Заменитель крови - Blood substitute

Для терминов союза регби и лиги регби см. замена крови.

А кровезаменитель (также называемый искусственная кровь или же суррогат крови) представляет собой вещество, используемое для имитации и выполнения некоторых функций биологический кровь. Он призван предоставить альтернативу переливание крови, который переносит кровь или продукты на основе крови от одного человека к другому. Пока нет общепринятых переносящий кислород кровезаменители, что является типичной целью эритроцит переливание; однако есть широко доступные препараты, не относящиеся к крови расширители объема для случаев, когда требуется только восстановление объема. Они помогают врачам и хирургам избежать риска передачи заболеваний и подавления иммунитета, решить проблему хронической нехватки доноров крови и решить проблемы Свидетели Иеговы и другие, у которых есть религиозные возражения против переливания крови.

Основными категориями исследуемых кровезаменителей, переносящих кислород, являются переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC) и перфторуглерод кислородные носители на основе PFBOC.[1] Кислородные препараты проходят клинические испытания в НАС. и Европа, и Hemopure доступен в Южная Африка.

История

После Уильям Харви открыли кровеносные пути в 1616 году, многие люди пытались использовать такие жидкости, как пиво, моча, молоко и кровь животных, отличных от человека, в качестве кровезаменителя.[2] Сэр Кристофер Рен (17 век) предложил вино и опиум в качестве кровезаменителей.[3]

В начале 20 века развитие современной трансфузионной медицины, начатое благодаря работам Ландштейнера и соавторов, открыло возможность понимания общего принципа серологии группы крови.[4] Одновременно был достигнут значительный прогресс в области физиологии сердца и кровообращения, а также в понимании механизма переноса кислорода и оксигенации тканей.[5][6]

Ограничения в прикладной трансфузионной медицине, особенно в чрезвычайных ситуациях, таких как Вторая мировая война, заложили основу для ускоренных исследований в области кровезаменителей.[7] Ранние попытки и оптимизм в разработке кровезаменителей очень быстро натолкнулись на серьезные побочные эффекты, которые невозможно было быстро устранить из-за уровня знаний и технологий, доступных в то время. В появление ВИЧ в 1980-е гг. возобновился импульс для разработки безопасных для инфекций кровезаменителей.[3] Обеспокоенность общественности безопасностью кровоснабжения была дополнительно выражена коровье бешенство.[3][8] Постоянный спад донорства крови в сочетании с повышенным спросом на переливание крови (старение населения, увеличение числа случаев инвазивной диагностики, химиотерапии и обширных хирургических вмешательств, террористические атаки, международные военные конфликты) и положительная оценка инвесторов в отрасли биотехнологий позволили благоприятная среда для дальнейшего развития кровезаменителей.[8]

Усилия по разработке кровезаменителей были вызваны желанием заменить переливание крови в экстренных ситуациях, в местах эндемичного инфекционного заболевания и риска заражения загрязненные продукты крови высокий, там, где может не хватать охлаждения для хранения крови, и где это может быть невозможно или невозможно найти группа крови совпадения.[9]

Подходы

Усилия были сосредоточены на молекулах, которые могут нести кислород, и большая часть работ была сосредоточена на рекомбинантных гемоглобин, который обычно несет кислород, и перфторуглероды (PFC), химические соединения, которые могут переносить и выделять кислород.[9][10]

Первым одобренным заменителем крови, несущим кислород, был продукт на основе перфторуглерода под названием Флуозоль -ДА-20, производство Зеленый крест Японии. Он был одобрен Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1989 году. Из-за ограниченного успеха, сложности использования и побочных эффектов он был отменен в 1994 году. Однако Fluosol-DA остается единственным кислородным терапевтическим средством, когда-либо полностью одобренным FDA. По состоянию на 2017 год ни один продукт на основе гемоглобина не был одобрен.[9]

На основе перфторуглерода

Перфторхимикаты не вода, поэтому не смешивается с кровью, поэтому эмульсии должны производиться путем распыления небольших капель ПФУ в воды. Затем эту жидкость смешивают с антибиотики, витамины, питательные вещества и соли, производя смесь, которая содержит около 80 различных компонентов и выполняет многие жизненно важные функции естественной крови. Частицы ПФУ около 1/40 размер диаметра эритроцит (РБК). Этот небольшой размер может позволить частицам ПФУ проходить через капилляры через который не протекают эритроциты. Теоретически это может принести пользу поврежденным, измученным кровью ткань, до которых не могут добраться обычные эритроциты. Растворы PFC могут переносить кислород настолько хорошо, что млекопитающие, включая люди, может выдержать дыхание жидким раствором ПФУ, называемым жидкое дыхание.

