PSMD14 - PSMD14

PSMD14
Идентификаторы
ПсевдонимыPSMD14, PAD1, POH1, RPN11, субъединица 26S протеасомы, не-АТФаза 14
Внешние идентификаторыOMIM: 607173 MGI: 1913284 ГомолоГен: 4240 Генные карты: PSMD14
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение PSMD14
Геномное расположение PSMD14
Группа2q24.2Начинать161,308,425 бп[1]
Конец161,411,717 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PSMD14 212296 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10213

59029

Ансамбль

ENSG00000115233

ENSMUSG00000026914

UniProt

O00487

O35593

RefSeq (мРНК)

NM_005805

NM_021526

RefSeq (белок)

NP_005796

NP_067501

Расположение (UCSC)Chr 2: 161.31 - 161.41 МбChr 2: 61,71 - 61,8 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

26S протеасома, не регулирующая АТФаза субъединица 14, также известный как 26S протеасомная не-АТФазная субъединица Rpn11, является фермент что у людей кодируется PSMD14 ген.[5][6] Этот белок является одной из 19 основных субъединиц полного собранного протеасомного комплекса 19S.[7] Девять подразделений Rpn3, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn8, Rpn9, Rpn11, SEM1 (дрожжевой аналог человеческого белка DSS1 ), и Rpn12 образуют подкомплекс крышки 19S регуляторной частицы протеасома сложный.[7]

Ген

Ген PSMD14 кодирует одну из субъединиц 26S протеасомы, не являющейся АТФазой.[6] Человеческий ген PSMD14 имеет 12 экзонов и располагается на полосе хромосомы 2q24.2.

Протеин

Регуляторная субъединица 14 протеасомы 26S человека, не относящаяся к АТФазе, имеет размер 34,6 кДа и состоит из 310 аминокислот. Рассчитанная теоретическая pI этого белка составляет 6,06.[8]

Комплексная сборка

26S протеасома Комплекс обычно состоит из 20S коровой частицы (CP или 20S протеасома) и одной или двух 19S регуляторных частиц (RP или 19S протеасома) на одной или обеих сторонах бочкообразной 20S субъединицы. CP и RP имеют различные структурные характеристики и биологические функции. Вкратце, субъединица 20S обладает тремя типами протеолитической активности, включая каспазоподобную, трипсиноподобную и химотрипсиноподобную активности. Эти протеолитические активные центры расположены на внутренней стороне камеры, образованной 4 уложенными друг на друга кольцами из 20S субъединиц, предотвращая случайную встречу белок-фермент и неконтролируемую деградацию белка. Регуляторные частицы 19S могут распознавать меченный убиквитином белок как субстрат для деградации, разворачивать белок в линейную молекулу, открывать «ворота» ядерной частицы 20S и направлять субстрат в протеолитическую камеру. Для достижения такой функциональной сложности регуляторная частица 19S содержит по крайней мере 18 конститутивных субъединиц. Эти субъединицы можно разделить на два класса в зависимости от их зависимости от АТФ: как с АТФ-зависимыми, так и с АТФ-независимыми субъединицами. В соответствии с взаимодействием с белками и топологическими характеристиками этого мультисубъединичного комплекса регуляторная частица 19S состоит из субкомплекса основания и крышки. Основание состоит из кольца из шести АТФаз ААА (субъединица Rpt1-6, систематическая номенклатура) и четырех субъединиц не АТФазы (Rpn1, Rpn2, Rpn10, и Rpn13 ). Подкомплекс крышки 19S регуляторной частицы состоит из 9 субъединиц. Сборка крышки 19S не зависит от процесса сборки основания 19S. Два сборочных модуля, модуль Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9-Rpn11 и модуль Rpn3-Rpn7-SEM1, были идентифицированы как играющие роль в сборке крышки 19S с использованием протеасомы дрожжей в качестве модельного комплекса.[9][10][11][12] Субъединица Rpn12 включается в 19S регуляторную частицу, когда 19S крышка и основание связываются вместе.[13] Среди этих субъединиц крышки белок Rpn11 проявляет активность металлопротеаз по гидролизу убиквитин молекулы из полиубиквитиновой цепи до того, как белковые субстраты развернутся и разложатся.[14][15] Во время деградации субстрата регуляторные частицы 19S претерпевают переключение конформации, которое характеризуется перестроенным АТФазным кольцом с однородными интерфейсами субъединиц. Примечательно, что Rpn11 мигрирует из закрытого положения прямо над центральной порой, облегчая тем самым деубиквитинирование субстрата, сопровождающееся транслокацией.[16]

Функция

Как механизм деградации, ответственный за ~ 70% внутриклеточного протеолиза,[17] протеасомный комплекс (26S протеасома) играет важную роль в поддержании гомеостаза клеточного протеома. Неправильно свернутые белки и поврежденные белки необходимо постоянно удалять, чтобы использовать аминокислоты для нового синтеза; кроме того, некоторые ключевые регуляторные белки выполняют свои биологические функции посредством избирательной деградации; кроме того, белки перевариваются в пептиды для презентации антигена MHC класса I. Чтобы удовлетворить такие сложные потребности в биологических процессах посредством пространственного и временного протеолиза, белковые субстраты должны распознаваться, задействоваться и, в конечном итоге, гидролизоваться контролируемым образом. Таким образом, регуляторная частица 19S обладает рядом важных возможностей для решения этих функциональных проблем. Чтобы распознавать белки в качестве обозначенных субстратов, комплекс 19S имеет субъединицы, которые способны распознавать белки со специальной деградационной меткой, убиквитинирование. Он также имеет субъединицы, которые могут связываться с нуклеотидами (например, АТФ), чтобы облегчить ассоциацию между частицами 19S и 20S, а также вызвать конформационные изменения в С-концах альфа-субъединицы, которые образуют вход в подсостояния комплекса 20S. .Rpn11 управляет металлопротеазной активностью для гидролиза убиквитин молекулы из полиубиквитиновой цепи до того, как белковые субстраты развернутся и разложатся[14]

Клиническое значение

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная комплексная сборка или дисфункциональная протеасома может быть связана с патофизиологией конкретных заболеваний, и (2) они могут использоваться в качестве мишеней для лекарств для терапевтических целей. вмешательства. Совсем недавно протеасома была рассмотрена для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническому применению в будущем.

