P450 (POR) отвечает за регенерацию активности CYP, включая эпоксигеназы. Несколько генетических вариантов гена POR человека влияют на активность эпоксигеназы. Например, ПОР Миссенс-мутации A287P[43] и R457H[44] приводят к снижению активности CYP2C19 и CYP2C9 соответственно, тогда как A503V[45] и Q153R[46] Миссенс-мутации приводят к небольшому увеличению активности CYP2C9.[2] Хотя эти и другие генетические варианты ПОР еще не были связаны с заболеванием, связанным с эпоксигеназой, они вносят свой вклад в заметную вариабельность активности эпоксигеназ у разных людей.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j Spector, A. A .; Ким, Х.Ю. (2015). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 356–65. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.07.020. ЧВК  4314516. PMID  25093613.
  2. ^ а б c d е ж грамм час Шахаби, П; Siest, G; Meyer, U. A .; Visvikis-Siest, S (2014). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: изменчивость экспрессии и роль в заболеваниях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия. 144 (2): 134–61. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2014.05.011. PMID  24882266.
  3. ^ а б Barbosa-Sicard, E; Маркович, М; Honeck, H; Христос, B; Мюллер, Д. Н .; Шунк, В. Х. (2005). «Метаболизм эйкозапентаеновой кислоты ферментами цитохрома P450 подсемейства CYP2C». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 329 (4): 1275–81. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.02.103. PMID  15766564.
  4. ^ Harris, T. R .; Гамак, Б. Д. (2013). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура, экспрессия и делеция гена». Ген. 526 (2): 61–74. Дои:10.1016 / j.gene.2013.05.008. ЧВК  3733540. PMID  23701967.
  5. ^ Hart, S. N .; Чжун, X. Б. (2008). «Оксидоредуктаза P450: генетические полиморфизмы и значение для метаболизма и токсичности лекарств». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 4 (4): 439–52. Дои:10.1517/17425255.4.4.439. PMID  18433346.
  6. ^ а б Фер, М; Dréano, Y; Лукас, Д; Corcos, L; Salaün, J. P .; Berthou, F; Амет, Y (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными человеческими цитохромами P450». Архивы биохимии и биофизики. 471 (2): 116–25. Дои:10.1016 / j.abb.2008.01.002. PMID  18206980.
  7. ^ а б Вестфаль, К; Конкель, А; Шунк, В. Х. (2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы. 96 (1–4): 99–108. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  8. ^ а б c Frömel, T; Kohlstedt, K; Попп, Р; Инь, X; Аввад, К; Barbosa-Sicard, E; Thomas, A. C .; Lieberz, R; Майр, М; Флеминг, I (2013). «Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов / макрофагов в атеросклеротических бляшках человека». Фундаментальные исследования в кардиологии. 108 (1): 319. Дои:10.1007 / s00395-012-0319-8. PMID  23224081.
  9. ^ Бишоп-Бейли, Д. Томсон, S; Аскари, А; Фолкнер, А; Уиллер-Джонс, К. (2014). «Липид-метаболизирующие CYP в регуляции и нарушении регуляции метаболизма». Ежегодный обзор питания. 34: 261–79. Дои:10.1146 / annurev-nutr-071813-105747. PMID  24819323.
  10. ^ а б c d Флеминг, I (2014). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.
  11. ^ а б c Ян, Л; Мяки-Петая, К; Чериян, Дж; McEniery, C; Уилкинсон, И. Б. (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновой кислоты в сердечно-сосудистой системе». Британский журнал клинической фармакологии. 80 (1): 28–44. Дои:10.1111 / bcp.12603. ЧВК  4500322. PMID  25655310.
  12. ^ Draper, A. J .; Гамак, Б. Д. (2000). «Идентификация CYP2C9 как эпоксигеназы микросомальной линолевой кислоты печени человека». Архивы биохимии и биофизики. 376 (1): 199–205. Дои:10.1006 / abbi.2000.1705. PMID  10729206.
  13. ^ Конкель, А; Шунк, В. Х. (2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1814 (1): 210–22. Дои:10.1016 / j.bbapap.2010.09.009. PMID  20869469.
  14. ^ Moran, J. H .; Weise, R; Schnellmann, R.G .; Freeman, J. P .; Грант, Д. Ф. (1997). «Цитотоксичность диолов линолевой кислоты для клеток проксимальных канальцев почек». Токсикология и прикладная фармакология. 146 (1): 53–9. Дои:10.1006 / taap.1997.8197. PMID  9299596.