Кровезаменители на основе перфторуглеродов полностью созданы руками человека; это обеспечивает преимущества по сравнению с кровезаменителями, в основе которых лежит модифицированный гемоглобин, например неограниченные производственные возможности, возможность термической стерилизации, а также эффективная доставка кислорода и удаление углекислого газа с помощью ПФУ. ПФУ в растворе действуют как внутрисосудистый переносчик кислорода, временно увеличивая доставку кислорода к тканям. ПФУ удаляются из кровотока в течение 48 часов с помощью обычной процедуры удаления частиц из крови - выдоха. Частицы ПФУ в растворе могут нести в несколько раз больше кислорода на кубический сантиметр, чем кровь, и в то же время в 40-50 раз меньше, чем гемоглобин.

Флуозоль был сделан в основном из перфтордекалин или же перфтортрибутиламин приостановлено в альбумин эмульсия. Он был разработан в Япония и впервые протестировано в Соединенные Штаты в ноябре 1979 г.[11] Чтобы «загрузить» в него достаточное количество кислорода, люди, которым его давали, должны были дышать чистым кислородом через маску или в барокамера.[12] Он был одобрен FDA в 1989 г.[13] и был одобрен в восьми других странах.[нужна цитата ] Его использование было связано с уменьшением ишемических осложнений, а также с увеличением отека легких и застойной сердечной недостаточности.[14] Из-за трудностей с хранением эмульсии при использовании Fluosol (замороженное хранение и повторное нагревание) его популярность снизилась, и его производство прекратилось в 1994 году.[9]

ИмяСпонсорОписание
ОксицитКислородные биотерапевтические препаратыПротестировано в испытаниях фазы II-b в США. Нацелено на кислородный терапевтический вместо кровезаменителя, с успешными небольшими открытыми испытаниями на людях по лечению травматическое повреждение мозга в Университете Содружества Вирджинии.[15] Позже судебный процесс был прекращен.[16]
PHER-О
2		Sanguine Corp.В исследованиях
ПерфторанРоссияСодержит перфтордекалин и перфтор-N- (4-метилциклогексил) пиперидин вместе с поверхностно-активное вещество, Проксанол-268. Он был разработан в России и с 2005 года там продавался.[17]
NVX-108NuvOx PharmaВ клинических испытаниях фазы Ib / II, в которых он повышает уровень кислорода в опухолях до лучевой терапии, чтобы сделать их радиочувствительными.[18]

Oxygent был вторым поколением, лецитин -стабилизированный эмульсия ПФУ, разрабатываемого Alliance Pharmaceuticals.[19][20][21] В 2002 г. исследование фазы III было преждевременно остановлено из-за увеличения частоты инсультов в исследуемой группе.[22]

На основе гемоглобина

Гемоглобин является основным компонентом эритроцитов, составляющим около 33% клеточной массы. Продукты на основе гемоглобина называются переносчиками кислорода на основе гемоглобина (HBOC).

Немодифицированный бесклеточный гемоглобин бесполезен в качестве кровезаменителя, поскольку его сродство к кислороду слишком велико для эффективной оксигенации тканей, период полураспада во внутрисосудистом пространстве слишком короткий, чтобы быть клинически полезным, он имеет тенденцию подвергаться диссоциации на димеры. с последующим поражением почек и токсичностью, а также потому, что свободный гемоглобин имеет тенденцию поглощать оксид азота, вызывая сужение сосудов.[3][23][24][25]

Усилия по преодолению этой токсичности включали генно-инженерный версии, сшивание, полимеризация, и инкапсуляция.[9]

HemAssist, гемоглобин, поперечно сшитый диаспирином (DCLHb), был разработан Baxter Healthcare; это был наиболее широко изученный кровезаменитель на основе гемоглобина, который использовался в более чем дюжине исследований на животных и в клинических исследованиях.[7] Он достиг фазы III клинических испытаний, в которых не удалось из-за повышенной смертности в экспериментальной группе, в основном из-за тяжелых осложнений, связанных с вазоконстрикцией.[9][7] Результаты были опубликованы в 1999 году.[26]

Hemolink (Hemosol, Inc., Миссиссауга, Канада) представлял собой раствор гемоглобина, который содержал сшитый полимеризованный о-рафинозой гемоглобин человека,[9] которая боролась после того, как в 2003 году испытания фазы II были остановлены по соображениям безопасности.[27] Он объявил о банкротстве в 2005 году.[28]

Hemopure был разработан Biopure Corp и представлял собой химически стабилизированный поперечно-сшитый бычий (коровий) гемоглобин в растворе соли, предназначенный для использования человеком; компания разработала тот же продукт под торговым названием Oxyglobin для ветеринарного применения у собак. Оксиглобин был одобрен в США и Европе и был представлен ветеринарным клиникам и больницам в марте 1998 года. Hemopure был одобрен в Южной Африке и России. Biopure подала заявление о защите от банкротства в 2009 году.[29] Впоследствии его активы были приобретены HbO2 Therapeutics в 2014 году.[нужна цитата ]

PolyHeme разрабатывалась более 20 лет Northfield Laboratories и начался как военный проект после войны во Вьетнаме. Это человеческий гемоглобин, выделенный из красных кровяных телец, затем полимеризованный, а затем включенный в раствор электролита. В апреле 2009 года FDA отклонило предложение Northfield Заявление на получение биологической лицензии[30] а в июне 2009 года Northfield подала заявление о банкротстве.[31]

Декстран-гемоглобин был разработан Dextro-Sang Corp как ветеринарный продукт и представлял собой конъюгат полимерного декстрана с гемоглобином человека.

Hemotech был разработан HemoBiotech и представлял собой химически модифицированный гемоглобин.

Компания Somatogen разработала генно-инженерный и сшитый тетрамер, который назвал Optro. Он потерпел неудачу в испытании фазы II, опубликованном в 2014 году, и разработка была остановлена.[9]

Пиридоксилированный Hb, конъюгированный с полиоксиэтилен был создан учеными из Ajinomoto и в конечном итоге разработан Apex Biosciences, дочерней компанией Curacyte AG; он был назван «PHP» и потерпел неудачу в исследовании фазы III, опубликованном в 2014 году, из-за увеличения смертности в контрольной группе,[9][32] что привело к закрытию Curacyte.[33]

Точно так же Hemospan был разработан Sangart и был пегилированный гемоглобин предоставляется в виде порошка. Хотя первые испытания были многообещающими, у Sangart закончилось финансирование, и она была закрыта.[9]

Стволовые клетки

Стволовые клетки предложить возможные способы производства крови для переливания. Исследование, проведенное Giarratana et al.[34] описывает крупномасштабное производство зрелых клеток крови человека ex vivo с использованием гемопоэтические стволовые клетки. Культивированные клетки имели такое же содержание гемоглобина и морфологию, что и нативные эритроциты. Авторы утверждают, что эти клетки имели почти нормальную продолжительность жизни по сравнению с естественными эритроцитами.

Ученые из экспериментального отделения Министерство обороны США начали создавать искусственную кровь для использования в отдаленных районах и быстрее переливать кровь раненым солдатам в 2010 году.[35] Кровь сделана из кроветворный стволовые клетки удалены из пуповина между матерью и новорожденным с использованием метода, называемого кровью фарминг. В прошлом фарминг применялся на животных и растениях для создания медицинских субстанций в больших количествах. Каждая пуповина может производить около 20 единиц крови. Кровь производится для Агентство перспективных оборонных исследовательских проектов артериоцитами. В Управление по контролю за продуктами и лекарствами проверил и подтвердил безопасность этой крови из ранее представленной O-отрицательной крови. Использование этой особой искусственной крови снизит стоимость единицы крови с 5000 долларов до 1000 долларов или менее.[35] Эта кровь также будет служить донором для всех обычных группы крови. Фармацевтическая кровь может быть использована в исследованиях на людях в 2013 году.[36]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Henkel-Honke, T .; Олек, М. (2007). «Искусственные переносчики кислорода: актуальный обзор» (PDF). Журнал AANA. 75 (3): 205–211. PMID  17591302. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2016-02-09.
  2. ^ Саркар, С. (2008). «Искусственная кровь». Индийский журнал интенсивной терапии. 12 (3): 140–144. Дои:10.4103/0972-5229.43685. ЧВК  2738310. PMID  19742251.
  3. ^ а б c d Сквайрс Дж. Э. (2002). «Искусственная кровь». Наука. 295 (5557): 1002–5. Bibcode:2002Научный ... 295.1002С. Дои:10.1126 / science.1068443. PMID  11834811. S2CID  35381400.
  4. ^ Бултон, FE (декабрь 2013 г.). «Переливание крови; дополнительные исторические аспекты. Часть 1. Рождение трансфузионной иммунологии». Трансфузионная медицина (Оксфорд, Англия). 23 (6): 375–81. Дои:10.1111 / tme.12075. PMID  24003949.
  5. ^ Фейгл, Э. О. (январь 1983 г.). «Коронарная физиология». Физиологические обзоры. 63 (1): 1–205. Дои:10.1152 / Physrev.1983.63.1.1. PMID  6296890.
  6. ^ Лахири, С. (апрель 2000 г.). «Исторические перспективы клеточного определения кислорода и реакции на гипоксию». Журнал прикладной физиологии. 88 (4): 1467–73. Дои:10.1152 / jappl.2000.88.4.1467. PMID  10749843.
  7. ^ а б c Рид Т.Дж. (2003). «Носители кислорода на основе гемоглобина: мы уже на месте?». Переливание. 43 (2): 280–7. Дои:10.1046 / j.1537-2995.2003.00314.x. PMID  12559026.
  8. ^ а б Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP (1999). «Трансфузионная медицина. Первая из двух частей - переливание крови». N. Engl. J. Med. 340 (6): 438–47. Дои:10.1056 / NEJM199902113400606. PMID  9971869.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j Алаяш, AI (4 января 2017 г.). «Заменители крови на основе гемоглобина и лечение серповидноклеточной болезни: больше вреда, чем помощи?». Биомолекулы. 7 (1): 2. Дои:10.3390 / biom7010002. ЧВК  5372714. PMID  28054978.
  10. ^ Реми Б., Деби-Дюпон Г., Лами М. (1999). «Заменители красных кровяных телец: фторуглеродные эмульсии и растворы гемоглобина». Br. Med. Бык. 55 (1): 277–98. Дои:10.1258/0007142991902259. PMID  10695091.
  11. ^ https://www.nytimes.com/1979/11/21/archives/artificial-blood-given-to-jehovahs-witness-in-first-american-use.html
  12. ^ Мариеб, Элейн Никпон. Анатомия и физиология человека. 4-е изд. Менло-Парк, Калифорния: Addison Wesley Longman, Inc., 1998. 650.
  13. ^ Bruno, S .; Ronda, L .; Faggiano, S .; Bettati, S .; Моцарелли, А. (2010). «Доставка кислорода через аллостерические эффекты гемоглобина и кровезаменителей». Лекарственная химия и открытие лекарств Бургера. Дои:10.1002 / 0471266949.bmc048.pub2. ISBN  978-0471266945.
  14. ^ Wall, T. C .; Califf, R.M .; Blankenship, J .; Talley, J.D .; Tannenbaum, M .; Schwaiger, M .; Gacioch, G .; Cohen, M.D .; Sanz, M .; Леймбергер, Дж. Д. (1994). «Внутривенный флюозоль в лечении острого инфаркта миокарда. Результаты исследования тромболизиса и ангиопластики при инфаркте миокарда 9. Исследовательская группа ТАМИ 9». Тираж. 90 (1): 114–120. Дои:10.1161 / 01.CIR.90.1.114. PMID  8025985.
  15. ^ Йоффи, Линн (1 мая 2008 г.). «Оксицит действует как переносчик кислорода, а не как« искусственная »кровь». Сердечно-сосудистые устройства и лекарства. Получено 2010-06-30.[мертвая ссылка ]
  16. ^ «Безопасность и переносимость оксицитов у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) (STOP-TBI)».
  17. ^ Маевский, Э; Иваницкий, Г; Богданова, Л; Аксенова, О; Кармен, Н; Жибурт, Э; Сенина, Р; Пушкин, С; Масленников, я; Орлов А; Мариничева, I (2005). «Клинические результаты применения Перфторана: настоящее и будущее». Искусственные клетки, кровезаменители и биотехнология. 33 (1): 37–46. Дои:10.1081 / BIO-200046654. PMID  15768564. S2CID  39902507.
  18. ^ «Эффекты NVX-108 как радиационного сенсибилизатора при глиобластоме (GBM)».
  19. ^ Воробьев, С. И. (19.08.2009). «Перфторуглеродные эмульсии первого и второго поколения». Журнал фармацевтической химии. 43 (4): 209–218. Дои:10.1007 / s11094-009-0268-1. ISSN  0091-150X. S2CID  4890416.
  20. ^ Cohn, Claudia S .; Кушинг, Мелисса М. (2009-04-01). «Кислородная терапия: безопасность перфторуглеродов и кровезаменителей». Клиники интенсивной терапии. Переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC): будущее в реанимации ?. 25 (2): 399–414. Дои:10.1016 / j.ccc.2008.12.007. PMID  19341916.
  21. ^ Cohn, Claudia S .; Кушинг, Мелисса М. (2009). «Кислородная терапия: безопасность перфторуглеродов и кровезаменителей». Клиники интенсивной терапии. 25 (2): 399–414. Дои:10.1016 / j.ccc.2008.12.007. PMID  19341916.
  22. ^ Ниллер, Эрик (2002-10-01). «Неудачи производителей кровезаменителей». Природа Биотехнологии. 20 (10): 962–963. Дои:10.1038 / nbt1002-962. ISSN  1087-0156. PMID  12355103. S2CID  9147818.
  23. ^ Эмберсон, Уильям; Дженнингс Дж .; Род К. (1949). «Клинический опыт с растворами гемоглобина и физиологического раствора». Журнал прикладной физиологии. 1 (7): 469–489. Дои:10.1152 / jappl.1949.1.7.469. PMID  18104040.
  24. ^ Цзинь-Ю Чен; Мишель Шербо; Джордж Крамер (август 2009 г.). "Обзор кровезаменителей: изучение истории, результатов клинических испытаний и этики переносчиков кислорода на основе гемоглобина". Клиники (Сан-Паулу). 64 (8): 803–813. Дои:10.1590 / S1807-59322009000800016. ЧВК  2728196. PMID  19690667.
  25. ^ Натансон С., Керн С.Дж., Лурье П., Бэнкс С.М., Вулф С.М. (май 2008 г.). «Бесклеточные кровезаменители на основе гемоглобина и риск инфаркта миокарда и смерти: метаанализ». JAMA. 299 (19): 2304–12. Дои:10.1001 / jama.299.19.jrv80007. PMID  18443023.
  26. ^ Слоун, EP; Кенигсберг, М; Weir, WB; Кларк, JM; О'Коннор, Р. Олингер, М; Цыдулка, Р (февраль 2015). «Экстренная реанимация пациентов, включенных в исследование клинической эффективности перекрестно-сшитого диаспирином гемоглобина (DCLHb) в США». Догоспитальная медицина и медицина катастроф. 30 (1): 54–61. Дои:10.1017 / S1049023X14001174. PMID  25499006.
  27. ^ Зер, Леонард (21 июня 2003 г.). «Тесты оставляют Гемосол в критическом состоянии». Глобус и почта.
  28. ^ «Хемосол объявляет о несостоятельности; акции на рассмотрении TSX». CBC Новости. 25 ноября 2005 г.
  29. ^ Файлы Biopure для облегчения PR Newswire, 16 июля 2009 г.
  30. ^ «FDA отклоняет кровезаменитель Northfield». FierceBiotech. 1 мая 2009 г.
  31. ^ «Лаборатории Нортфилда должны быть ликвидированы согласно главе 11». Рейтер. 2 июня 2009 г.. Получено 2017-12-31.
  32. ^ Винсент, JL; Привалле, CT; Певица, М; Lorente, JA; Boehm, E; Мейер-Хельманн, А; Дарий, H; Феррер, Р; Sirvent, JM; Маркс, G; ДеАнджело, Дж. (Январь 2015 г.). «Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы пиридоксалированного гемоглобина полиоксиэтилена при распределительном шоке (PHOENIX)». Реанимационная медицина. 43 (1): 57–64. Дои:10.1097 / CCM.0000000000000554. PMID  25083980. S2CID  11133338.
  33. ^ "Curacyte". Curacyte. Получено 30 декабря 2017.
  34. ^ Руссо Г.Ф., Джарратана М.С., Дуэ Л. (январь 2014 г.). «Крупномасштабное производство эритроцитов из стволовых клеток: какие технические задачи ждут впереди?». Biotechnol. J. 9 (1): 28–38. Дои:10.1002 / biot.201200368. PMID  24408610. S2CID  28721848.
  35. ^ а б Эдвардс, Л. (13 июля 2010 г.). Искусственная кровь, разработанная для поля боя. Проверено 30 ноября 2010 г.
  36. ^ http://science.dodlive.mil/2013/11/29/blood-pharming/

внешняя ссылка