Т-кадгерин - T-cadherin

CDH13
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 2V37
Идентификаторы
Псевдонимы	CDH13, CDHH, P105, кадгерин 13
Внешние идентификаторы	OMIM: 601364 MGI: 99551 ГомолоГен: 20335 Генные карты: CDH13
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 16 (человек)[1] Группа 16q23.3 Начинать 82,626,965 бп[1] Конец 83,800,640 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 8 (мышь)[2] Группа 8 E1 | 8 65,97 см Начинать 118,283,733 бп[2] Конец 119,324,921 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание ионов кальция • активность гомодимеризации белков • связывание адипонектина • связывание кадгерина • связывание ионов металлов • связывание частиц липопротеинов низкой плотности • связывание липопротеиновых частиц • связывание с белками цитоскелета Сотовый компонент • цитоплазма • мембрана • очаговая адгезия • клеточная мембрана • перинуклеарная область цитоплазмы • Caveola • закрепленный компонент мембраны • проекция нейрона • внеклеточная экзосома • внешняя сторона плазматической мембраны • внеклеточный • внеклеточный матрикс • внеклеточная область • поверхность клетки • катениновый комплекс • синапс • коллагенсодержащий внеклеточный матрикс • ГАМК-ергический синапс Биологический процесс • кальций-зависимая клеточная адгезия через молекулы клеточной адгезии плазматической мембраны • регуляция эндоцитоза • положительное регулирование пролиферации гладкомышечных клеток • отрицательная регуляция клеточной адгезии • положительное регулирование передачи сигналов, опосредованной кальцием • положительная регуляция пролиферации эндотелиальных клеток • положительное регулирование адгезии клеточного матрикса • положительное регулирование миграции клеток • передача сигналов, опосредованная частицами липопротеинов низкой плотности • регуляция сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста • прорастающий ангиогенез • реакция на органическое вещество • положительная регуляция положительного хемотаксиса • пролиферация кератиноцитов • клеточная адгезия • Передача сигнала белка Rho • GO: 0007067 митотический клеточный цикл • Передача сигнала белка Rac • локализация внутри мембраны • организация стыковки приверженцев • миграция эндотелиальных клеток • отрицательное регулирование пролиферации клеток • ламеллиподиум в сборе • гомофильная клеточная адгезия через молекулы адгезии плазматической мембраны • положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • клеточный морфогенез • сборка ячейки-ячейки • межклеточная адгезия, опосредованная кадгерином • межклеточная адгезия Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	1012	12554
Ансамбль	ENSG00000140945	ENSMUSG00000031841
UniProt	P55290	Q9WTR5
RefSeq (мРНК)	NM_001220488 NM_001220489 NM_001220490 NM_001220491 NM_001220492 NM_001257	NM_019707
RefSeq (белок)	NP_001207417 NP_001207418 NP_001207419 NP_001207420 NP_001207421 NP_001248	NP_062681
Расположение (UCSC)	Chr 16: 82,63 - 83,8 Мб	Chr 8: 118.28 - 119.32 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Т-кадгерин также известный как кадгерин 13, H-кадгерин (сердце) (CDH13) является уникальным членом кадгерин надсемейством, потому что в нем отсутствуют трансмембранный и цитоплазматический домены и он прикреплен к клеточной мембране через GPI якорь. Классические кадгерины необходимы для межклеточных контактов, динамической регуляции морфогенетический процессы в эмбрионах и целостность тканей взрослого организма. Кадгерины функционируют как мембранные рецепторы посредничество между внешними и внутренними сигналами, активация малых GTPases и бета-катенин / Wnt путь, что приводит к динамическому цитоскелет реорганизация и изменения в фенотип.

T-cadherin является GPI-заякоренным членом суперсемейства cadherin, которое лишено прямого контакта с цитоскелетом и, следовательно, не участвует в межклеточной адгезии. Он участвует в липопротеины низкой плотности (LDL) гормоноподобные эффекты на Ca²⁺-мобилизация и повышенная миграция клеток, а также изменение фенотипа. Точные сигнальные партнеры и адаптерные белки для T-cadherin еще предстоит выяснить.

