ZMapp - ZMapp

Схематическое изображение того, как обычно получают моноклональные антитела из гибридомы. Для создания ZMapp гены, кодирующие антитела, были извлечены из гибридом, генно-инженерный для замены компонентов мыши человеческими компонентами и трансфицированный в табачные растения.[1]
Эта статья о препарате. Не следует путать с ZMap.

ZMapp экспериментальный биофармацевтический препарат, состоящий из трех химерный моноклональные антитела разрабатывается как средство от Болезнь, вызванная вирусом Эбола.[1] Два из трех компонентов были первоначально разработаны в Агентство общественного здравоохранения Канады с Национальная лаборатория микробиологии (NML), а третий на Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных болезней армии США; коктейль был оптимизирован Гэри Кобингером, ученым-исследователем из NML.[2] и прошли дальнейшую разработку по лицензии Mapp Biopharmaceutical. ZMapp был впервые использован на людях во время Вспышка вируса Эбола в Западной Африке в 2014 г., только предварительно протестированные на животных и еще не подвергнутые рандомизированное контролируемое исследование.[3] В январе 2015 года NIH провел клиническое испытание с участием субъектов из Сьерра-Леоне, Гвинеи и Либерии, с целью охвата 200 человек, но эпидемия пошла на убыль, и испытание завершилось досрочно, в результате чего его статистические возможности оказались недостаточными, чтобы дать значимый результат о том, работает ли ZMapp. .[4]

В 2016 году клиническое исследование показало, что ZMapp неэффективен против лихорадки Эбола по сравнению с двумя другими видами лечения.[5]

Химия

В состав препарата входят три моноклональные антитела (mAb), первоначально полученные от мышей, подвергшихся действию белков вируса Эбола, которые были химеризованный с человеком постоянные регионы.[6] Компоненты представляют собой химерное моноклональное антитело c13C6 из ранее существовавшего коктейля антител под названием «MB-003» и два химерных mAb из другого коктейля антител под названием ZMab, c2G4 и c4G7.[7] ZMapp производится на табачном заводе Nicotiana benthamiana в биопродукция процесс, известный как "фарминг "Kentucky BioProcessing, дочерней компанией Рейнольдс американец.[1][8][9]

Механизм действия

Нравиться внутривенный иммуноглобулин терапии, ZMapp содержит смесь нейтрализующие антитела что дарят пассивный иммунитет индивидууму, усиливая нормальный иммунный ответ, и предназначен для введения после контакта с вирусом Эбола.[10] Такие антитела используются при лечении и профилактике различных инфекционных заболеваний и предназначены для атаки на вирус, воздействуя на его поверхность и нейтрализуя его, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение.[10][11]

зеленое растение вводится иглой
В Nicotiana benthamiana табачное растение

История

Два из трех компонентов препарата были первоначально разработаны в Национальной микробиологической лаборатории (NML) Агентства общественного здравоохранения Канады, а третий - в Медицинском исследовательском институте инфекционных заболеваний армии США;[2] коктейль был оптимизирован Гэри Кобингером, тогдашним руководителем филиала NML, и находится в процессе дальнейшей разработки Leaf Biopharmaceutical (LeafBio, Inc.), филиала Mapp Biopharmaceutical из Сан-Диего.[12] LeafBio создал ZMapp в сотрудничестве со своим материнским предприятием и Defyrus Inc., каждая из которых лицензировала свой собственный коктейль антител под названием MB-003 и ZMab.[13][нужна цитата ]

МБ-003

MB-003 представляет собой смесь трех гуманизированных или химерных mAb человека и мыши: c13C6, h13F6 и c6D8.[7] Исследование, опубликованное в сентябре 2012 года, показало, что макаки резус заражен Вирус Эбола (EBOV) выжили при получении MB-003 (смесь 3 химерных моноклональных антител) через один час после заражения. При лечении через 24 или 48 часов после заражения четыре из шести животных выжили и практически не имели виремия и несколько клинических симптомов, если таковые имеются.[14]

