GPX1 - GPX1

GPX1
Белок GPX1 PDB 2f8a.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGPX1, GPXD, GSHPX1, глутатионпероксидаза 1
Внешние идентификаторыOMIM: 138320 MGI: 104887 ГомолоГен: 20155 Генные карты: GPX1
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение GPX1
Геномное расположение GPX1
Группа3п21.31Начинать49,357,176 бп[1]
Конец49,358,358 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2876

14775

Ансамбль

ENSG00000233276

ENSMUSG00000063856

UniProt

P07203

P11352

RefSeq (мРНК)

NM_000581
NM_001329455
NM_001329502
NM_001329503
NM_201397

NM_008160
NM_001329527
NM_001329528

RefSeq (белок)

NP_000572
NP_001316384
NP_001316431
NP_001316432
NP_958799

NP_001316456
NP_001316457
NP_032186

Расположение (UCSC)Chr 3: 49.36 - 49.36 МбChr 9: 108,34 - 108,34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Глутатионпероксидаза 1, также известный как GPx1, является фермент что у людей кодируется GPX1 ген на хромосоме 3.[5] Этот ген кодирует член глутатионпероксидаза семья. Функции глутатионпероксидазы в детоксикации пероксид водорода, и является одним из самых важных антиоксидант ферменты в людях.[6]

Структура

Этот ген кодирует члена семейства глутатионпероксидаз, состоящего из восьми известных глутатионпероксидаз (GPx1-8) у людей. Gpx1 млекопитающих (этот ген), Gpx2, Gpx3 и Gpx4 было показано, что это селен -содержащие ферменты, тогда как Gpx6 представляет собой селенопротеин у людей с цистеин-содержащими гомологами у грызунов.[6][7][8] В селенопротеинах 21-я аминокислота селеноцистеин вставляется в формирующуюся полипептидную цепь в процессе трансляционного перекодирования UGA стоп-кодон.[6][9] Помимо UGA-кодона, цис-действующий элемент мРНК, называемый SECIS, связывает SBP2 для привлечения других белков, например, эукариотических коэффициент удлинения селеноцистеинтРНК конкретные, чтобы сформировать комплекс, отвечающий за процесс перекодирования.[8]

Белок, кодируемый этим геном, образует гомотетрамер структура. Как и другие глутатионпероксидазы, GPx1 имеет консервативную каталитическую тетраду, состоящую из Sec или Cys, Gln, Trp и Asn, где Sec окружен четырьмя аргининами (R 57, 103, 184, 185; бычья нумерация) и лизином соседняя субъединица (К 91 '). Эти 5 остатки связывать глутатион (GSH) и присутствуют только в GPx1.[7]

Два альтернативно сращенный варианты транскрипции, кодирующие различные изоформы были обнаружены для этого гена.[6]

Глутатионпероксидаза 1 характеризуется полиаланин последовательность полиморфизм в N-концевой регион, в который входят три аллели с пятью, шестью или семью повторами аланина (Ala) в этой последовательности. Аллель с пятью повторами Ala достоверно связан с рак молочной железы риск.[6]

Функция

GPX1 повсеместно экспрессируется во многих тканях, где он защищает клетки от окислительный стресс.[7][8] Внутри ячеек это локализует к цитоплазма и митохондрии.[7] Как глутатионпероксидаза, GPx1 действует в детоксикации перекиси водорода, в частности, катализируя снижение перекиси водорода в воду. Глутатионпероксидаза также катализирует восстановление других органический гидропероксиды, Такие как липид перекиси, к соответствующему спирты.[6][7][10] GPx1 обычно использует глутатион (GSH) как восстановитель, но когда глутатионсинтетаза (GSS), как в мозг митохондрии, гамма-глутамилцистеин вместо этого может служить восстановителем.[требуется разъяснение ][7] Белок, кодируемый этим геном, защищает от CD95 -индуцированный апоптоз в культурных рак молочной железы клетки и подавляет 5-липоксигеназа в клетках крови и задерживает его сверхэкспрессию эндотелиальный гибель клеток и повышает устойчивость к токсическим воздействиям, особенно окислительному стрессу.[8][10][11][12] Этот белок является одним из немногих белков высших позвоночных, содержащих селеноцистеин, который возникает в активном центре глутатионпероксидазы и кодируется бессмысленным (стоп-кодоном) TGA.[6][8]