Посредничество внутриклеточной передачи сигналов в сосудистых клетках

Хотя Т-кадгерин может опосредовать слабую адгезию в анализах агрегации in vitro, отсутствие внутриклеточного домена предполагает, что Т-кадгерин не участвует в стабильной межклеточной адгезии. В естественных условиях Т-кадгерин был обнаружен на апикальной клеточной поверхности цыпленка. кишечный эпителий. В культурах трансфицированный В клетках MDCS Т-кадгерин также экспрессировался апикально, тогда как N-кадгерин, расположенный базолатерально, соответствовал зоне клеточных контактов.

Было высказано предположение, что распределение Т-кадгерина на поверхности апикальной клетки, возможно, наделяет Т-кадгерин функциями распознавания. В конфлюэнтных культурах сосудистых клеток Т-кадгерин равномерно распределялся по всей поверхности клетки, в отличие от VE-кадгерин, который был ограничен соединениями ячеек. В мигрирующих сосудистых клетках Т-кадгерин располагался на переднем крае, как показали исследования. конфокальная микроскопия. Распределение Т-кадгерина на клеточной мембране ограничено липидные рафты где он совместно локализуется с молекулами, передающими сигнал. Эти данные сильно указывают на вовлечение Т-кадгерина во внутриклеточную передачу сигналов, а не на адгезию.

Изучение сигнальных эффектов липопротеины низкой плотности (ЛПНП) в гладкие мышцы сосудов (VSMC), Т-кадгерин был выделен и идентифицирован как новый рецептор ЛПНП с использованием аортальной среды человека и лиганд-блоттинг метод. Свойства Т-кадгерина как рецептора ЛПНП заметно отличались от известных в настоящее время типов рецепторов ЛПНП. Связывание ЛПНП с Т-кадгерином приводит к активации Erk 1/2. тирозинкиназа и ядерная транслокация NF-kappaB.

Сверхэкспрессия Т-кадгерина в ЭК способствует спонтанной миграции клеток, образованию стрессовых волокон и изменению фенотипа с покоящегося на перспективный. Экспрессия Т-кадгерина приводит к индуцированной ЛПНП миграции клеток, экспрессирующих Т-кадгерин, по сравнению с контролем. Вероятно, что Т-кадгерин регулирует миграцию клеток и фенотип через активацию малых G-белки с последующим актин реорганизация. RhoA / ROCK активация необходима для сокращения клеток, сборки стрессовых волокон и ингибирования распространения, в то время как Rac необходим для образования мембранных выступов и богатых актином ламеллоподия на переднем крае мигрирующих клеток.

Функции в сосудистой сети

Функция Т-кадгерина на месте, в нормальных условиях и при патологии до сих пор в значительной степени неизвестны. Т-кадгерин высоко экспрессируется в сердце, стенке аорты, нейронах коры головного мозга и спинной мозг а также в мелких кровеносных сосудах в селезенка и другие органы.

Экспрессия Т-кадгерина повышается в атеросклеротический поражения и пост-ангиопластика повторностеноз —Условия, связанные с патологическими ангиогенез. Экспрессия Т-кадгерина усиливается в ЭК, перициты и VSMC атеросклеротических поражений.

Экспрессия Т-кадгерина в стенке артерии после баллонной ангиопластики коррелирует с поздними стадиями формирования неоинтимы и, по совпадению, с пиком пролиферации и дифференцировки сосудистых клеток. Это сильно выражено в адвентициальной vasa vasorum поврежденных артерий, что свидетельствует об участии Т-кадгерина в процессах ангиогенеза после повреждения сосудов. Эти данные предполагают участие Т-кадгерина в регуляции функционирования и ремоделирования сосудов; однако точная роль Т-кадгерина в неоинтима формирование и развитие атеросклероза мало изучены.

ЛПНП - не единственный лиганд Т-кадгерина. Высокомолекулярные (HMW) комплексы адипонектин были предложены в качестве специфического лиганда для Т-кадгерина. Адипонектин (адипоцит дополнять -связанный белок 30 кДа ) это цитокин вырабатывается жировой тканью, и ее дефицит связан с метаболическим синдромом, ожирением, сахарный диабет II типа и атеросклероз. Связывание адипонектина с Т-кадгерином на сосудистых клетках связано с активацией NF-каппа B. Два мембранных рецептора адипонектина с отдаленной гомологией семи трансмембранным рецепторам, связанным с G-белком, а именно AdipoR1 и AdipoR2, были идентифицированы в нескольких тканях, но Токийский университет объявил, что начинает расследование анонимно сделанных заявлений о сфабрикованных и фальсифицированных данных о идентификация AdipoR1 и AdipoR2 в 2016 году.^[5]

Регулирование роста клеток

В пробирке Т-кадгерин участвует в регуляции роста, выживания и пролиферации клеток. В культивируемых VSMC и первичных астроциты, экспрессия Т-кадгерина зависит от статуса пролиферации с максимумом при конфлюэнтности, что свидетельствует о его регуляции роста клеток посредством контактного ингибирования. Известные митогены, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF) -BB, фактор роста эпидермиса (EGF) или инсулиноподобный фактор роста (IGF) вызывают обратимое дозозависимое и зависимое от времени снижение экспрессии Т-кадгерина в культивируемых VSMC.