MB-003 был создан учеными из Медицинского научно-исследовательского института инфекционных заболеваний армии США Джином Олингером и Джейми Петтиттом в сотрудничестве с Mapp Biopharmaceutical при многолетнем финансировании правительственных агентств США, включая Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Управление передовых биомедицинских исследований и разработок, а Агентство по уменьшению оборонной угрозы.[1][2][15]

ZMAb

ZMAb представляет собой смесь трех мышиных mAb: m1H3, m2G4 и m4G7.[7] Исследование, опубликованное в ноябре 2013 г., показало, что инфицированные EBOV макака обезьяны выжили после лечения комбинацией трех поверхностных EBOV гликопротеин (EBOV-GP) -специфические моноклональные антитела (ZMAb) в течение 24 часов после заражения. Авторы пришли к выводу, что постконтактное лечение привело к устойчивому иммунному ответу с хорошей защитой на срок до 10 недель и некоторой защитой на сроке 13 недель.[16] ZMab был создан NML и предоставлен по лицензии Defyrus, базирующейся в Торонто биозащита компании, с дальнейшим финансированием Агентство общественного здравоохранения Канады.[2]

ZMapp

В документе 2014 г. описывалось, как Mapp и его сотрудники, включая следователей из Агентство общественного здравоохранения Канады, Kentucky BioProcessing и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, первый химеризованный три антитела, содержащие ZMAb, затем протестировали комбинации MB-003 и химерных антител ZMAb на морских свинках, а затем на приматах, чтобы определить лучшую комбинацию, которой оказались c13C6 из MB-003 и два химерных mAb из ZMAb, c2G4 и c4G7 . Это ZMapp.[7]

В эксперименте, также опубликованном в статье 2014 г., 21 макака резус приматы были заражены Киквит Конголезский вариант EBOV. Трем приматам в контрольной группе дали нефункциональные антитела, и 18 человек в экспериментальной группе были разделены на три группы по шесть человек. Все приматы в группе лечения получали три дозы ZMapp с интервалом в 3 дня. Первая группа лечения получила первую дозу на 3-й день после заражения; вторая группа - на 4-й день после заражения, а третья группа - на 5-й день после заражения. Все три приматы в контрольной группе погибли; все 18 приматов в группе лечения выжили.[7] Затем Мапп показал, что ZMapp ингибирует репликацию гвинейского штамма EBOV в культурах клеток.[17]

Mapp по-прежнему участвует в производстве препарата по контрактам с Kentucky BioProcessing, дочерней компанией Рейнольдс американец.[1] Для производства препарата гены, кодирующие химерные mAb, были вставлены в вирусные векторы, и растения табака заражают вирусным вектором, кодирующим антитела, с использованием Агробактерии культур.[18][19][20] Впоследствии из растений извлекаются и очищаются антитела. Считается, что после получения генов, кодирующих химерные mAb, весь цикл производства табака займет несколько месяцев.[3] Разработка этих методов производства финансировалась США. Агентство перспективных оборонных исследовательских проектов в рамках усилий по биологической защите после террористических атак 11 сентября.[21][22]

Использование во время вспышки Эболы в 2014–2016 годах в Западной Африке

Смотрите также: Эпидемия вируса Эбола в Западной Африке

ZMapp был впервые использован во время вспышки вируса Эбола в Западной Африке в 2014 году, поскольку ранее он не проходил никаких клинических испытаний на людях для определения его эффективности или потенциальных рисков.[3] К октябрю 2014 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрила использование нескольких экспериментальных препаратов, включая ZMapp, для лечения пациентов, инфицированных вирусом Эбола. Использование таких препаратов во время эпидемии также было сочтено этичным Всемирная организация здоровья.[23] В 2014 году ограниченный запас ZMapp был использован для лечения 7 человек, инфицированных вирусом Эбола; из них 2 умерли.[24][25] Результат не считается статистически значимый. В августе 2014 года Mapp объявил, что запасы ZMapp исчерпаны.[26]