Протеасомы образуют ключевой компонент Убиквитин-протеасомная система (UPS) [18] и соответствующий контроль качества клеточного белка (PQC). Протеин убиквитинирование и последующие протеолиз и деградация протеасомами являются важными механизмами регуляции клеточный цикл, рост клеток и дифференцировка, транскрипция генов, сигнальная трансдукция и апоптоз.[19] Впоследствии нарушение сборки и функции протеасомного комплекса ведет к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых белков. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам нейродегенеративных заболеваний,[20][21] сердечно-сосудистые заболевания,[22][23][24] воспалительные реакции и аутоиммунные заболевания,[25] и системные реакции на повреждение ДНК, приводящие к злокачественные новообразования.[26]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушение регуляции UPS вносят вклад в патогенез нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая Болезнь Альцгеймера,[27] болезнь Паркинсона[28] и Болезнь Пика,[29] Боковой амиотрофический склероз (ALS),[29] болезнь Хантингтона,[28] Болезнь Крейтцфельдта-Якоба,[30] болезни мотонейронов, полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, Мышечные дистрофии[31] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с слабоумие.[32] В рамках Убиквитин-протеасомная система (UPS), протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в сердечной Ишемический травма, повреждение,[33] гипертрофия желудочков[34] и Сердечная недостаточность.[35] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет важную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия гена за счет деградации факторы транскрипции, Такие как p53, с-июн, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, стерол-регулируемые связывающие элементы белки и рецепторы андрогенов Все они контролируются ИБП и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований.[36] Кроме того, UPS регулирует деградацию продуктов гена-супрессора опухолей, таких как аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC ) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и опухолевый супрессор фон Хиппеля – Линдау (ВХЛ), а также ряд протоонкогены (Раф, Мой с, Myb, Rel, Src, Мос, Abl ). ИБП также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно объясняется ролью протеасом в активации NF-κB, который дополнительно регулирует экспрессию провоспалительных цитокины Такие как TNF-α, ИЛ-β, Ил-8, молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин ) и простагландины и оксид азота (НЕТ).[25] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном за счет протеолиза циклинов и деградации CDK ингибиторы.[37] Наконец, аутоиммунное заболевание пациенты с SLE, Синдром Шегрена и ревматоидный артрит (RA) преимущественно демонстрируют циркулирующие протеасомы, которые можно использовать в качестве клинических биомаркеров.[38]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115233 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026914 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Спатаро В., Тода Т., Крейг Р., Сигер М., Дубиль В., Харрис А.Л., Норбери С. (ноябрь 1997 г.). «Устойчивость к различным лекарственным средствам и ультрафиолетовому свету, обусловленная сверхэкспрессией новой субъединицы 26 S протеасомы человека». Журнал биологической химии. 272 (48): 30470–5. Дои:10.1074 / jbc.272.48.30470. PMID  9374539.
  6. ^ а б «Ген Entrez: протеасома PSMD14 (просома, макропаин), 26S субъединица, не-АТФаза, 14».
  7. ^ а б Гу З.С., Эненкель С. (декабрь 2014 г.). «Сборка протеасом». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 71 (24): 4729–45. Дои:10.1007 / s00018-014-1699-8. PMID  25107634. S2CID  15661805.
  8. ^ "Uniprot: O00487 - PSDE_HUMAN".
  9. ^ Ле Тальек Б., Барро М.Б., Геруа Р., Карре Т., Пейрош А. (февраль 2009 г.). «Hsm3 / S5b участвует в пути сборки 19S регуляторной частицы протеасомы». Молекулярная клетка. 33 (3): 389–99. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.01.010. PMID  19217412.
  10. ^ Gödderz D, Dohmen RJ (февраль 2009 г.). «Hsm3 / S5b входит в число шаперонов сборки 26S протеасомы». Молекулярная клетка. 33 (4): 415–6. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.02.007. PMID  19250902.
  11. ^ Исоно Э., Нишихара К., Саеки Й., Яширода Х., Камата Н., Ге Л., Уэда Т., Кикучи Ю., Танака К., Накано А., Тох-э А. (февраль 2007 г.). «Путь сборки 19S регуляторной частицы 26S протеасомы дрожжей». Молекулярная биология клетки. 18 (2): 569–80. Дои:10.1091 / mbc.E06-07-0635. ЧВК  1783769. PMID  17135287.
  12. ^ Фукунага К., Кудо Т., Тох-э А., Танака К., Саеки Ю. (июнь 2010 г.). «Рассечение пути сборки крышки протеасомы в Saccharomyces cerevisiae». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 396 (4): 1048–53. Дои:10.1016 / j.bbrc.2010.05.061. PMID  20471955.
  13. ^ Tomko RJ, Hochstrasser M (декабрь 2011 г.). «Включение пар субъединицы Rpn12 завершает сборку крышки регуляторной частицы протеасомы до соединения крышки с основанием». Молекулярная клетка. 44 (6): 907–17. Дои:10.1016 / j.molcel.2011.11.020. ЧВК  3251515. PMID  22195964.
  14. ^ а б Верма Р., Аравинд Л., Оаниа Р., Макдональд У.Х., Йейтс-младший, Кунин Э.В., Деше Р.Дж. (октябрь 2002 г.). «Роль металлопротеиназы Rpn11 в деубиквитинировании и деградации протеасомой 26S». Наука. 298 (5593): 611–5. Bibcode:2002Наука ... 298..611В. Дои:10.1126 / science.1075898. PMID  12183636. S2CID  35369850.