Экспрессия Т-кадгерина приводит к полному подавлению роста подкожной опухоли у мышей nude. Посев клеток, экспрессирующих Т-кадгерин, на пластик, покрытый рекомбинантными аминоконцевыми фрагментами Т-кадгерина, приводил к подавлению роста клеток и, как было обнаружено, связан с повышенной экспрессией стр.21. При дефиците Т-кадгерина C6 глиома клеточных линий, его сверхэкспрессия приводит к подавлению роста с участием p21CIP1 / WAF1 производство и G2 арест.

Потеря Т-кадгерина в опухолевых клетках связана со злокачественностью, инвазивностью и метастазированием опухоли. Таким образом, прогрессирование опухоли в базально-клеточная карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома, немелкая ячейка карцинома легких (НМРЛ), рак яичников, панкреатический рак, колоректальный рак коррелирует с подавление экспрессии Т-кадгерина. В псориаз обыкновенный гиперпролиферация кератиноциты также коррелирует с подавлением экспрессии Т-кадгерина. Механизм подавления Т-кадгерина связан с аллельный потеря или гиперметилирование Т-кадгерина промотор гена область, край.

Трансфекция отрицательного Т-кадгерина нейробластома Клетки TGW и NH-12 с Т-кадгерином приводят к потере ими митогенный пролиферативный ответ на стимуляцию роста эпидермального фактора роста (EGF). Повторная экспрессия Т-кадгерина в клетках рака молочной железы человека (MDAMB435) в культуре, которые изначально не экспрессируют Т-кадгерин, приводит к изменению фенотипа с инвазивного на нормальную эпителиоподобную морфологию. Таким образом, было высказано предположение, что Т-кадгерин действует как фактор, подавляющий опухоль; инактивация Т-кадгерина связана со злокачественными новообразованиями, инвазивностью и метастазированием опухоли.

Однако в других опухолях экспрессия Т-кадгерина может способствовать росту опухоли и метастаз. При первичных опухолях легких потеря Т-кадгерина не связана с наличием метастазов в лимфатический узел, И в остеосаркомы Экспрессия Т-кадгерина коррелировала с метастазированием. Более того, было обнаружено, что сверхэкспрессия Т-кадгерина является общей чертой высокозлокачественных астроцитомы и связано со злокачественной трансформацией астроцитов. Гетезиготность для NF1 (нейрофиброматоз 1) опухолевый супрессор, приводящий к уменьшению прикрепления и распространения и увеличению подвижности, также совпадает с повышением экспрессии Т-кадгерина.

Данные показывают, что клетки HUVEC, сверхэкспрессирующие Т-кадгерин, после аденовирусной инфекции быстрее переходят в S-фазу и проявляют повышенный потенциал пролиферации. Экспрессия Т-кадгерина увеличивается в HUVEC в условиях окислительный стресс, а продукция активных форм кислорода (АФК) способствует повышенной экспрессии Т-кадгерина. Сверхэкспрессия Т-кадгерина в HUVEC приводит к более высокой фосфорилирование из Фосфатидилинозитол-3-киназа (PIK3) - мишень Akt, а mTOR - мишень p70S6K (регулятор пути выживания), что приводит к снижению уровней каспаза активация и повышение выживаемости после воздействия окислительного стресса.^{[требуется разъяснение ]} Было высказано предположение, что в клетках сосудов Т-кадгерин выполняет защитную роль против стресс-индуцированного апоптоз.