Полемика

Отсутствие лекарств и недоступность экспериментального лечения в наиболее пострадавших регионах от вспышки вируса Эбола в Западной Африке вызвали определенные споры.[3] Тот факт, что препарат сначала давали американцам и европейцу, а не африканцам, согласно Лос-Анджелес Таймс, «вызвало возмущение, подпитывая африканские представления о бесчувственности и высокомерии Запада, с глубоким чувством недоверия и предательства, которые все еще сохраняются из-за эксплуатации и злоупотреблений в колониальную эпоху».[27] Салим С. Абдул Карим, директор исследовательского центра СПИДа в Южной Африке, поместила вопрос в контекст истории эксплуатации и злоупотреблений. Отвечая на вопрос о том, как люди могли бы отреагировать, если бы ZMapp и другие лекарства впервые были применены к африканцам, он сказал: «Это был бы кричащий заголовок на первой полосе:« Африканцев использовали в качестве подопытных кроликов для медицины американской фармацевтической компании ».'".[3]

В начале августа Всемирная организация здравоохранения призвала к созыву группы медицинских властей, «чтобы решить, следует ли более широко выпускать экспериментальные препараты». В заявлении Питер Пиот (один из первооткрывателей вируса Эбола); Джереми Фаррар, директор Wellcome Trust; и Дэвид Хейманн из Центра глобальной безопасности здравоохранения Chatham House, призвали к выпуску экспериментальных препаратов для пострадавшие африканские страны.[27]

На пресс-конференции 6 августа 2014 г. Барак Обама, то Президент США, был задан вопрос относительно того, следует ли ускорить рассмотрение коктейля для утверждения или сделать его доступным для больных за пределами США. Он ответил: «Я думаю, мы должны позволить науке направлять нас. Я не думаю, что вся информация связана с тем, полезно ли это лекарство».[28]

Клинические испытания

В Национальные институты здоровья объявила 27 февраля 2015 года о начале рандомизированного контролируемого исследования ZMapp, которое будет проведено в Либерии и США.[29] С марта 2015 года по ноябрь 2015 года в испытании приняли участие 72 человека, инфицированных вирусом Эбола; исследователи прекратили набор новых субъектов в январе 2016 г., так как не смогли достичь цели набора в 200 человек из-за уменьшения числа Вспышка Эболы. В результате, хотя для тех, кто получал ZMapp, был рассчитан на 40% более низкий риск смерти, разница не была статистически значимой, и в конечном итоге нельзя было определить, превосходит ли использование ZMapp только оптимизированный стандарт лечения. Однако ZMapp оказался безопасным и хорошо переносимым.[4][30][31]

Используйте во время Вспышка Эболы в Киву в 2018-19 гг. в Демократической Республике Конго

Коктейль ZMapp был оценен Всемирной организацией здравоохранения для использования в чрезвычайных ситуациях в соответствии с MEURI этический протокол. Группа согласилась с тем, что «преимущества ZMapp перевешивают его риски», отметив при этом, что он создает логистические проблемы, в частности, необходимость холодная цепь для распространения и хранения.[32] Четыре альтернативных метода лечения (Ремдесивир, то Regeneron товар REGN-EB3 (REGN3470-3471-3479), Фавипиравир, и мАт114 ) также рассматривались для использования, но они находятся на более ранних стадиях разработки.[32]В августе 2019 года национальные органы здравоохранения Демократической Республики Конго, Всемирная организация здравоохранения и Национальные институты здравоохранения объявили о прекращении использования ZMapp вместе со всеми другими препаратами для лечения Эболы, кроме REGN-EB3 и mAb114, в текущих клинических условиях. клинических испытаний, в которых указывается более высокий уровень смертности пациентов, не получавших REGN-EB3 и мАт114.[33][34]