  15. ^ а б Greene, J. F .; Гамак, Б. Д. (1999). «Токсичность метаболитов линолевой кислоты». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 469: 471–7. Дои:10.1007/978-1-4615-4793-8_69. ISBN  978-1-4613-7171-7. PMID  10667370.
  16. ^ Linhartová, I; Бумба, L; Машин, Дж; Basler, M; Осичка, Р; Kamanová, J; Прохазкова, К; Адкинс, я; Hejnová-Holubová, J; Sadílková, L; Morová, J; Себо, П (2010). «Белки RTX: очень разнообразное семейство, секретируемое общим механизмом». Обзор микробиологии FEMS. 34 (6): 1076–112. Дои:10.1111 / j.1574-6976.2010.00231.x. ЧВК  3034196. PMID  20528947.
  17. ^ Greene, J. F .; Newman, J. W .; Уильямсон, К. С .; Гамак, Б. Д. (2000). «Токсичность эпоксидных жирных кислот и родственных соединений для клеток, экспрессирующих растворимую эпоксидгидролазу человека». Химические исследования в токсикологии. 13 (4): 217–26. Дои:10.1021 / tx990162c. PMID  10775319.
  18. ^ Чжэн, Дж; Plopper, C.G .; Лакриц, Дж; Storms, D. H .; Гамак, Б. Д. (2001). «Лейкотоксин-диол: предполагаемый токсический медиатор, участвующий в остром респираторном дистресс-синдроме». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии. 25 (4): 434–8. Дои:10.1165 / ajrcmb.25.4.4104. PMID  11694448.
  19. ^ Эдвардс, Л. М .; Лоулер, Н.Г .; Николич, С.Б .; Peters, J.M .; Хорн, Дж; Wilson, R; Дэвис, Н. У .; Шарман, Дж. Э. (2012). «Метаболомика выявляет повышенное содержание изолейкотоксина диола (12,13-DHOME) в плазме человека после острой инфузии интралипида». Журнал исследований липидов. 53 (9): 1979–86. Дои:10.1194 / мл. P027706. ЧВК  3413237. PMID  22715155.
  20. ^ а б Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (2015). «Ферменты цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот и их роль в сердечно-сосудистых заболеваниях». В Hrycay EG, Bandiera SM (ред.). Свойства монооксигеназы, пероксидазы и пероксигеназы и механизмы цитохрома P450. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 851. С. 151–87. Дои:10.1007/978-3-319-16009-2_6. ISBN  978-3-319-16008-5. PMID  26002735.
  21. ^ Вагнер, К; Инчеоглу, В; Гамак, Б. Д. (2011). «Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы, эпоксигенированные жирные кислоты и ноцицепция». Простагландины и другие липидные медиаторы. 96 (1–4): 76–83. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.08.001. ЧВК  3215909. PMID  21854866.
  22. ^ Чжан, G; Кодани, S; Гамак, Б. Д. (2014). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Прогресс в исследованиях липидов. 53: 108–23. Дои:10.1016 / j.plipres.2013.11.003. ЧВК  3914417. PMID  24345640.
  23. ^ Ян, Дж; Solaimani, P; Донг, H; Гамак, Б; Хэнкинсон, О. (2013). «Обработка мышей 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксином заметно увеличивает уровни ряда метаболитов цитохрома Р450 полиненасыщенных жирных кислот омега-3 в печени и легких». Журнал токсикологических наук. 38 (6): 833–6. Дои:10.2131 / jts.38.833. ЧВК  4068614. PMID  24213002.
  24. ^ Holt, R. R .; Yim, S. J .; Shearer, G.C .; Hackman, R.M .; Djurica, D; Newman, J. W .; Shindel, A. W .; Кин, К. Л. (2015). «Влияние кратковременного потребления грецкого ореха на функцию микрососудов человека и его связь с содержанием эпоксида в плазме». Журнал пищевой биохимии. 26 (12): 1458–66. Дои:10.1016 / j.jnutbio.2015.07.012. PMID  26396054.
  25. ^ http://www.snpedia.com/index.php/Rs10509681
  26. ^ Цвеова, Р; Найденова, Г; Янева, Т; Димитров, Г; Вандева, С; Матрозова Ю. Пендичева-Духленская, Д; Попов, я; Бельтева, О; Найденов, Ц; Тарновская-Кадрева, Р; Начев, Г; Митев, В; Канева, Р (2015). «Гендерно-специфический эффект CYP2C8 * 3 на риск гипертонической болезни у болгарских пациентов». Биохимическая генетика. 53 (11–12): 319–33. Дои:10.1007 / s10528-015-9696-7. PMID  26404779.