Опухолевые клетки могут регулировать экспрессию генов в растущих сосудах и окружающей среде. строма во время неоваскуляризации опухоли. Было обнаружено изменение экспрессии Т-кадгерина в сосудах опухоли: в Карцинома Льюиса метастазирование в легкие. Экспрессия Т-кадгерина усиливалась в кровеносных сосудах, проникающих в опухоль, тогда как Т-кадгерин не обнаруживался в окружающей опухолевой ткани. При неоваскуляризации опухоли гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) T-кадгерин активируется во внутриопухолевых капиллярах эндотелиальный клетки, тогда как в окружающей опухолевой ткани, а также в нормальной печени Т-кадгерин обнаружить не удалось. Было показано, что увеличение экспрессии Т-кадгерина в эндотелиальных клетках при ГЦК коррелирует с прогрессированием опухоли. Предположительно, Т-кадгерин мог играть навигационную роль в растущих сосудах опухоли, что в отсутствие контактного ингибирования со стороны стромальные клетки, врастают в окружающую опухолевую ткань.

Направляющие молекулы в сосудистой и нервной системах

Первоначально Т-кадгерин был клонирован из мозга куриного эмбриона, где он был задействован в качестве негативного ориентира для двигательного аксона, проецируемого через сомитический склеротом и предположительно для миграции клетки нервного гребня . В качестве субстрата или в растворимой форме Т-кадгерин ингибирует нейрит рост моторными нейронами in vitro подтверждая предположение, что Т-кадгерин действует как негативная направляющая молекула в развивающейся нервной системе.

Учитывая, что максимальная экспрессия Т-кадгерина наблюдалась в нервной и сердечно-сосудистой системах, вероятно, что Т-кадгерин также участвует в управлении растущим сосудом. Механизм опосредованного Т-кадгерином негативного наведения в нервной системе включает гомофильное взаимодействие и контактное торможение; в сосудистой системе предполагается, что кровеносные сосуды, экспрессирующие Т-кадгерин, будут избегать тканей, экспрессирующих Т-кадгерин.

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000140945 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031841 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Токийский университет расследует обвинения в манипулировании данными шести известных исследовательских групп ScienceInsider, Деннис Нормил, 20 сентября 2016 г.

Библиография

• Ranscht B, Dours-Zimmermann MT (1991). «Т-кадгерин, новая молекула адгезии кадгериновых клеток в нервной системе, лишена консервативной области цитоплазмы». Нейрон. 7 (3): 391–402. Дои:10.1016/0896-6273(91)90291-7. PMID  1654948.
• Angst BD, Маркоцци С., Маги А.И. (15 февраля 2001 г.). «Надсемейство кадгеринов: разнообразие форм и функций». J. Cell Sci. 114 (Pt 4): 629–41. PMID  11171368.
• Angst BD, Маркоцци С., Маги А.И. (15 февраля 2001 г.). "Надсемейство кадгеринов". J. Cell Sci. 114 (Пт 4): 625–6. PMID  11171365.
• Такеучи Т., Оцуки Ю. (2001). «Недавний прогресс в исследованиях Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерина)». Histol. Гистопатол. 16 (4): 1287–93. PMID  11642747.