В октябре 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрено атолтивимаб / мафтивимаб / одесивимаб (Inmazeb, ранее REGN-EB3) с индикация для лечения инфекции, вызванной Заир эболавирус.[35]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Кролл, Дэвид (5 августа 2014 г.). «Секретная сыворотка вируса Эбола: малая биофармацевтика, армия и большой табак». Forbes.
  2. ^ а б c d Брансуэлл, Хелен (21 сентября 2014 г.). «Как лаборатория Виннипега стала центром исследований Эболы». CBC Новости. Канадская пресса. Получено 23 ноября 2015.
  3. ^ а б c d е Поллак, Эндрю (8 августа 2014 г.). «Кто должен получить экспериментальное лекарство во время вспышки Эболы?». Нью-Йорк Таймс.
  4. ^ а б «Пресс-релиз: исследование показывает, что лечение от Эболы ZMapp является многообещающим, хотя результаты не окончательны | NIH: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний». Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. 12 октября 2016 г.
  5. ^ PREVAIL II (13 октября 2016 г.). «Рандомизированное контролируемое испытание ZMapp при заражении вирусом Эбола». NEJM. 375 (15): 1448–1456. Дои:10.1056 / NEJMoa1604330. ЧВК  5086427. PMID  27732819.
  6. ^ Поллак, Эндрю (29 августа 2014 г.). «Экспериментальный препарат поможет бороться с лихорадкой Эбола, если предложение увеличится, результаты исследования». Нью-Йорк Таймс. Получено 1 сентября 2014.
  7. ^ а б c d е Цю Х, Вонг Дж., Одет Дж. И др. (Октябрь 2014 г.). «Реверсия распространенной болезни, вызванной вирусом Эбола, у нечеловеческих приматов с помощью ZMapp». Природа. 514 (7520): 47–53. Bibcode:2014Натура.514 ... 47Q. Дои:10.1038 / природа13777. ЧВК  4214273. PMID  25171469.
  8. ^ Паршли, Лоис (8 августа 2014 г.). «ZMapp: объяснение экспериментального лечения лихорадки Эбола». Популярная наука.
  9. ^ Даниэль, Фрэн (12 августа 2014 г.). «Препарат от Эболы предоставлен двум американцам американской дочерней компанией Reynolds». Уинстон-Салем Журнал.
  10. ^ а б «Коктейль от Эболы, разработанный в лабораториях Канады и США». CBC News. 2014-08-05.
  11. ^ Keller MA, Stiehm ER (октябрь 2000 г.). «Пассивный иммунитет в профилактике и лечении инфекционных заболеваний». Clin. Microbiol. Rev. 13 (4): 602–14. Дои:10.1128 / CMR.13.4.602-614.2000. ЧВК  88952. PMID  11023960.
  12. ^ «Терапевтический филовирус на основе моноклональных антител, лицензированный Leaf Biopharmaceutical» (PDF). 15 июля 2014 г.
  13. ^ Дэвидсон Э., Брайан С., Фонг Р. Х. и др. (Ноябрь 2015 г.). «Механизм связывания гликопротеина вируса Эбола с помощью коктейльных антител ZMapp, ZMAb и MB-003». Дж. Вирол. 89 (21): 10982–92. Дои:10.1128 / JVI.01490-15. ЧВК  4621129. PMID  26311869.
  14. ^ Олингер Г.Г., Петитт Дж., Ким Д. и др. (Октябрь 2012 г.). «Отсроченное лечение инфекции вируса Эбола моноклональными антителами растительного происхождения обеспечивает защиту макак-резус». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 109 (44): 18030–5. Bibcode:2012PNAS..10918030O. Дои:10.1073 / pnas.1213709109. ЧВК  3497800. PMID  23071322.
  15. ^ «Вопросы и ответы по экспериментальным методам лечения и вакцинам от Эболы». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 29 августа 2014 г.
  16. ^ Qiu X, Audet J, Wong G и др. (Ноябрь 2013). «Устойчивая защита от заражения вирусом Эбола после лечения инфицированных нечеловеческих приматов ZMAb». Научный представитель. 3: 3365. Bibcode:2013НатСР ... 3E3365Q. Дои:10.1038 / srep03365. ЧВК  3842534. PMID  24284388.
