Микровезикулы - Microvesicles

Просвечивающая электронная микрофотография микровезикул, окрашенных цитратом свинца. Черная полоса 100 нм

Микровезикулы (эктосомы, или же микрочастицы) являются разновидностью внеклеточный пузырек (EV), выпущенные из клеточная мембрана.[1] У многоклеточных организмов микровезикулы и другие ЭВ находятся как в тканях (в интерстициальном пространстве между клетками), так и во многих типах жидкостей организма.[2] Ограничен бислоем фосфолипидов,[3][4] микровезикулы могут быть от самых маленьких EV (диаметром 30 нм) до 1000 нм. Они считаются в среднем крупнее, чем внутриклеточные ЭМ, известные как экзосомы. Микровезикулы играют роль в межклеточной коммуникации и могут транспортировать такие молекулы, как мРНК, miRNA, и белки между клетками.[5]

Хотя изначально микровезикулы считались клеточными обломками, они могут отражать антигенное содержание исходной клетки и играть роль в клеточная сигнализация. Как и другие ЭМ, они участвуют во многих физиологических процессах, включая противоопухолевые эффекты, иммуносупрессию опухоли, метастазирование, взаимодействия опухоль-строма, ангиогенез, и регенерация тканей.[6][7][8][9] Микровезикулы могут также удалять неправильно свернутые белки, цитотоксические агенты и метаболические отходы из клетки. Изменения уровня микровезикул могут указывать на заболевания, включая рак.[10][11]

Формирование и содержание

Различные клетки могут выделять микровезикулы из плазматической мембраны. Источники микровезикул включают: мегакариоциты, тромбоциты, моноциты, нейтрофилы, опухолевые клетки и плацента.

Тромбоциты играют важную роль в поддержании гемостаза: они способствуют тромб рост, и таким образом они предотвращают потерю крови. Более того, они усиливают иммунный ответ, поскольку экспрессируют молекулу CD154 (CD40L ). Тромбоциты активируются воспалением, инфекцией или травмой, и после их активации микровезикулы, содержащие CD154, высвобождаются из тромбоцитов. CD154 является важной молекулой в развитии Т-клеточного гуморального иммунного ответа. CD154 нокаутные мыши неспособны производить IgG, IgE, или же IgA в ответ на антигены. Микровезикулы также могут переносить прионы и молекулы CD41 и CXCR4.[12]

Эндотелиальные микрочастицы

Эндотелиальные микрочастицы маленькие пузырьки которые освобождены от эндотелиальный клетки и можно найти в обращении в кровь.[13]

Микрочастица состоит из плазматическая мембрана окружает небольшое количество цитозоль. Мембрана эндотелиальной микрочастицы содержит рецепторы и другая клеточная поверхность молекулы которые позволяют идентифицировать эндотелиальное происхождение микрочастицы и позволяют отличить ее от микрочастиц из других клеток, таких как тромбоциты.

Хотя циркулирующие эндотелиальные микрочастицы могут быть обнаружены в крови здоровых людей, повышенное количество циркулирующих эндотелиальных микрочастиц было выявлено у людей с определенными болезни, включая гипертония и сердечно-сосудистые заболевания,[14]и преэклампсия [15] и различные формы васкулита. Было показано, что эндотелиальные микрочастицы при некоторых из этих болезненных состояний имеют ряд молекул клеточной поверхности, отражающих состояние эндотелиальная дисфункция. Таким образом, эндотелиальные микрочастицы могут быть полезны в качестве индикатора или индекса функционального состояния эндотелия при заболевании и потенциально могут играть ключевую роль в патогенезе некоторых заболеваний, включая ревматоидный артрит.[16]

Микрочастицы происходят из многих других типов клеток.[17]

Процесс формирования

Процесс образования экзосом. 1. Клетка подвергается эндоцитозу, образуя эндоцитарные пузырьки. 2. Эндоцитарные везикулы сливаются вместе, образуя раннюю эндосому. 3. Эндоцитарная цистерна созревает в экзоцитарное мультивезикулярное тело, во время которого мембранные инвагинации образуют экзосомы. 4. Мультивезикулярное тело сливается с плазматической мембраной, высвобождая экзосомы во внеклеточное пространство.

Микровезикулы и экзосомы образуются и высвобождаются с помощью двух немного разных механизмов. Эти процессы приводят к высвобождению межклеточных сигнальных пузырьков. Микровезикулы мелкие, плазматическая мембрана -производные частицы, которые высвобождаются во внеклеточную среду за счет почкования наружу и деления плазматической мембраны. Этот процесс почкования включает несколько сигнальных путей, включая повышение уровня внутриклеточного кальция и реорганизацию структурной основы клетки. Формирование и высвобождение микровезикул включает сократительный механизм, который сближает противоположные мембраны перед тем, как оторваться от соединения мембраны и запустить везикулу во внеклеточное пространство.[18][19][20]

Почкование микровезикул происходит в уникальных местах на клеточной мембране, которые обогащены определенными липидами и белками, отражающими их клеточное происхождение. В этих местах белки, липиды, и нуклеиновые кислоты избирательно включаются в микровезикулы и попадают в окружающую среду.[19]

Экзосомы представляют собой покрытые мембраной везикулы, образующиеся внутриклеточно, размером менее 100 нм. В отличие от микровезикул, которые образуются в процессе отрастания мембран, или экзоцитоз, экзосомы изначально образованы эндоцитоз. Экзосомы образуются в результате инвагинации внутри клетки с образованием внутриклеточной везикулы, называемой эндосома, или эндоцитарный пузырек. Как правило, экзосомы образуются путем разделения груза (например, липидов, белков и нуклеиновых кислот) внутри эндосомы. После образования эндосома соединяется со структурой, известной как мультивезикулярное тело (МВБ). MVB, содержащий сегрегированные эндосомы, в конечном итоге сливается с плазматической мембраной, что приводит к экзоцитозу экзосом.[20][21]

После образования и микровезикулы, и экзосомы (вместе называемые внеклеточными везикулами) циркулируют во внеклеточном пространстве рядом с местом высвобождения, где они могут захватываться другими клетками или постепенно разрушаться. Кроме того, некоторые везикулы мигрируют на значительные расстояния путем диффузии, в конечном итоге появляясь в биологических жидкостях, таких как спинномозговая жидкость, кровь, и моча.[20]

Механизм линьки

Есть три механизма, которые приводят к высвобождению пузырьков во внеклеточное пространство. Первый из этих механизмов - это экзоцитоз из мультивезикулярных тел и образование экзосом. Другой механизм - почкование микровезикул непосредственно из плазматической мембраны. И последнее - смерть клеток, приводящая к апоптотический пузырек. Все это энергоемкие процессы.