  15. ^ Лам Я., Сюй В., ДеМартино Г. Н., Коэн Р. Э. (февраль 1997 г.). «Редактирование конъюгатов убиквитина изопептидазой в протеасоме 26S». Природа. 385 (6618): 737–40. Bibcode:1997Натура.385..737л. Дои:10.1038 / 385737a0. PMID  9034192. S2CID  4349219.
  16. ^ Matyskiela ME, Lander GC, Мартин А. (июль 2013 г.). «Конформационное переключение протеасомы 26S делает возможной деградацию субстрата». Структурная и молекулярная биология природы. 20 (7): 781–8. Дои:10.1038 / nsmb.2616. ЧВК  3712289. PMID  23770819.
  17. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (сентябрь 1994 г.). «Ингибиторы протеасомы блокируют деградацию большинства клеточных белков и образование пептидов, представленных на молекулах MHC класса I». Клетка. 78 (5): 761–71. Дои:10.1016 / s0092-8674 (94) 90462-6. PMID  8087844. S2CID  22262916.
  18. ^ Клейгер Г., мэр Т. (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по убиквитин-протеасомной системе». Тенденции в клеточной биологии. 24 (6): 352–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. ЧВК  4037451. PMID  24457024.
  19. ^ Гольдберг А.Л., Штейн Р., Адамс Дж. (Август 1995 г.). «Новое понимание функции протеасом: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология. 2 (8): 503–8. Дои:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID  9383453.
  20. ^ Сулистио Ю.А., Хиз К. (январь 2015 г.). «Убиквитин-протеасомная система и дерегуляция молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 53 (2): 905–31. Дои:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  21. ^ Ортега З, Лукас Дж.Дж. (2014). «Участие убиквитин-протеасомной системы в болезни Хантингтона». Границы молекулярной неврологии. 7: 77. Дои:10.3389 / fnmol.2014.00077. ЧВК  4179678. PMID  25324717.
  22. ^ Сандри М., Роббинс Дж. (Июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 71: 3–10. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. ЧВК  4011959. PMID  24380730.
  23. ^ Дрюс О., Тэгтмайер Х (декабрь 2014 г.). «Нацеливание на убиквитин-протеасомную систему при сердечных заболеваниях: основа для новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 21 (17): 2322–43. Дои:10.1089 / ars.2013.5823. ЧВК  4241867. PMID  25133688.
  24. ^ Ван З.В., Хилл Д.А. (февраль 2015 г.). «Контроль качества протеина и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Клеточный метаболизм. 21 (2): 215–26. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. ЧВК  4317573. PMID  25651176.
  25. ^ а б Карин М., Дельхас М. (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии. 12 (1): 85–98. Дои:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  26. ^ Ермолаева М.А., Даховник А., Шумахер Б. (сентябрь 2015 г.). «Механизмы контроля качества в ответах на клеточные и системные повреждения ДНК». Обзоры исследований старения. 23 (Pt A): 3–11. Дои:10.1016 / j.arr.2014.12.009. ЧВК  4886828. PMID  25560147.
  27. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E., Marambaud P (июль 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1502 (1): 133–8. Дои:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID  10899438.
  28. ^ а б Чунг К.К., Доусон В.Л., Доусон TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути в болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Тенденции в неврологии. 24 (11 Прил.): S7–14. Дои:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  29. ^ а б Икеда К., Акияма Х., Араи Т., Уэно Х., Цучия К., Косака К. (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. Дои:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  30. ^ Манака Х, Като Т, Курита К., Катагири Т, Шикама Й, Кудзираи К., Каванами Т, Судзуки И, Нихей К., Сасаки Х (май 1992 г.). «Заметное увеличение убиквитина в спинномозговой жидкости при болезни Крейтцфельдта – Якоба». Письма о неврологии. 139 (1): 47–9. Дои:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-з. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  31. ^ Мэтьюз К.Д., Мур С.А. (январь 2003 г.). «Конечностно-поясная мышечная дистрофия». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 3 (1): 78–85. Дои:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  32. ^ Майер Р.Дж. (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Новости и перспективы наркотиков. 16 (2): 103–8. Дои:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  33. ^ Кализа Дж., Пауэлл SR (февраль 2013 г.). «Убиквитиновая протеасомная система и ишемия миокарда». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 304 (3): H337–49. Дои:10.1152 / ajpheart.00604.2012. ЧВК  3774499. PMID  23220331.
  34. ^ Предмор Дж. М., Ван П., Дэвис Ф., Бартолон С., Вестфол М. В., Дайк Д. Б., Пагани Ф., Пауэлл С. Р., Дэй С.М. (март 2010 г.). «Дисфункция убиквитиновых протеасом при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях». Тираж. 121 (8): 997–1004. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.904557. ЧВК  2857348. PMID  20159828.
  35. ^ Пауэлл SR (июль 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 291 (1): H1 – H19. Дои:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID  16501026.
  36. ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Возможности ингибирования протеасомы при лечении рака». Открытие наркотиков сегодня. 8 (7): 307–15. Дои:10.1016 / с 1359-6446 (03) 02647-3. PMID  12654543.
  37. ^ Бен-Нерия Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Иммунология природы. 3 (1): 20–6. Дои:10.1038 / ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  38. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T., Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии. 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка