Трансцитоз - Transcytosis

Трансцитоз (также известный как цитопемпсис)[1] это тип трансцеллюлярный транспорт в котором различные макромолекулы транспортируются внутри клетка. Макромолекулы захватываются пузырьки с одной стороны ячейки, проведенный поперек ячейки и выброшенный с другой стороны. Примеры транспортируемых макромолекул включают: IgA,[2] трансферрин,[3] и инсулин.[4] Хотя трансцитоз чаще всего наблюдается при эпителиальные клетки, процесс также присутствует в другом месте. Кровь капилляры являются хорошо известным местом трансцитоза,[5] хотя это происходит в других клетках, в том числе нейроны,[6] остеокласты[7] и М-клетки кишечника.[8]

Регулирование

Регуляция трансцитоза сильно варьируется из-за множества различных тканей, в которых наблюдается этот процесс. Выявлены различные тканеспецифические механизмы трансцитоза. Брефельдин А, обычно используемый ингибитор ER -к-аппарат Гольджи транспорт, как было показано, ингибирует трансцитоз в клетках почек собаки, что дало первые ключи к разгадке природы регуляции трансцитоза.[9] Также было показано, что трансцитоз в клетках почек собаки регулируется в апикальная мембрана к Rab17,[10] а также Rab11a и Rab25.[11] Дальнейшая работа с клетками почек собак показала, что сигнальный каскад с участием фосфорилирования EGFR к да приводящий к активации Rab11FIP5 к MAPK1 активирует трансцитоз.[12] Было показано, что трансцитоз подавляется комбинацией прогестерон и эстрадиол с последующей активацией, опосредованной пролактин в кролике молочная железа в течение беременность.[13] в щитовидная железа, фолликулярная клетка трансцитоз положительно регулируется TSH[нужна цитата ]. В фосфорилирование из кавеолин 1 индуцированный пероксид водорода было показано, что он имеет решающее значение для активации трансцитоза в легочный сосудистая ткань.[14] Таким образом, можно сделать вывод, что регуляция трансцитоза - сложный процесс, который варьируется в зависимости от ткани.

Роль в патогенезе

Благодаря функции трансцитоза как процесса, транспортирующего макромолекулы через клетки, он может быть удобным механизмом, с помощью которого патогены может проникнуть в ткань. Было показано, что трансцитоз имеет решающее значение для проникновения Cronobacter sakazakii через эпителий кишечника, а также гематоэнцефалический барьер.[15] Listeria monocytogenes было показано, чтобы войти в просвет кишечника через трансцитоз через бокаловидные клетки.[16] Шига токсин секретно энтерогеморрагический Кишечная палочка было показано, что он трансцитозируется в просвет кишечника.[17] Из этих примеров можно сказать, что трансцитоз имеет жизненно важное значение для процесса патогенеза различных инфекционных агентов.

Клинические применения

Дальнейшая информация: Заместительная ферментная терапия

Фармацевтические компании, такие как Lundbeck, в настоящее время изучают возможность использования трансцитоза в качестве механизма транспортировки терапевтических препаратов через человеческий организм. гематоэнцефалический барьер (BBB).[нужна цитата ] Использование собственного транспортного механизма организма может помочь преодолеть высокую избирательность ГЭБ, который обычно блокирует захват большинства терапевтических антител в мозг и Центральная нервная система (ЦНС). Фармацевтическая компания Genentech, после синтезирования терапевтического антитело что эффективно подавляет BACE1 ферментативная функция, возникли проблемы с переносом адекватных эффективных уровней антител в мозг. BACE1 - это фермент, который превращает белки-предшественники амилоида в амилоид-β пептиды, в том числе виды, которые агрегируются с образованием амилоидных бляшек, связанных с Болезнь Альцгеймера.[нужна цитата ]

Молекулы транспортируются через эпителиальный или эндотелиальный барьер одним из двух путей: 1) а трансклеточный маршрут через внутриклеточный компартмент клетки или 2) а параклеточный путь через внеклеточное пространство между соседними клетками.[18] Трансклеточный путь также называется трансцитозом. Трансцитоз может быть рецепторным и состоит из трех этапов: 1) рецептор-опосредованного эндоцитоза молекулы на одной стороне клетки, например просветная сторона; 2) движение молекулы через внутриклеточный компартмент, обычно внутри эндосомной системы; и 3) экзоцитоз молекулы во внеклеточное пространство на другой стороне клетки, например аблюминальная сторона.

Трансцитоз может быть как однонаправленным, так и двунаправленным. Однонаправленный трансцитоз может происходить избирательно в направлении от просвета к просвету или в обратном направлении от направления от просвета к просвету.

Трансцитоз в головном мозге микрососудистый транспорт пептидов и белков,[19] потому что эндотелий микрососудов головного мозга, который формирует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) in vivo, экспрессирует уникальный эпителиоподобный материал с высоким сопротивлением узкие стыки.[20] Плотные соединения эндотелия головного мозга практически исключают параклеточный путь транспорта растворенных веществ через стенку эндотелия микрососудов в головном мозге. Напротив, эндотелиальный барьер в периферических органах не выражает плотных контактов, и движение растворенных веществ по параклеточному пути заметно на эндотелиальном барьере в других органах, кроме головного или спинного мозга.[21]

Рецептор-опосредованный трансцитоз или RMT через ГЭБ является потенциальным путем доставка лекарства в мозг, особенно для биологических препаратов, таких как рекомбинантные белки.[22] Нетранспортное лекарство или терапевтический белок генетически слит с белком-переносчиком. Белок-переносчик может быть эндогенным пептидом или пептидомиметическим моноклональным антителом, которое подвергается RMT через BBB посредством транспорта на эндотелиальных рецепторах мозга, таких как рецептор инсулина или рецептор трансферрина. Белок-переносчик действует как молекулярный троянский конь, доставляющий в мозг терапевтический белок, который генетически слит с рецептор-специфическим белком троянского коня.

Моноклональные антитела. Троянские кони, нацеленные на рецептор инсулина или трансферина BBB, уже более 10 лет разрабатывают лекарства в ArmaGen, Inc., биотехнологической компании в Лос-Анджелесе. ArmaGen разработала генно-инженерные антитела против рецепторов инсулина и трансферрина и объединила с этими антителами различные терапевтические белки, включая лизосомальные ферменты, терапевтические антитела, рецепторы-ловушки и нейротрофины.[23] Эти терапевтические белки сами по себе не пересекают ГЭБ, но после генетического слияния с антителом к ​​троянскому коню терапевтический белок проникает через ГЭБ со скоростью, сравнимой с небольшими молекулами. В 2015 году ArmaGen станет первой компанией, которая начнет клинические испытания на людях слитых белков троянского коня BBB, которые доставляют белковые препараты в мозг посредством пути трансцитоза. Заболевания человека, изначально нацеленные на ArmaGen, представляют собой лизосомные болезни накопления, которые отрицательно влияют на мозг. Унаследованные заболевания создают состояние, при котором не вырабатывается определенный лизосомальный фермент, что приводит к серьезным заболеваниям мозга, включая умственную отсталость, поведенческие проблемы, а затем и деменцию. Хотя недостающий фермент может быть произведен фармацевтическими компаниями, ферментное лекарство само по себе не лечит мозг, потому что сам по себе фермент не проходит через ГЭБ. ArmaGen модернизировал недостающий лизосомальный фермент в слитный белок троянского коня и фермента, который пересекает ГЭБ. Первые клинические испытания новой технологии слитного белка троянского коня будут лечить мозг при лизосомных нарушениях накопления, включая одно из мукополисахаридоз I типа болезни, (MPSIH), также называемые Синдром Гурлера, и MPS Type II, также называемый Синдром Хантера.

Исследователи Genentech предложили создать биспецифическое антитело которые могут связываться с мембраной BBB, индуцировать трансцитоз, опосредованный рецепторами, и высвобождаться с другой стороны в мозг и ЦНС. Они использовали мышиное биспецифическое антитело с двумя активными сайтами, выполняющими разные функции. Одна рука имела анти-рецептор трансферрина сайт связывания, индуцирующий трансцитоз. Сайт связывания с высоким сродством может привести к тому, что антитело не сможет высвобождаться из мембраны BBB после трансцитоза. Таким образом, количество переносимого антитела зависит от концентрации антитела по обе стороны от барьера. Другое плечо имело ранее разработанный высокоаффинный сайт связывания анти-BACE1, который ингибировал бы функцию BACE1 и предотвращал образование амилоидных бляшек. Genentech смогла продемонстрировать на моделях мышей, что новое биспецифическое антитело может достигать терапевтических уровней в мозге.[24] Метод компании Genentech по маскировке и транспортировке терапевтического антитела путем присоединения его к активатору трансцитоза, опосредованному рецепторами, получил название метода «троянского коня».