В физиологических условиях плазматическая мембрана клеток имеет асимметричное распределение фосфолипиды. аминофосфолипиды, фосфатидилсерин, и фосфатидилэтаноламин специфически изолированы во внутренней створке мембраны. Распределение трансбислойных липидов находится под контролем трех фосфолипидных насосов: насоса, направленного внутрь, или флиппас; насос, направленный наружу, или дискета; и липид скрамблас, ответственный за неспецифическое перераспределение липидов через мембрану.

После стимуляции клеток, включая апоптоз, последующий цитозольный Ca2+ Увеличение способствует потере асимметрии фосфолипидов плазматической мембраны, последующему воздействию фосфатидилсерина и временному дисбалансу фосфолипидов между наружной створкой за счет внутренней створки, что приводит к отрастанию плазматической мембраны и высвобождению микровезикул.[22]

Молекулярное содержание

Содержание липидов и белков в микровезикулах было проанализировано с использованием различных биохимических методов. Микровезикулы представляют собой спектр заключенных молекул, заключенных в пузырьки и их плазматические мембраны. Как молекулярная структура мембраны, так и внутреннее содержимое везикулы зависят от клеточного происхождения и молекулярных процессов, запускающих их образование. Поскольку микровезикулы не являются неповрежденными клетками, они не содержат митохондрии, Гольджи, эндоплазматический ретикулум, или ядро с связанной с ней ДНК.[21][23]

Мембраны микровезикул состоят в основном из мембранные липиды и мембранные белки. Независимо от клеточного типа происхождения почти все микровезикулы содержат белки, участвующие в мембранном транспорте и слиянии. Они окружены фосфолипидным бислоем, состоящим из нескольких различных липидных молекул. Содержание белка в каждой микровезикуле отражает происхождение клетки, из которой он был выпущен. Например, те, которые высвобождаются из антигенпрезентирующих клеток (APC), такие как В-клетки и дендритные клетки, обогащены белками, необходимыми для адаптивный иммунитет, в то время как микровезикулы, высвобождаемые из опухолей, содержат проапоптотические молекулы и онкогенные рецепторы (например, EGFR).[21]

В дополнение к белкам, специфичным для клеточного типа происхождения, некоторые белки являются общими для большинства микровезикул. Например, почти все они содержат цитоплазматические белки тубулин, актин и актин-связывающие белки, а также многие белки, участвующие в передаче сигналов, структуре и подвижности клеток, а также транскрипции. Большинство микровезикул содержат так называемые «белки теплового шока». hsp70 и hsp90, которые могут облегчить взаимодействие с клетками иммунной системы. Ну наконец то, тетраспанин белки, в том числе CD9, CD37, CD63 и CD81 являются одним из самых распространенных семейств белков, обнаруженных в мембранах микровезикул.[21][23][24][25] Многие из этих белков могут участвовать в сортировке и отборе конкретных грузов для загрузки в просвет микровезикулы или ее мембраны.[26]

Помимо липидов и белков, микровезикулы обогащены нуклеиновыми кислотами (например, матричная РНК (мРНК ) и микроРНК (miRNA ). Идентификация молекул РНК в микровезикулах подтверждает гипотезу о том, что они являются биологическим транспортным средством для переноса нуклеиновых кислот и впоследствии модулируют синтез белка клетки-мишени. Информационная РНК, переносимая из одной клетки в другую через микровезикулы, может транслироваться в белки, наделяя клетку-мишень новой функцией. Открытие того, что микровезикулы могут перемещать определенные мРНК и миРНК, предполагает, что это может быть новый механизм генетического обмена между клетками.[25][27] Экзосомы, продуцируемые клетками, подвергнутыми воздействию окислительный стресс может опосредовать защитные сигналы, снижая окислительный стресс в реципиентных клетках, процесс, который, как предполагается, зависит от передачи экзосомальной РНК.[28] Эти РНК специально нацелены на микровезикулы, в некоторых случаях содержащие определяемые уровни РНК, которые не обнаруживаются в значительных количествах в донорской клетке.[25]

Поскольку специфические белки, мРНК и миРНК в микровезикулах сильно изменчивы, вполне вероятно, что эти молекулы специфически упакованы в везикулы с использованием активного механизма сортировки. На данный момент неясно, какие именно механизмы задействованы в упаковке растворимых белков и нуклеиновых кислот в микровезикулы.[19][29]

Роль на целевые клетки

После высвобождения из исходной клетки микровезикулы специфически взаимодействуют с клетками, которые они распознают, связываясь со специфическими клеточными рецепторами, связанными с мембраной. Поскольку микровезикулы содержат множество поверхностных молекул, они обеспечивают механизм взаимодействия с различными клеточными рецепторами и обмена материалом между клетками. Это взаимодействие в конечном итоге приводит к слиянию с клеткой-мишенью и высвобождению компонентов везикул, тем самым передавая биоактивные молекулы, липиды, генетический материал и белки. Перенос компонентов микровезикул включает специфические мРНК и белки, которые вносят вклад в протеомные свойства клеток-мишеней.[25] микровезикулы могут также переносить миРНК, которые, как известно, регулируют экспрессию генов, изменяя оборот мРНК.[19][20][23][30]

Механизмы сигнализации

Деградация

В некоторых случаях разрушение микровезикул необходимо для высвобождения сигнальные молекулы. Во время образования микровезикул клетка может концентрировать и сортировать сигнальные молекулы, которые высвобождаются во внеклеточное пространство при деградации микровезикул. Дендритные клетки, микровезикулы, происходящие из макрофагов и микроглии, содержат провоспалительные цитокины и нейроны и эндотелиальные клетки релиз факторы роста используя этот механизм выпуска.[20]

Слияние

Белки на поверхности микровезикулы будут взаимодействовать с определенными молекулами, такими как интегрин, на поверхности его клетки-мишени. После связывания микровезикула может сливаться с плазматической мембраной. Это приводит к доставке нуклеотидов и растворимых белков в цитозоль клетки-мишени, а также к интеграции липидов и мембранных белков в ее плазматическую мембрану.[3]

Интернализация

Микровезикулы могут подвергаться эндоцитозу после связывания с их мишенями, что позволяет клетке-мишени выполнять дополнительные этапы регуляции. Микровезикула может сливаться, интегрируя липиды и мембранные белки в эндосому, высвобождая свое содержимое в цитоплазму. В качестве альтернативы эндосома может созреть в лизосома вызывает деградацию микровезикулы и ее содержимого, и в этом случае сигнал игнорируется.[3]

Трансцитоз

После интернализации микровезикул посредством эндоцитоза эндосома может перемещаться по клетке и сливаться с плазматической мембраной, этот процесс называется трансцитоз. Это приводит к выбросу микровезикулы обратно во внеклеточное пространство или может привести к транспортировке микровезикулы в соседнюю клетку.[3] Этот механизм может объяснить способность микровезикул преодолевать биологические барьеры, такие как гематоэнцефалический барьер, переходя от ячейки к ячейке.[31]

Контактно-зависимая сигнализация

В этой форме передачи сигналов микровезикула не сливается с плазматической мембраной и не поглощается клеткой-мишенью. Подобно другим механизмам передачи сигналов, микровезикула имеет молекулы на своей поверхности, которые будут специфически взаимодействовать с ее клеткой-мишенью. Однако есть дополнительные поверхностные молекулы, которые могут взаимодействовать с рецепторными молекулами, которые будут взаимодействовать с различными сигнальными путями.[20] Этот механизм действия может быть использован в таких процессах, как презентация антигена, когда MHC молекулы на поверхности микровезикул могут стимулировать иммунный ответ.[26] Альтернативно, на поверхности микровезикул могут быть молекулы, которые могут рекрутировать другие белки для образования внеклеточных белковых комплексов, которые могут участвовать в передаче сигналов к клетке-мишени.[20]

Актуальность при болезни

Рак

Продвижение агрессивных фенотипов опухолей

Онкогенный рецептор ECGFvIII, который находится в определенном типе агрессивных глиома опухоль, может быть передана неагрессивной популяции опухолевых клеток через микровезикулы. После переноса онкогенного белка клетки-реципиенты трансформируются и демонстрируют характерные изменения уровней экспрессии генов-мишеней. Возможно, что перенос других мутантных онкогенов, таких как HER2, может быть общим механизмом, с помощью которого злокачественные клетки вызывают рост рака в отдаленных местах.[19][30] микровезикулы из нераковых клеток могут сигнализировать раковым клеткам о необходимости стать более агрессивными. При воздействии микровезикул из связанных с опухолью макрофагов клетки рака груди становятся более инвазивными. in vitro.[32]

Содействие ангиогенезу

Ангиогенез, который необходим для выживания и роста опухоли, происходит, когда эндотелиальные клетки пролиферируют, чтобы создать матрицу кровеносных сосудов, которые проникают в опухоль, поставляя питательные вещества и кислород, необходимые для роста опухоли. В ряде сообщений было показано, что ассоциированные с опухолью микровезикулы выделяют проангиогенные факторы, которые способствуют пролиферации эндотелиальных клеток, ангиогенезу и росту опухоли. микровезикулы, выделяемые опухолевыми клетками и поглощаемые эндотелиальными клетками, также способствуют ангиогенным эффектам за счет переноса специфических мРНК и миРНК.[20]

Участие в множественной лекарственной устойчивости

Когда противоопухолевые препараты, такие как доксорубицин накапливаются в микровезикулах, снижается клеточный уровень препарата. В конечном итоге это может способствовать развитию лекарственной устойчивости. Подобные процессы были продемонстрированы в микровезикулах, высвобождаемых из цисплатин -нечувствительные раковые клетки. Везикулы из этих опухолей содержали почти в три раза больше цисплатина, чем везикулы, выделенные из чувствительных к цисплатину клеток. Например, опухолевые клетки могут накапливать лекарства в микровезикулах. Впоследствии микровезикулы, содержащие лекарство, высвобождаются из клетки во внеклеточную среду, тем самым опосредуя устойчивость к химиотерапевтический агентов и приводит к значительному увеличению роста опухоли, выживаемости и метастаз.[19][33]

Вмешательство в противоопухолевый иммунитет

Микровезикулы из различных типов опухолей могут экспрессировать специфические молекулы клеточной поверхности (например, FasL или CD95), которые вызывают Т-клетка апоптоз и снижение эффективности других иммунных клеток. микровезикулы высвобождаются из лимфобластома клетки экспрессируют иммуносупрессивный белок латентный мембранный белок-1 (LMP-1 ), который подавляет пролиферацию Т-клеток и предотвращает удаление циркулирующих опухолевых клеток (ЦКО). Как следствие, опухолевые клетки могут отключать Т-клеточные ответы или полностью устранять противоопухолевые иммунные клетки, высвобождая микровезикулы.[19]комбинированное использование микровезикул и 5-FU привело к повышенной химиочувствительности клеток плоскоклеточной карциномы в большей степени, чем использование только 5-FU или микровезикул[34]

Влияние на метастазирование опухоли

Деградация внеклеточного матрикса является критическим шагом в стимулировании роста опухоли и метастазирования. Микровезикулы опухолевого происхождения часто содержат ферменты, расщепляющие белок, в том числе матриксную металлопротеиназу 2 (ММП-2 ), ММП-9, активатор плазминогена урокиназного типа (uPA ). Высвобождая эти протеазы, опухолевые клетки могут разрушать внеклеточный матрикс и вторгаются в окружающие ткани. Аналогичным образом, ингибирование MMP-2, MMP-9 и uPA не позволяет микровезикулам способствовать метастазированию опухоли. Переваривание матрикса также может способствовать ангиогенезу, который важен для роста опухоли и индуцируется горизонтальный перенос РНК из микровезикул.[19]

Другие болезненные состояния

Было показано высвобождение микровезикул из эндотелиальных клеток, гладкомышечные клетки сосудов, тромбоциты, лейкоциты (например, лейкоциты и лимфоциты ), и красные кровяные тельца. Хотя некоторые из этих популяций микровезикул встречаются в крови здоровых людей и пациентов, при различных болезненных состояниях наблюдаются очевидные изменения в количестве, клеточном происхождении и составе.[35][36] Стало ясно, что микровезикулы играют важную роль в регуляции клеточных процессов, которые приводят к патогенезу заболевания. Более того, поскольку микровезикулы высвобождаются после апоптоза или активации клеток, они могут вызывать или усиливать патологические процессы. Некоторые из воспалительных и патологических состояний, в которые вовлечены микровезикулы, включают: сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, нейродегенеративные расстройства, сахарный диабет, и ревматические заболевания.[20][21]

Сосудистые заболевания

Циркулирующие микровезикулы, выделенные у кардиохирургических пациентов, оказались тромбогенными как в анализах in vitro, так и у крыс. Микровезикулы, выделенные у здоровых людей, не имели таких же эффектов и действительно могли играть роль в снижении свертывания крови.[37][38] Фактор ткани, инициатор коагуляции, обнаруживается в больших количествах в микровезикулах, что указывает на их роль в свертывании.[39] Кроме того, микровезикулы могут вызывать свертывание крови за счет связывания с факторами свертывания или за счет индукции экспрессии факторов свертывания в других клетках.[38] микровезикулы и тканевой фактор связаны с диабетическая васкулопатия в механизме, подверженном влиянию гипергликемия в диабетик пациенты. Почечные мезангиальные клетки подвергнутые воздействию среды с высоким содержанием глюкозы высвобождают микровезикулы, содержащие тканевой фактор, оказывающий ангиогенный эффект на эндотелиальные клетки.[40] Атеросклероз также был связан с циркулирующими микровезикулами, происходящими из тромбоцитов и макрофагов. Эти микровезикулы находятся на высоком уровне в атеросклеротические бляшки, и их присутствие приводит к взаимодействию с механизмами свертывания крови, что усугубляет состояние.[20]

Воспаление

Микровезикулы содержат цитокины, которые могут вызывать воспаление множеством различных путей.[38] Затем эти клетки будут выделять больше микровезикул, которые имеют аддитивный эффект. Это может вызвать нейтрофилы и лейкоциты в область, в результате чего происходит агрегация клеток.[3][41] Однако микровезикулы также, по-видимому, участвуют в нормальной физиологической реакции на заболевание, поскольку в результате патологии возникают повышенные уровни микровезикул.[38]

Неврологические расстройства

Микровезикулы, по-видимому, участвуют в ряде неврологических заболеваний. Поскольку они участвуют в многочисленных сосудистых заболеваниях и воспалениях, удары и рассеянный склероз кажется, это другие заболевания, при которых задействованы микровезикулы. Циркулирующие микровезикулы, по-видимому, имеют повышенный уровень фосфорилированных тау-белки на ранней стадии Болезнь Альцгеймера. Точно так же повышенный уровень CD133 являются индикатором эпилепсия.[42]

Клинические применения

Обнаружение рака

Связанные с опухолью микровезикулы в большом количестве присутствуют в крови, моче и других жидкостях организма больных раком и, вероятно, участвуют в прогрессировании опухоли. Они предлагают уникальную возможность неинвазивного доступа к огромному количеству биологической информации, связанной с их исходными клетками. Количество и молекулярный состав микровезикул, высвобождаемых из злокачественный клетки значительно различаются по сравнению с высвобожденными из нормальных клеток. Таким образом, концентрация микровезикул плазмы с молекулярными маркерами, указывающими на болезненное состояние, может использоваться в качестве информативной биосигнатуры на основе крови для рака. [18]. Микровезикулы экспрессируют множество мембраносвязанных белков, некоторые из которых могут использоваться в качестве биомаркеров опухоли.[43]. Некоторые опухолевые маркеры, доступные в виде белков в крови или моче, используются для скрининга и диагностики различных типов рака. Как правило, онкомаркеры вырабатываются либо самой опухолью, либо организмом в ответ на наличие рака или некоторых воспалительных состояний. Если уровень онкомаркера выше нормы, пациента исследуют более внимательно на предмет рака или других состояний. Например, CA19-9, CA-125, и CEA были использованы для диагностики панкреатический, яичник, и желудочно-кишечный злокачественные новообразования соответственно. Однако, хотя они доказали свою клиническую полезность, ни один из этих онкомаркеров не является высокочувствительным или специфичным. Данные клинических исследований показывают, что опухолеспецифические маркеры, экспонируемые на микровезикулах, полезны в качестве клинического инструмента для диагностики и мониторинга заболевания.[44] Также продолжаются исследования, чтобы определить, являются ли опухолеспецифические маркеры, экспонированные на микровезикулах, прогнозирующими для терапевтического ответа.[45][46][47][48]

Доказательства, полученные независимыми исследовательскими группами, показали, что микровезикулы из клеток здоровых тканей или выбранные miRNA из этих микровезикул могут быть использованы для обращения вспять многих опухолей в доклинических моделях рака и могут использоваться в сочетании с химиотерапией.[49][50]

И наоборот, микровезикулы, обработанные из опухолевой клетки, участвуют в транспорте раковых белков и в доставке микроРНК к окружающим здоровым тканям. Это приводит к изменению фенотипа здоровых клеток и создает благоприятную для опухоли среду. Микровезикулы играют важную роль в опухоли ангиогенез и в деградации матрицы из-за наличия металлопротеазы, которые способствуют метастазированию. Они также участвуют в усилении функции регуляторные Т-лимфоциты и в индукции апоптоза цитотоксические Т-лимфоциты, потому что микровезикулы, выпущенные из опухолевой клетки, содержат Fas лиганд и ТАЩИТЬ. Они предотвращают дифференциацию моноциты к дендритные клетки.