  27. ^ Agúndez, J. A .; Гарсия-Мартин, Э; Мартинес, К. (2009). «Генетическое нарушение метаболизма НПВС, зависимого от CYP2C8 и CYP2C9, как фактор риска желудочно-кишечного кровотечения: требуется ли сочетание фармакогеномики и метаболомики для улучшения персонализированной медицины?». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 5 (6): 607–20. Дои:10.1517/17425250902970998. PMID  19422321.
  28. ^ а б Daily, E. B .; Аквиланте, К. Л. (2009). «Фармакогенетика цитохрома P450 2C8: обзор клинических исследований». Фармакогеномика. 10 (9): 1489–510. Дои:10.2217 / стр.09.82. ЧВК  2778050. PMID  19761371.
  29. ^ а б c http://www.snpedia.com/index.php/Rs890293
  30. ^ Fava, C; Монтаньяна, М; Almgren, P; Hedblad, B; Engström, G; Berglund, G; Минуз, П; Меландер, О (2010). «Общий функциональный полиморфизм -50G> T гена CYP2J2 не связан с ишемическими коронарными и цереброваскулярными событиями в городской выборке шведов». Журнал гипертонии. 28 (2): 294–9. Дои:10.1097 / HJH.0b013e328333097e. PMID  19851119.
  31. ^ http://www.snpedia.com/index.php/Rs11572103
  32. ^ а б http://www.snpedia.com/index.php/Rs1058930
  33. ^ Weise, A; Prause, S; Eidens, M; Вебер, М. М .; Kann, P.H .; Форст, Т; Пфютцнер, А (2010). «Распространенность вариаций гена CYP450 у пациентов с диабетом 2 типа». Клиническая лаборатория. 56 (7–8): 311–8. PMID  20857895.
  34. ^ а б http://www.snpedia.com/index.php/Rs1799853
  35. ^ а б http://www.snpedia.com/index.php/Rs1057910
  36. ^ http://www.snpedia.com/index.php/Rs4244285
  37. ^ http://www.snpedia.com/index.php/Rs4986893
  38. ^ Шин, Д. Дж .; Квон, Дж; Park, A.R .; Bae, Y; Shin, E. S .; Парк, S; Янг, Y (2012). «Связь генетических вариантов CYP2C19 * 2 и * 3 с эссенциальной гипертензией у корейцев». Йонсей Медицинский журнал. 53 (6): 1113–9. Дои:10.3349 / ymj.2012.53.6.1113. ЧВК  3481368. PMID  23074110.
  39. ^ Beitelshees, A. L .; Хоренштейн, Р. Б .; Веселый, М.Р .; Mehra, M. R .; Шульдинер, А. Р. (2011). «Фармакогенетика и ответ на клопидогрель у пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства». Клиническая фармакология и терапия. 89 (3): 455–9. Дои:10.1038 / clpt.2010.316. ЧВК  3235907. PMID  21270785.
  40. ^ а б c http://www.snpedia.com/index.php/Rs12248560
  41. ^ Юстенховен, К; Hamann, U; Pierl, C.B .; Baisch, C; Harth, V; Рабштейн, S; Спикенхойер, А; Пеш, Б; Брюнинг, Т; Зима, S; Ko, Y. D .; Браух, Х (2009). «CYP2C19 * 17 связан со снижением риска рака груди» (PDF). Исследования и лечение рака груди. 115 (2): 391–6. Дои:10.1007 / s10549-008-0076-4. PMID  18521743.
  42. ^ Painter, J. N .; Nyholt, D. R .; Краузе, L; Zhao, Z. Z .; Чепмен, Б. Чжан, К; Medland, S; Martin, N.G ​​.; Кеннеди, S; Treloar, S; Зондерван, К; Монтгомери, Г. В. (2014). «Общие варианты гена CYP2C19 связаны с предрасположенностью к эндометриозу». Фертильность и бесплодие. 102 (2): 496–502.e5. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2014.04.015. ЧВК  4150687. PMID  24796765.
  43. ^ http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview?id=215444
  44. ^ http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview?id=1581970
  45. ^ https://www.snpedia.com/index.php/Rs1057868
  46. ^ http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/mutation/overview?id=1075652