Рекомендации

  1. ^ «цитопемпсис». Бесплатный словарь.
  2. ^ Perez, J. H .; Branch, W. J .; Smith, L .; Mullock, B.M .; Лузио, Дж. П. (1988). «Исследование эндосомных компартментов, вовлеченных в эндоцитоз и трансцитоз полимерного иммуноглобулина А путем субклеточного фракционирования перфузированной изолированной печени крысы». Биохимический журнал. 251 (3): 763–770. Дои:10.1042 / bj2510763. ЧВК  1149069. PMID  3415644.
  3. ^ Fishman, J. B .; Rubin, J. B .; Handrahan, J. V .; Коннор, Дж. Р .; Прекрасно, Р. Э. (1987). «Рецептор-опосредованный трансцитоз трансферрина через гематоэнцефалический барьер». Журнал неврологических исследований. 18 (2): 299–304. Дои:10.1002 / младший.490180206. PMID  3694713.
  4. ^ Даффи, К. Р .; Пардридж, В. М. (1987). «Трансцитоз гематоэнцефалического барьера инсулина у развивающихся кроликов». Исследование мозга. 420 (1): 32–38. Дои:10.1016/0006-8993(87)90236-8. PMID  3315116. S2CID  20376106.
  5. ^ Уильямс, С.К .; Гринер, Д. А .; Соленский, Н. Дж. (1984). «Эндоцитоз и экзоцитоз белка в эндотелии капилляров». Журнал клеточной физиологии. 120 (2): 157–162. Дои:10.1002 / jcp.1041200208. PMID  6430919.
  6. ^ Фабиан, Р. Х. (1991). «Ретроградный аксональный транспорт и трансцитоз иммуноглобулинов: значение для патогенеза аутоиммунного заболевания двигательных нейронов». Достижения в неврологии. 56: 433–444. PMID  1853776.
  7. ^ Сало, Дж .; Lehenkari, P .; Mulari, M .; Metsikkö, K .; Вяэнянен, Х. К. (1997). «Удаление продуктов резорбции костной ткани остеокластов путем трансцитоза». Наука. 276 (5310): 270–273. Дои:10.1126 / science.276.5310.270. PMID  9092479.
  8. ^ Ландсверк, Т. (1987). «Связанный с фолликулом эпителий Пейерова бляшки подвздошной кишки у жвачных животных отличается выделением частиц размером 50 нм». Иммунология и клеточная биология. 65 (3): 251–261. Дои:10.1038 / icb.1987.28. PMID  3623609.
  9. ^ Taub, M.E .; Шен, В. К. (1993). «Регулирование путей внутри культивируемых эпителиальных клеток для трансцитоза конъюгата базальной мембраны пероксидазы-полилизина». Журнал клеточной науки. 106 (4): 1313–1321. PMID  8126110.
  10. ^ Hunziker, W .; Петерс, П. Дж. (1998). «Rab17 локализуется в рециркулирующих эндосомах и регулирует опосредованный рецептором трансцитоз в эпителиальных клетках». Журнал биологической химии. 273 (25): 15734–15741. Дои:10.1074 / jbc.273.25.15734. PMID  9624171.
  11. ^ Casanova, J. E .; Ван, X .; Kumar, R .; Bhartur, S.G .; Наварра, Дж .; Woodrum, J. E .; Altschuler, Y .; Ray, G.S .; Гольденринг, Дж. Р. (1999). «Ассоциация Rab25 и Rab11a с апикальной системой рециркуляции поляризованных клеток почек собак Madin – Darby». Молекулярная биология клетки. 10 (1): 47–61. Дои:10.1091 / mbc.10.1.47. ЧВК  25153. PMID  9880326.
  12. ^ Вс, Т .; Bryant, D.M .; Luton, F. D. R .; Vergés, M .; Ульрих, С. М .; Hansen, K. C .; Datta, A .; Истберн, Д. Дж .; Burlingame, A. L .; Шокат, К. М .; Мостов, К. Э. (2010). «Каскад киназ, приводящий к Rab11-FIP5, контролирует трансцитоз полимерного рецептора иммуноглобулина». Природа клеточной биологии. 12 (12): 1143–1153. Дои:10.1038 / ncb2118. ЧВК  3072784. PMID  21037565.
  13. ^ Rosato, R .; Jammes, H .; Belair, L .; Puissant, C .; Kraehenbuhl, J. P .; Джиан Дж. (1995). «Экспрессия гена полимерного рецептора Ig в молочной железе кролика во время беременности и кормления грудью: эволюция и гормональная регуляция». Молекулярная и клеточная эндокринология. 110 (1–2): 81–87. Дои:10.1016 / 0303-7207 (95) 03519-д. PMID  7672455. S2CID  10960352.
  14. ^ Sun, Y .; Обнимать.; Чжан, X .; Миншалл, Р. Д. (2009). «Фосфорилирование кавеолина-1 регулирует индуцированную окислителями проницаемость легочных сосудов через параклеточные и трансцеллюлярные пути». Циркуляционные исследования. 105 (7): 676–685, 15 685 после 685. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.109.201673. ЧВК  2776728. PMID  19713536.
  15. ^ Giri, C.P .; Shima, K .; Высокий, Б. Д .; Curtis, S .; Сатьямурти, В .; Hanisch, B .; Kim, K. S .; Копецко, Д. Дж. (2011). "Cronobacter виды (ранее Enterobacter sakazakii) проникают и перемещаются как через культивируемые эпителиальные клетки кишечника человека, так и эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга человека ». Микробный патогенез. 52 (2): 140–7. Дои:10.1016 / j.micpath.2011.10.003. PMID  22023990.
  16. ^ Никитас, Г .; Deschamps, C .; Диссон, О .; Niault, T .; Cossart, P .; Лекут, М. (2011). «Трансцитоз Listeria monocytogenes через кишечный барьер при специфическом воздействии на доступный для бокаловидных клеток Е-кадгерин». Журнал экспериментальной медицины. 208 (11): 2263–2277. Дои:10.1084 / jem.20110560. ЧВК  3201198. PMID  21967767.
  17. ^ Лукьяненко, В .; Малюкова, И .; Хаббард, А .; Деланной, М .; Boedeker, E .; Zhu, C .; Cebotaru, L .; Ковбаснюк, О. (2011). «Энтерогеморрагическая инфекция, вызванная Escherichia coli, стимулирует макропиноцитоз токсина 1 Shiga и трансцитоз через эпителиальные клетки кишечника». AJP: Клеточная физиология. 301 (5): C1140 – C1149. Дои:10.1152 / ajpcell.00036.2011. ЧВК  3213915. PMID  21832249.
  18. ^ Simionescu, N .; Симионеску, М. (1985). «Взаимодействие эндогенных липопротеинов с эндотелием капилляров у спонтанно гиперлипопротеинемических крыс». Микрососудистые исследования. 30 (3): 314–332. Дои:10.1016/0026-2862(85)90063-9. PMID  4088094.
  19. ^ Пардридж, W.M. (1986). «Рецептор-опосредованный перенос пептидов через гематоэнцефалический барьер». Эндокринные обзоры. 7 (3): 314–330. Дои:10.1210 / edrv-7-3-314. PMID  3017689.
  20. ^ Brightman, M.W .; Риз, Т. (1969). «Соединения между плотно прилегающими клеточными мембранами в головном мозге позвоночных». Журнал клеточной биологии. 40 (3): 648–677. Дои:10.1083 / jcb.40.3.648. ЧВК  2107650. PMID  5765759.
  21. ^ Bundgaard, М. (1984). «Трехмерная организация плотных контактов в эндотелии капилляров, выявленная с помощью серийной электронной микроскопии». Журнал исследований ультраструктуры. 88 (1): 1–17. Дои:10.1016 / s0022-5320 (84) 90177-1. PMID  6545375.
  22. ^ Пардридж, W.M. (2007). «Наркотики нацелены на мозг». Фармацевтические исследования. 24 (9): 1733–1744. Дои:10.1007 / s11095-007-9324-2. PMID  17554607. S2CID  845668.
  23. ^ Pardridge, W.M .; Боадо, Р.Дж. (2012). Реинжиниринг биофармацевтических препаратов для адресной доставки через гематоэнцефалический барьер. Методы в энзимологии. 503. С. 269–292. Дои:10.1016 / B978-0-12-396962-0.00011-2. ISBN  9780123969620. PMID  22230573.
  24. ^ Ю., Ю. Джой; и другие. (2001). «Повышение усвоения терапевтического антитела мозгом за счет снижения его сродства к мишени трансцитоза». Научная трансляционная медицина. 3 (84): 84. Дои:10.1126 / scitranslmed.3002230. PMID  21613623. S2CID  34161824.

внешняя ссылка