Микровезикулы опухоли также несут опухоль антиген, поэтому они могут быть инструментом для разработки противоопухолевых вакцин. Циркулирующий miRNA и сегменты ДНК в целом телесные жидкости могут быть потенциальными маркерами для диагностики опухолей.[19]

Микровезикулы и ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит хронический системный аутоиммунное заболевание характеризуется воспалением суставов. На ранней стадии есть обильные Чт17 клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины IL-17A, IL-17F, TNF, Ил-21 и Ил-22 в синовиальная жидкость. регуляторные Т-лимфоциты имеют ограниченную возможность контролировать эти клетки. На поздней стадии степень воспаления коррелирует с количеством активированных макрофаги которые способствуют воспалению суставов и костей и хрящ разрушение, потому что у них есть способность превращаться в остеокласты разрушающие костную ткань. Синтез активные формы кислорода, протеазы, и простагландины к нейтрофилы увеличена. Активация тромбоцитов через рецептор коллагена GPVI стимулирует высвобождение микровезикул из цитоплазматических мембран тромбоцитов. Эти микрочастицы обнаруживаются на высоком уровне в синовиальной жидкости, и они способствуют воспалению суставов, транспортируя провоспалительный цитокин. Ил-1.

Биологические маркеры болезни

Помимо выявления рака, микровезикулы можно использовать в качестве биологических маркеров для прогнозирования различных заболеваний. Многие типы неврологических заболеваний связаны с повышенным уровнем циркулирующих микровезикул определенных типов. Например, повышенные уровни фосфорилированных тау-белков можно использовать для диагностики пациентов на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Кроме того, можно обнаружить повышенный уровень CD133 в микровезикулах пациентов с эпилепсией.[42]