GPX1 образует высокореактивный интермедиат селененовой кислоты, что дает представление о том, как белковая среда стабилизирует эти промежуточные соединения, и открывает путь для новых терапевтических средств. Селененовая кислота защищена белковой средой от реактивных групп внутри белка. Механизм действия основан на реакции селененовой кислоты с амидной или аминной связью другого белка с образованием сениладмидной связи, что предполагает роль новой связи этой связи в защите реакционной способности GPX1.[13]

Исследования на животных

GPX1 помогает предотвратить сердечную дисфункцию после ишемических реперфузионных повреждений. Продукция митохондриальных ROS и окислительное повреждение мтДНК увеличивается во время реоксигенации у мышей с нокаутом GPX1, в дополнение к структурным аномалиям в сердечных митохондриях и миоцитах, предполагая, что GPX1 может играть важную роль в защите сердечных митохондрий от повреждения реоксигенацией in vivo.[14]

У GPX1 (- / -) мышей увеличивается образование оксидантов, нарушается регуляция эндотелиальной NO-синтазы и повышается адгезия лейкоцитов к культивируемым эндотелиальным клеткам. Экспериментальный дефицит GPX1 усиливает некоторые аспекты старения, а именно эндотелиальную дисфункцию, ремоделирование сосудов и инвазию лейкоцитов в сердечно-сосудистую ткань.[15]

Клиническое значение

Аллель GPx1 с пятью повторами Ala в значительной степени связан с риском рака груди.[6]

Коджабасоглу и др. Стремились исследовать связи между генами оксидативного стресса, включая GPX1, и паническим расстройством, тревожным расстройством, характеризующимся случайными и неожиданными приступами сильного страха. Хотя полиморфизм GPX1 Pro198Leu в целом существенно не коррелировал с риском панического расстройства, исследование обнаружило правдоподобную ассоциацию аллеля C полиморфизма GPX1 Pro198Leu, которая чаще встречается в женской когорте, с развитием БП.[16]

Эрген и его коллеги проанализировали экспрессию генов окислительного стресса, в частности GPX1, в колоректальных опухолях по сравнению со здоровыми колоректальными тканями. ELISA был использован для количественной оценки уровней экспрессии белка GPX1 в обоих типах тканей, подчеркнув 2-кратное снижение опухолевой ткани (p <0,05).[17]

При раке пищевода Чен и его коллеги обнаружили, что витамин D, известный супрессор экспрессии GPX1 через сигнальный путь NF-κB, может помочь снизить пролиферативные, миграционные и инвазивные способности клеток рака пищевода. В отличие от колоректального рака, экспрессия GPX1 в клетках рака пищевода, как полагают, вызывает агрессивный рост и метастазирование, но опосредованное витамином D снижение GPX1 предотвращает такой рост.[18]

В исследовании, посвященном полиморфизму генов GPX1 и других генов окислительного стресса в связи с распространенностью сахарного диабета 2 типа, Банерджи и др. Обнаружили, что, хотя не было обнаружено никакой связи между экспрессией большинства полиморфизмов GPX1 и риском сахарного диабета 2 типа. , наличие аллеля C GPX1 привело к увеличению риска заболевания в 1,362 раза, что подчеркивает важность выявления людей в популяции с этим вариантом гена для их раннего лечения.[19]

Недавняя работа Алана М. Даймонда и его коллег показала, что аллельные вариации GPX1, такие как полиморфизм кодона 198, который приводит к лейцину или пролину и увеличению количества повторяющихся кодонов аланина, могут приводить к различным уровням локализации в клетках карциномы молочной железы человека MCF-7. . Например, аллель, экспрессирующий полиморфизм лейцина-198 и 7 повторов аланина, генерирует локализацию GPX-1, которая непропорционально высока в цитоплазме по сравнению с другими аллельными вариантами. Чтобы лучше понять влияние этих вариантов на функцию GPX-1, были созданы мутантный GPX-1 с последовательностями митохондриальной локализации, а инфузированные GPX-1 клетки были проанализированы на их реакцию на окислительный стресс, энергетический метаболизм и сигнальные молекулы, связанные с раком. В конечном счете, варианты GPX-1 сильно повлияли на клеточную биологию, предполагая, что разные варианты GPX-1 по-разному влияют на риск рака.[20]

Анализ экспрессии GPX1 в олигодендроцитах пациентов с большим депрессивным расстройством и контрольных пациентов показал, что уровни GPX1 были значительно снижены у пациентов с этим расстройством, но не в их астроцитах. Укорочение теломер и снижение экспрессии теломеразы также были очевидны в этих олигодендроцитах, но не в астроцитах у этих пациентов. Это говорит о том, что снижение защиты от окислительного стресса, о чем свидетельствует снижение уровня GPX1 и снижение экспрессии теломеразы, может способствовать укорочению теломер у пациентов, страдающих БДР.[21]

Взаимодействия

GPX1 был показан взаимодействовать с ABL и GSH.[7][22]

Недавно обнаруженным супрессором GPX1 является S-аденозилгомоцистеин, который при накоплении в эндотелиальных клетках может вызывать гипометилирование тРНК (Sec), снижая экспрессию GPX1 и других селенопротеинов. Снижение экспрессии GPX-1 может затем привести к воспалительной активации эндотелиальных клеток, способствуя возникновению проатерогенного эндотелиального фенотипа.[23]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000233276 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000063856 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Kiss C, Li J, Szeles A, Gizatullin RZ, Kashuba VI, Lushnikova T., Protopopov AI, Kelve M, Kiss H, Kholodnyuk ID, Imreh S, Klein G, Zabarovsky ER (июнь 1998 г.). «Отнесение генов ARHA и GPX1 к полосам хромосомы человека 3p21.3 путем гибридизации in situ и с гибридами соматических клеток». Цитогенетика и клеточная генетика. 79 (3–4): 228–30. Дои:10.1159/000134729. PMID  9605859.
  6. ^ а б c d е ж грамм час «Энтрез Ген: глутатионпероксидаза 1 GPX1».
  7. ^ а б c d е ж грамм Бригелиус-Флоэ Р., Майорино М. (май 2013 г.). «Глутатионпероксидазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1830 (5): 3289–303. Дои:10.1016 / j.bbagen.2012.11.020. PMID  23201771.
  8. ^ а б c d е Хигаши Ю., Панди А., Гудвин Б., Делафонтейн П. (март 2013 г.). «Инсулиноподобный фактор роста-1 регулирует экспрессию и активность глутатионпероксидазы в эндотелиальных клетках сосудов: влияние на атеропротекторное действие инсулиноподобного фактора роста-1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1832 (3): 391–9. Дои:10.1016 / j.bbadis.2012.12.005. ЧВК  3557755. PMID  23261989.
  9. ^ Hubert N, Walczak R, Sturchler C, Myslinski E, Schuster C, Westhof E, Carbon P, Krol A (1996). «РНК, опосредующие котрансляционную вставку селеноцистеина в селенопротеины эукариот». Биохимия. 78 (7): 590–6. Дои:10.1016 / с0300-9084 (96) 80005-8. PMID  8955902.
  10. ^ а б Тан С.М., Стефанович Н., Тан Г., Уилкинсон-Берка Дж. Л., де Хаан Дж. Б. (январь 2013 г.). «Недостаток антиоксиданта глутатионпероксидазы-1 (GPx1) усугубляет ретинопатию недоношенных мышей». Исследовательская офтальмология и визуализация. 54 (1): 555–62. Дои:10.1167 / iovs.12-10685. PMID  23287791.
  11. ^ Gouaze V, Andrieu-Abadie N, Cuvillier O, Malagarie-Cazenave S, Frisach MF, Mirault ME, Levade T (ноябрь 2002 г.). «Глутатионпероксидаза-1 защищает от CD95-индуцированного апоптоза». Журнал биологической химии. 277 (45): 42867–74. Дои:10.1074 / jbc.M203067200. PMID  12221075.
  12. ^ Straif D, Werz O, Kellner R, Bahr U, Steinhilber D (июль 2000 г.). «Глутатионпероксидаза-1, но не -4 участвует в регуляции клеточной активности 5-липоксигеназы в моноцитарных клетках». Биохимический журнал. 349 (Pt 2): 455–61. Дои:10.1042 / bj3490455. ЧВК  1221168. PMID  10880344.
  13. ^ Ли Ф, Лю Дж, Розовский С (ноябрь 2014 г.). «Промежуточное звено реакции глутатионпероксидазы селененовая кислота стабилизируется микроокружением белка». Свободная радикальная биология и медицина. 76: 127–35. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2014.07.041. ЧВК  4253559. PMID  25124921.
  14. ^ Thu VT, Kim HK, Ha SH, Yoo JY, Park WS, Kim N, Oh GT, Han J (июнь 2010 г.). «Глутатионпероксидаза 1 защищает митохондрии от повреждений, вызванных гипоксией / реоксигенацией в сердце мышей». Pflügers Archiv. 460 (1): 55–68. Дои:10.1007 / s00424-010-0811-7. PMID  20306076. S2CID  2922452.
  15. ^ Oelze M, Kröller-Schön S, Steven S, Lubos E, Doppler C, Hausding M, Tobias S, Brochhausen C, Li H, Torzewski M, Wenzel P, Bachschmid M, Lackner KJ, Schulz E, Münzel T, Daiber A ( Февраль 2014 г.). «Дефицит глутатионпероксидазы-1 усиливает нарушения регуляции эндотелиальной синтазы оксида азота и сосудистую дисфункцию при старении». Гипертония. 63 (2): 390–6. Дои:10.1161 / гипертензияaha.113.01602. PMID  24296279.
  16. ^ [ненадежный медицинский источник ] Дженгиз М., Байоглу Б., Алансал Н.О., Дженгиз С., Дирикан А., Коджабасоглу Н. (март 2015 г.). «Полиморфизм Pro198Leu в гене окислительного стресса, глутатионпероксидазы-1, связан с гендерно-специфическим риском панического расстройства». Международный журнал психиатрии в клинической практике. 19 (3): 201–207. Дои:10.3109/13651501.2015.1016973. PMID  25666858. S2CID  41231004.
  17. ^ [ненадежный медицинский источник ] Налкиран И., Туран С., Арикан С., Кахраман ОТ, Акар Л., Ялим И., Эрген А. (январь 2015 г.). «Определение экспрессии генов и сывороточных уровней MnSOD и GPX1 при колоректальном раке». Противораковые исследования. 35 (1): 255–9. PMID  25550558.
  18. ^ [ненадежный медицинский источник ] Ган Х, Чен Б., Шен З, Лю И, Ли Х, Се Х, Сюй Х, Ли Х, Хуан З, Чен Дж (2014). «Высокая экспрессия GPX1 способствует инвазии плоскоклеточного рака пищевода, миграции, пролиферации и устойчивости к цисплатину, но может быть снижена витамином D». Международный журнал клинической и экспериментальной медицины. 7 (9): 2530–40. ЧВК  4211756. PMID  25356106.
  19. ^ [ненадежный медицинский источник ] Чаны П., Сагар Н., Сингх Т.П., Банерджи М. (январь 2015 г.). «Ассоциация полиморфизмов генов супероксиддисмутазы (SOD1 и SOD2) и глутатионпероксидазы 1 (GPx1) с сахарным диабетом 2 типа». Свободные радикальные исследования. 49 (1): 17–24. Дои:10.3109/10715762.2014.971782. PMID  25283363. S2CID  21960657.
  20. ^ [ненадежный медицинский источник ] Бера С., Вайнберг Ф., Экуэ Д. Н., Ансенбергер-Фрикано К., Мао М., Бонини М. Г., Даймонд А. М. (сентябрь 2014 г.). «Естественные аллельные вариации глутатионпероксидазы-1 влияют на ее субклеточную локализацию и функцию». Исследования рака. 74 (18): 5118–26. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-14-0660. ЧВК  4167490. PMID  25047527.
  21. ^ [ненадежный медицинский источник ] Szebeni A, Szebeni K, DiPeri T, Chandley MJ, Crawford JD, Stockmeier CA, Ordway GA (октябрь 2014 г.). «Укороченная длина теломер в олигодендроцитах белого вещества при большой депрессии: потенциальная роль окислительного стресса». Международный журнал нейропсихофармакологии. 17 (10): 1579–89. Дои:10,1017 / с1461145714000698. PMID  24967945.
  22. ^ Цао Ц., Ленг Й., Хуанг В., Лю X, Куфе Д. (октябрь 2003 г.). «Глутатионпероксидаза 1 регулируется тирозинкиназами c-Abl и Arg». Журнал биологической химии. 278 (41): 39609–14. Дои:10.1074 / jbc.M305770200. PMID  12893824.
  23. ^ Баррозо М., Флориндо С., Калва Х., Сильва З., Туранов А.А., Карлсон Б.А., де Алмейда И.Т., Блом Х.Дж., Гладышев В.Н., Хатфилд Д.Л., Мишель Т., Кастро Р., Лоскальцо Дж., Хэнди ДЭ (май 2014 г.). «Ингибирование клеточных метилтрансфераз способствует активации эндотелиальных клеток за счет подавления экспрессии белка глутатионпероксидазы 1». Журнал биологической химии. 289 (22): 15350–62. Дои:10.1074 / jbc.m114.549782. ЧВК  4140892. PMID  24719327.

дальнейшее чтение