дальнейшее чтение

• Такеучи Т., Оцуки Ю. (2002). «Недавний прогресс в исследованиях Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерина)». Histol. Гистопатол. 16 (4): 1287–93. PMID  11642747.
• Сузуки С., Сано К., Танихара Х (1991). «Разнообразие семейства кадгеринов: данные о восьми новых кадгеринах в нервной ткани». Cell Regul. 2 (4): 261–70. Дои:10.1091 / mbc.2.4.261. ЧВК  361775. PMID  2059658.
• Танихара Х., Сано К., Хеймарк Р.Л. и др. (1995). «Клонирование пяти человеческих кадгеринов проясняет характерные особенности внеклеточного домена кадгерина и предоставляет дополнительные доказательства двух структурно различных типов кадгерина». Сотовые клеи. Сообщество. 2 (1): 15–26. Дои:10.3109/15419069409014199. PMID  7982033.
• Ли SW (1996). «H-кадгерин, новый кадгерин с функциями ингибирования роста и пониженной экспрессией при раке груди человека». Nat. Med. 2 (7): 776–82. Дои:10,1038 / нм0796-776. PMID  8673923. S2CID  26741373.
• Ткачук В.А., Бочков В.Н., Филиппова М.П. и др. (1998). «Идентификация атипичного липопротеин-связывающего белка из гладкой мускулатуры аорты человека как Т-кадгерин». FEBS Lett. 421 (3): 208–12. Дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 01562-7. PMID  9468307. S2CID  26099158.
• Креммидиотис Г., Бейкер Э., Кроуфорд Дж. И др. (1998). «Локализация генов кадгерина человека в областях хромосом, демонстрирующих связанную с раком потерю гетерозиготности». Геномика. 49 (3): 467–71. Дои:10.1006 / geno.1998.5281. PMID  9615235.
• Филиппова М.П., ​​Бочков В.Н., Стамболский Д.В. и др. (1998). «Т-кадгерин и молекулы, передающие сигнал, совместно локализуются в богатых кавеолином мембранных доменах гладкомышечных клеток сосудов». FEBS Lett. 429 (2): 207–10. Дои:10.1016 / S0014-5793 (98) 00598-5. PMID  9650591. S2CID  18838349.
• Сато М., Мори Ю., Сакурада А. и др. (1998). «Ген H-кадгерина (CDH13) инактивирован при раке легких человека». Гм. Genet. 103 (1): 96–101. Дои:10.1007 / s004390050790. PMID  9737784. S2CID  30812156.
• Сато М., Мори Ю., Сакурада А. и др. (1999). «Полиморфизм динуклеотидных повторов GT в интроне 1 гена H-кадгерина (CDH13)». J. Hum. Genet. 43 (4): 285–6. Дои:10.1007 / с100380050093. PMID  9852687.
• Ресинк Т.Дж., Кузьменко Ю.С., Керн Ф. и др. (2000). «ЛПНП связывается с экспрессируемым на поверхности человеческим Т-кадгерином в трансфицированных клетках HEK293 и влияет на гомофильные адгезивные взаимодействия». FEBS Lett. 463 (1–2): 29–34. Дои:10.1016 / S0014-5793 (99) 01594-X. PMID  10601632. S2CID  5950399.
• Такеучи Т., Мисаки А., Лян С.Б. и др. (2000). «Экспрессия Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерин) в мозге человека и его характеристики в качестве негативного регулятора роста эпидермального фактора роста в клетках нейробластомы». J. Neurochem. 74 (4): 1489–97. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2000.0741489.x. PMID  10737605. S2CID  35138858.
• Нирманн Т., Керн Ф, Эрн П., Ресинк Т. (2000). «Якорь гликозилфосфатидилинозитола человеческого Т-кадгерина связывает липопротеины». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 276 (3): 1240–7. Дои:10.1006 / bbrc.2000.3465. PMID  11027617.
• Иванов Д., Филиппова М., Антропова Ю. и др. (2001). «Экспрессия молекулы клеточной адгезии Т-кадгерина в сосудистой сети человека». Histochem. Cell Biol. 115 (3): 231–42. Дои:10.1007 / s004180100252. PMID  11326751. S2CID  24818598.
• Чжоу С., Мацуёши Н., Лян С.Б. и др. (2002). «Экспрессия Т-кадгерина в базальных кератиноцитах кожи». J. Invest. Дерматол. 118 (6): 1080–4. Дои:10.1046 / j.1523-1747.2002.01795.x. PMID  12060406.
• Тойока С., Тойока К.О., Харада К. и др. (2002). «Аберрантное метилирование промоторной области CDH13 (H-кадгерин) при колоректальном раке и аденомах». Рак Res. 62 (12): 3382–6. PMID  12067979.
• Такеучи Т., Лян С.Б., Мацуёши Н. и др. (2002). «Потеря экспрессии Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерин) при плоскоклеточном раке кожи». Лаборатория. Вкладывать деньги. 82 (8): 1023–9. Дои:10.1097 / 01.lab.0000025391.35798.f1. PMID  12177241.
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК  139241. PMID  12477932.
• Такеучи Т., Лян С.Б., Оцуки Ю. (2003). «Подавление экспрессии новой молекулы кадгерина, Т-кадгерина, в базальноклеточной карциноме кожи». Мол. Канцероген. 35 (4): 173–9. Дои:10.1002 / mc.10088. PMID  12489108. S2CID  20534335.
• Роман-Гомес Дж., Кастильехо Дж. А., Хименес А. и др. (2003). «Кадгерин-13, медиатор кальций-зависимой межклеточной адгезии, подавляется метилированием при хроническом миелолейкозе и коррелирует с профилем риска до лечения и цитогенетическим ответом на интерферон альфа». J. Clin. Онкол. 21 (8): 1472–9. Дои:10.1200 / JCO.2003.08.166. PMID  12697869.

внешняя ссылка

• Т-кадгерин в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• CDH13 расположение человеческого гена в Браузер генома UCSC.
• CDH13 детали человеческого гена в Браузер генома UCSC.