Механизм доставки лекарств

Циркулирующие микровезикулы могут быть полезны для доставка лекарств для очень конкретных целей. С помощью электропорация или же центрифугирование Чтобы ввести лекарства в микровезикулы, нацеленные на определенные клетки, можно очень эффективно нацелить лекарство.[31] Это нацеливание может помочь за счет снижения необходимых доз, а также предотвратить побочные эффекты, не соответствующие целевому показателю. Они могут направлять противовоспалительные препараты на определенные ткани.[41] Кроме того, циркулирующие микровезикулы могут обходить гематоэнцефалический барьер и доставляют свой груз к нейронам, не оказывая влияния на мышечные клетки. Гематоэнцефалический барьер обычно представляет собой сложное препятствие, которое необходимо преодолеть при разработке лекарств, и микровезикулы могут быть средством его преодоления.[31] Текущие исследования направлены на эффективное создание микровезикул синтетическим путем или их изоляцию от пациентов или созданных клеточных линий.[51]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Яньес-Мо М., Сильяндер П.Р., Андреу З., Завец А.Б., Боррас Ф.Е., Бузас Э.И., Бузас К., Казаль Э, Каппелло Ф., Карвалью Дж., Колас Э, Кордейро-да Силва А., Фаис С., Фалькон-Перес Дж. М., Гобриал IM, Giebel B, Gimona M, Graner M, Gursel I, Gursel M, Heegaard NH, Hendrix A, Kierulf P, Kokubun K, Kosanovic M, Kralj-Iglic V, Krämer-Albers EM, Laitinen S, Lässer C, Lener T. , Ligeti E, Linē A, Lipps G, Llorente A, Lötvall J, Manček-Keber M, Marcilla A, Mittelbrunn M, Nazarenko I, Nolte-'t Hoen EN, Nyman TA, O'Driscoll L, Olivan M, Oliveira C , Pállinger É, Del Portillo HA, Reventós J, Rigau M, Rohde E, Sammar M, Sánchez-Madrid F, Santarém N, Schallmoser K, Ostenfeld MS, Stoorvogel W, Stukelj R, Van der Grein SG, Vasconcelos MH, Wauben MH , Де Вевер О. (2015). «Биологические свойства внеклеточных везикул и их физиологические функции». J внеклеточные везикулы. 4: 27066. Дои:10.3402 / jev.v4.27066. ЧВК  4433489. PMID  25979354.
  2. ^ van der Pol, E .; Böing, A.N .; Gool, E. L .; Ньюланд Р. (1 января 2016 г.). «Последние разработки в области номенклатуры, наличия, выделения, обнаружения и клинического воздействия внеклеточных везикул». Журнал тромбоза и гемостаза. 14 (1): 48–56. Дои:10.1111 / jth.13190. PMID  26564379.
  3. ^ а б c d е Camussi G, Deregibus MC, Bruno S, Cantaluppi V, Biancone L (ноябрь 2010 г.). «Экзосомы / микровезикулы как механизм межклеточной коммуникации». Kidney International. 78 (9): 838–48. Дои:10.1038 / ки.2010.278. PMID  20703216.
  4. ^ van der Pol, E; Böing, AN; Харрисон, П.; Стурк, А; Ньюланд, Р. (июль 2012 г.). «Классификация, функции и клиническое значение внеклеточных везикул». Фармакологические обзоры. 64 (3): 676–705. Дои:10.1124 / пр.112.005983. PMID  22722893.
  5. ^ Balaj, L .; Lessard, R .; Dai, L .; Чо, Ю. Дж .; Pomeroy, S.L .; Breakefield, X. O .; Ског, Дж. (2011). «Микровезикулы опухоли содержат элементы ретротранспозона и амплифицированные последовательности онкогенов». Nature Communications. 2 (2): 180. Bibcode:2011 НатКо ... 2E.180B. Дои:10.1038 / ncomms1180. ЧВК  3040683. PMID  21285958.
  6. ^ Ratajczak, J .; Miekus, K .; Kucia, M .; Zhang, J .; Reca, R .; Dvorak, P .; Ратайчак, М. З. (2006). «Микровезикулы, полученные из эмбриональных стволовых клеток, репрограммируют гематопоэтических предшественников: доказательства горизонтального переноса мРНК и доставки белка». Лейкемия. 20 (5): 847–856. Дои:10.1038 / sj.leu.2404132. PMID  16453000.
  7. ^ Хантер, М .; Исмаил, Н .; Чжан, X .; Агуда, Б .; Lee, E .; Ю., Л .; Xiao, T .; Schafer, J .; Ли, М .; Schmittgen, T. D .; Nana-Sinkam, S.P .; Jarjoura, D .; Марш, К. Б. (2008). Ло, Юк Мин Деннис (ред.). «Обнаружение экспрессии микроРНК в микровезикулах периферической крови человека». PLOS One. 3 (11): e3694. Bibcode:2008PLoSO ... 3.3694H. Дои:10.1371 / journal.pone.0003694. ЧВК  2577891. PMID  19002258.
  8. ^ Aliotta, J .; Pereira, M .; Johnson, K .; De Paz, N .; Dooner, M .; Puente, N .; Ayala, C .; Блестящий, К .; Berz, D .; Ли, Д .; Ramratnam, B .; McMillan, P.N .; Hixson, D.C .; Josic, D .; Кузенберри, П. Дж. (2010). «Вхождение микровезикул в клетки костного мозга опосредует тканеспецифические изменения мРНК путем прямой доставки мРНК и индукции транскрипции». Экспериментальная гематология. 38 (3): 233–245. Дои:10.1016 / j.exphem.2010.01.002. ЧВК  2829939. PMID  20079801.
  9. ^ Castellana, D .; Зобайри, Ф .; Martinez, M.C .; Панаро, М. А .; Mitolo, V .; Freyssinet, J. -M .; Кунцельманн, К. (2009). «Мембранные микровезикулы как участники в создании благоприятной опухолевой ниши простаты: роль активированных фибробластов и оси CX3CL1-CX3CR1». Исследования рака. 69 (3): 785–793. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1946. PMID  19155311.
  10. ^ Дхондт, Берт; Руссо, Квентин; Де Вевер, Оливье; Хендрикс, Ан (2016-06-11). «Функция внеклеточных везикул-ассоциированных miRNAs при метастазировании». Исследования клеток и тканей. 365 (3): 621–641. Дои:10.1007 / s00441-016-2430-х. HDL:1854 / LU-7250365. ISSN  0302-766X. PMID  27289232.
  11. ^ Уильямс, С .; Ройо, Ф .; Aizpurua-Olaizola, O .; Pazos, R .; Boons, GJ .; Reichardt, N-C .; Фалькон-Перес, Дж. М. (2018). «Гликозилирование внеклеточных везикул: современные знания, инструменты и клинические перспективы». Журнал внеклеточных пузырьков. 7 (1): 1442985. Дои:10.1080/20013078.2018.1442985. ЧВК  5844028. PMID  29535851.
  12. ^ Sprague DL, Elzey BD, Crist SA, Waldschmidt TJ, Jensen RJ, Ratliff TL (май 2008 г.). «Тромбоцитарная модуляция адаптивного иммунитета: уникальная доставка сигнала CD154 с помощью мембранных везикул, полученных из тромбоцитов». Кровь. 111 (10): 5028–36. Дои:10.1182 / кровь-2007-06-097410. ЧВК  2384131. PMID  18198347.
  13. ^ Давизон, Павел; Лопес, Хосе (сентябрь 2009 г.). «Микрочастицы и тромботическая болезнь». Текущее мнение в гематологии. 16 (5): 334–341. Дои:10.1097 / MOH.0b013e32832ea49c. PMID  19606028.
  14. ^ Буланже, Шанталь М (март 2010 г.). «Микрочастицы, функция сосудов и гипертония». Текущее мнение в нефрологии и гипертонии. 19 (2): 177–180. Дои:10.1097 / MNH.0b013e32833640fd. PMID  20051854.
  15. ^ Ling L (февраль 2014 г.). «Оценка микрочастиц эндотелия плазмы при преэклампсии». J Int Med Res. 42 (1): 42–51. Дои:10.1177/0300060513504362. PMID  24319051.
  16. ^ Boilard, E .; и другие. (Январь 2010 г.). «Тромбоциты усиливают воспаление при артрите за счет производства коллаген-зависимых микрочастиц». Наука. 327 (5965): 580–583. Bibcode:2010Sci ... 327..580B. Дои:10.1126 / science.1181928. ЧВК  2927861. PMID  20110505.
  17. ^ Бюрнуф, Т. (октябрь 2015 г.). «Обзор роли микрочастиц / микровезикул в компонентах крови: являются ли они клинически полезными или вредными?». Трансфус Apher Sci. 53 (2): 137–45. Дои:10.1016 / j.transci.2015.10.010. PMID  26596959.
  18. ^ а б Ван Дормаал, Ф. Ф.; Kleinjan, A; Ди Нисио, М; Бюллер, HR; Nieuwland, R (2009). «Микровезикулы клеточного происхождения и рак». Нидерландский медицинский журнал. 67 (7): 266–73. PMID  19687520.[мертвая ссылка ]
  19. ^ а б c d е ж грамм час я Muralidharan-Chari V, Clancy JW, Sedgwick A, D'Souza-Schorey C (май 2010 г.). «Микровезикулы: медиаторы внеклеточной коммуникации во время прогрессирования рака». Журнал клеточной науки. 123 (Pt 10): 1603–11. Дои:10.1242 / jcs.064386. ЧВК  2864708. PMID  20445011.
  20. ^ а б c d е ж грамм час я j Кокуччи, Эмануэле; Раккетти, Габриэлла; Мелдолези, Якопо (2009). «Выпадение микровезикул: артефактов больше нет». Тенденции в клеточной биологии. 19 (2): 43–51. Дои:10.1016 / j.tcb.2008.11.003. PMID  19144520.
  21. ^ а б c d е Pap, E .; Pállinger, É .; Pásztói, M .; Фалус, А. (2009). «Основные моменты нового типа межклеточной коммуникации: передача информации на основе микровезикул». Исследование воспаления. 58 (1): 1–8. Дои:10.1007 / s00011-008-8210-7. PMID  19132498.
  22. ^ Hugel, B .; Martinez, M.C .; Kunzelmann, C .; Фрейсине, Ж. -М. (2005). «Мембранные микрочастицы: две стороны монеты». Физиология. 20: 22–27. Дои:10.1152 / Physiol.00029.2004. PMID  15653836.
  23. ^ а б c Schorey, Jeffrey S .; Бхатнагар, Санчита (2008). «Функция экзосом: от иммунологии опухолей к биологии патогенов». Трафик. 9 (6): 871–81. Дои:10.1111 / j.1600-0854.2008.00734.x. ЧВК  3636814. PMID  18331451.
  24. ^ Симпсон, Ричард Дж .; Jensen, Søren S .; Лим, Джастин В. Э. (2008). «Протеомное профилирование экзосом: современные перспективы». Протеомика. 8 (19): 4083–99. Дои:10.1002 / pmic.200800109. PMID  18780348.
  25. ^ а б c d Валади, Хади; Экстрём, Карин; Боссиос, Апостолос; Шёстранд, Маргарета; Ли, Джеймс Дж; Lötvall, Ян О. (2007). «Опосредованный экзосомами перенос мРНК и микроРНК - новый механизм генетического обмена между клетками». Природа клеточной биологии. 9 (6): 654–9. Дои:10.1038 / ncb1596. PMID  17486113.
  26. ^ а б Рапосо, G; Stoorvogel, W (18 февраля 2013 г.). «Внеклеточные везикулы: экзосомы, микровезикулы и другие». Журнал клеточной биологии. 200 (4): 373–83. Дои:10.1083 / jcb.201211138. ЧВК  3575529. PMID  23420871.
  27. ^ Левин, Альфред; Юань, Алекс; Фарбер, Эрика Л .; Рапопорт, Ана Лия; Техада, Дезире; Денискин, Роман; Ахмедов, Новруз Б .; Фарбер, Дебора Б. (2009). Левин, Альфред (ред.). «Перенос микроРНК микровезикулами эмбриональных стволовых клеток». PLOS One. 4 (3): e4722. Bibcode:2009PLoSO ... 4.4722Y. Дои:10.1371 / journal.pone.0004722. ЧВК  2648987. PMID  19266099.
  28. ^ Эльд М., Экстрём К., Валади Х., Сьостранд М., Олссон Б., Джернос М., Летвалл Дж. Экзосомы передают защитные сообщения во время окислительного стресса; Возможная роль экзосомальной РНК челнока. PLoS One. 17 декабря 2010 г .; 5 (12): e15353.
  29. ^ Саймонс, Микаэль; Рапосо, Граса (2009). «Экзосомы - везикулярные носители межклеточной коммуникации». Текущее мнение в области клеточной биологии. 21 (4): 575–81. Дои:10.1016 / j.ceb.2009.03.007. PMID  19442504.
  30. ^ а б Ratajczak, J; Miekus, K; Kucia, M; Чжан, Дж; Reca, R; Дворжак, П; Ратайчак, М. З. (2006). «Микровезикулы, полученные из эмбриональных стволовых клеток, репрограммируют гематопоэтических предшественников: доказательства горизонтального переноса мРНК и доставки белка». Лейкемия. 20 (5): 847–56. Дои:10.1038 / sj.leu.2404132. PMID  16453000.
  31. ^ а б c Лакхал, S; Вуд, MJ (октябрь 2011 г.). «Нанотехнология экзосом: новый сдвиг парадигмы в доставке лекарств: использование нанопузырьков экзосом для системной доставки РНКи in vivo открывает новые горизонты для доставки лекарств через биологические барьеры». BioEssays. 33 (10): 737–41. Дои:10.1002 / bies.201100076. PMID  21932222.
  32. ^ Ян, М; Чен, Дж; Вс, пт; Ю, Б; Вс, пт; Линь, L; Лю, Y; Хуанг, JD; Song, E (22 сентября 2011 г.). «Микровезикулы, секретируемые макрофагами, переносят микроРНК, усиливающие инвазию, в клетки рака груди». Молекулярный рак. 10: 117. Дои:10.1186/1476-4598-10-117. ЧВК  3190352. PMID  21939504.
  33. ^ Шедден, Керби; Се, Сюэ Тао; Чандарой, Партхапратим; Чанг, Ён Тэ; Розания, Густаво Р. (2003). «Изгнание малых молекул из везикул раковых клеток: связь с профилями экспрессии генов и химиочувствительностью». Исследования рака. 63 (15): 4331–7. PMID  12907600.