  17. ^ Гейсберт Т.В. (август 2014 г.). «Медицинское исследование: лечение лихорадки Эбола защищает тяжело больных обезьян». Природа. 514 (7520): 41–43. Bibcode:2014Натура.514 ... 41Г. Дои:10.1038 / природа13746. ЧВК  4469351. PMID  25171470.
  18. ^ «Магнифекция - массовое производство лекарств в рекордно короткие сроки». Национальная география. 2008-08-16. Получено 11 сентября 2014.
  19. ^ Уэйли К.Дж. и др. (2014). «Новые продукты на основе антител». Растительные вирусные векторы. Curr Top Microbiol Immunol. Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 375. С. 107–26. Дои:10.1007/82_2012_240. ISBN  978-3-642-40828-1. PMID  22772797.
  20. ^ Гирич А., Мариллонне С., Энглер С. и др. (Октябрь 2006 г.). «Быстрая высокопродуктивная экспрессия полноразмерных антител IgG в растениях, коинфицированных неконкурентными вирусными векторами». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (40): 14701–6. Дои:10.1073 / pnas.0606631103. ЧВК  1566189. PMID  16973752.
  21. ^ Тилль, Брайан (9 сентября 2014 г.). «DARPA может найти способ остановить Эболу». Новая Республика.
  22. ^ Шеннон Петтипис для Bloomberg News. 23 октября 2014 г. Чейни в «Эпохе событий 11 сентября» может быть благодарен за вакцину против Эболы
  23. ^ Лай, К. К. Ребекка (2014-10-23). "Лечение лихорадки Эбола: охота за лекарством". Нью-Йорк Таймс. ISSN  0362-4331. Получено 2017-11-15.
  24. ^ «Испания импортирует в США экспериментальное лекарство от Эболы для лечения больного священника, эвакуированного из Либерии». Первое слово в фармацевтике. 11 августа 2014 г.
  25. ^ «США подписывают контракт с производителем ZMapp для ускорения разработки препарата от Эболы». BMJ. BMJ. 2014 г. Дои:10.1136 / bmj.g5488.
  26. ^ «Как мы узнаем, подействовали ли лекарства от Эболы?». Forbes. Получено 10 сентября 2014.
  27. ^ а б Диксон, Робин (6 августа 2014 г.). «Три ведущих эксперта по Эболе призывают к выпуску экспериментального препарата». Лос-Анджелес Таймс.
  28. ^ «Обама:« преждевременно »говорить, что США должны дать зеленый свет новому препарату от Эболы». NBC News. 6 августа 2014 г.
  29. ^ «Партнерство по клиническим исследованиям Либерии и США открывает испытание средств лечения Эболы». Национальные институты здоровья (NIH). Получено 27 февраля 2015.
  30. ^ Bixler, Sandra L .; Duplantier, Allen J .; Бавари, Сина (2017). «Открытие лекарств для лечения вируса Эбола». Современные варианты лечения инфекционных заболеваний. 9 (3): 299–317. Дои:10.1007 / s40506-017-0130-z. ISSN  1534-6250. ЧВК  5570806. PMID  28890666.
  31. ^ Дэйви Р.Т., Додд Л., Прошан М.А. и др. (Октябрь 2016 г.). «Рандомизированное контролируемое испытание ZMapp при заражении вирусом Эбола». N. Engl. J. Med. 375 (15): 1448–1456. Дои:10.1056 / NEJMoa1604330. ЧВК  5086427. PMID  27732819.
  32. ^ а б «Примечания для протокола: Консультации по контролируемому экстренному использованию незарегистрированных и исследовательских вмешательств при болезни, вызванной вирусом Эбола (БВВЭ)» (PDF). Всемирная организация здоровья. 17 мая 2018. Получено 25 мая 2018.
  33. ^ Макнил младший, Дональд Г. (12 августа 2019 г.). «Лекарство от лихорадки Эбола? Два новых метода лечения доказали свою высокую эффективность в Конго». Нью-Йорк Таймс. Получено 13 августа 2019.
  34. ^ Молтени, Меган (12 августа 2019 г.). «Эбола теперь излечима. Вот как работают новые методы лечения». Проводной. Получено 13 августа 2019.
  35. ^ «FDA одобрило первое лечение вируса Эбола». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 14 октября 2020 г.. Получено 14 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.

дальнейшее чтение