  34. ^ Гада А. Абд Эль Латиф, Иман М. Абушади и Дина Сабри Снижение экспрессии генов VEGF и циклина D1 повышает химиочувствительность клеток плоскоклеточного рака человека к микровезикулам, полученным из 5-фторурацила и / или мезенхимальных стволовых клеток E.D.J. Vol. 65, 2, стр. 1217–1228; 2019. DOI: 10.21608 / EDJ.2019.72197
  35. ^ Ньюленд, Р. (2012). Микрочастицы, полученные из тромбоцитов. Сан-Диего, Калифорния: Academic Press. С. 453–67. ISBN  978-0123878373.
  36. ^ Ванвейк, М; Vanbavel, E; Стурк, А; Nieuwland, R (2003). «Микрочастицы при сердечно-сосудистых заболеваниях». Сердечно-сосудистые исследования. 59 (2): 277–87. Дои:10.1016 / S0008-6363 (03) 00367-5. PMID  12909311.
  37. ^ Biró, E; Sturk-Maquelin, KN; Фогель, GM; Meuleman, DG; Смит, MJ; Взломать, CE; Стурк, А; Ньюланд, Р. (декабрь 2003 г.). «Микрочастицы, происходящие из клеток человека, способствуют образованию тромба in vivo зависимым от тканевого фактора образом». Журнал тромбоза и гемостаза. 1 (12): 2561–8. Дои:10.1046 / j.1538-7836.2003.00456.x. PMID  14738565.
  38. ^ а б c d Дистлер, JH; Писецкий Д.С. Huber, LC; Kalden, JR; Гей, S; Дистлер, О. (ноябрь 2005 г.). «Микрочастицы как регуляторы воспаления: новые участники межклеточного взаимодействия при ревматических заболеваниях». Артрит и ревматизм. 52 (11): 3337–48. Дои:10.1002 / арт.21350. PMID  16255015.
  39. ^ Мюллер, I; Клок, А; Алекс, М; Коцш, М; Лютер, Т; Morgenstern, E; Zieseniss, S; Захлер, С; Прейсснер, К; Энгельманн, Б. (март 2003 г.). «Внутрисосудистый тканевой фактор инициирует коагуляцию через циркулирующие микровезикулы и тромбоциты» (PDF). Журнал FASEB. 17 (3): 476–78. Дои:10.1096 / fj.02-0574fje. PMID  12514112.
  40. ^ Шай, Э; Варон, Д. (январь 2011 г.). «Развитие, дифференцировка клеток, ангиогенез - микрочастицы и их роль в ангиогенезе». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 31 (1): 10–4. Дои:10.1161 / atvbaha.109.200980. PMID  21160063.
  41. ^ а б Вс, Д; Чжуан, X; Сян, Х; Лю, Y; Чжан, С; Лю, К; Barnes, S; Гризл, Вт; Миллер, Д; Чжан, Х.Г. (сентябрь 2010 г.). «Новая система доставки лекарств в виде наночастиц: противовоспалительная активность куркумина усиливается при инкапсулировании в экзосомы». Молекулярная терапия. 18 (9): 1606–14. Дои:10.1038 / мт.2010.105. ЧВК  2956928. PMID  20571541.
  42. ^ а б Коломбо, E; Борджиани, Б; Вердерио, К; Фурлан, Р. (2012). «Микровезикулы: новые биомаркеры неврологических расстройств». Границы физиологии. 3: 63. Дои:10.3389 / fphys.2012.00063. ЧВК  3315111. PMID  22479250.
  43. ^ Дхондт, Берт; Geeurickx, Эдвард; Тулкенс, Джоэри; Ван Дын, Ян; Вергаувен, Гленн; Lippens, Lien; Миянайнен, Илкка; Раппу, Пекка; Хейно, Юрки; Ост, Пит; Люмен, Николаас; Де Вевер, Оливье; Хендрикс, Ан (11 марта 2020 г.). «Раскрытие протеомного пейзажа внеклеточных везикул при раке простаты путем фракционирования мочи на основе плотности». Журнал внеклеточных пузырьков. 9 (1): 1736935. Дои:10.1080/20013078.2020.1736935.
  44. ^ Дхондт, Берт; Ван Дын, Ян; Вермарке, Силке; де Марко, Арио; Люмен, Николаас; Де Вевер, Оливье; Хендрикс, Ан (июнь 2018 г.). «Биомаркеры мочевых внеклеточных пузырьков при урологическом раке: от открытия к клинической реализации». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 99: 236–256. Дои:10.1016 / j.biocel.2018.04.009. ISSN  1357-2725. PMID  29654900.
  45. ^ Ларкин, Саманта ET; Зейдан, Башар; Тейлор, Мэтью Джи; Бикерс, Бриджит; Аль-Рувайли, Джамаль; Ауким-Хасти, Клэр; Таунсенд, Пол А (2010). «Протеомика в открытии биомаркеров рака простаты». Экспертный обзор протеомики. 7 (1): 93–102. Дои:10.1586 / epr.09.89. PMID  20121479.
  46. ^ Pawlowski, Traci L .; Спецлер, Дэвид; Тиндер, Тереза; Эсмей, Паула; Конрад, Эмбер; Эллис, Фил; Кеннеди, Патрик; Тирелл, Аннемари; и другие. (20 апреля 2010 г.). Выявление и характеристика субпопуляции экзосом для создания основы новой платформы диагностики рака на основе экзосом. Материалы 101-го ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака.
  47. ^ Куслич, Кристина; Pawlowski, Traci L .; Дэн, Та; Тиндер, Тереза; Ким, Джун; Кимбро, Джефф; Спецлер, Дэвид (2010). Чувствительная биосигнатура на основе экзосом для диагностики рака простаты (PDF). Материалы ежегодного собрания Американского общества клинической онкологии 2010 г. Архивировано из оригинал (PDF) на 2011-07-10. Также опубликовано как Куслич, Кристина; Pawlowski, Traci L .; Дэн, Та; Тиндер, Тереза; Ким, Джун; Кимбро, Джефф; Спецлер, Дэвид (май 2010 г.). «Чувствительная биосигнатура на основе экзосом для диагностики рака простаты». Журнал клинической онкологии. 28 (15 доп.): 4636. Дои:10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.4636.[постоянная мертвая ссылка ]
  48. ^ Куслич, Кристина; Павловски, Трэйси; Кимбро, Джефф; Дэн, Та; Тиндер, Тереза; Ким, Джун; Спецлер, Дэвид (18 апреля 2010 г.). Экзосомы плазмы - надежная биосигнатура рака простаты. Материалы 101-го ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака. Также опубликовано как Куслич, Кристина; Павловски, Трэйси; Кимбро, Джефф; Дэн, Та; Тиндер, Тереза; Ким, Джун; Спецлер, Дэвид (2010). «Циркулирующие экзосомы - надежная биосигнатура рака простаты» (PDF). Caris Life Sciences. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2017-11-07.
  49. ^ Микровезикулы (MVS), полученные из взрослых стволовых клеток для использования в терапевтическом лечении опухолевых заболеваний. PCT / EP2011 / 052945 Доступно онлайн
  50. ^ Микровезикулы, полученные из стволовых клеток печени человека, подавляют рост гепатомы у мышей SCID, доставляя противоопухолевые микроРНК. Camussi et al; Стволовые клетки [2012,30]Доступно онлайн
  51. ^ «КОРДИС | Европейская комиссия». Архивировано из оригинал на 2008-03-28. Получено 2017-11-07.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка