Порфобилиноген дезаминаза - Porphobilinogen deaminase

HMBS
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 3ECR, 3EQ1
Идентификаторы
Псевдонимы	HMBS, PBG-D, PBGD, PORC, UPS, гидроксиметилбилансинтаза
Внешние идентификаторы	OMIM: 609806 MGI: 96112 ГомолоГен: 158 Генные карты: HMBS
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 11 (человек)[1] Группа 11q23.3 Начинать 119,084,866 бп[1] Конец 119,093,549 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 9 (мышь)[2] Группа 9 A5.2 | 9 24,84 см Начинать 44,336,339 бп[2] Конец 44,344,228 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • трансферазная активность • активность гидроксиметилбилансинтазы Сотовый компонент • цитозоль • цитоплазма Биологический процесс • биосинтетический процесс протопорфириногена IX • процесс биосинтеза тетрапирролов • процесс биосинтеза порфиринсодержащих соединений • пептидил-пиррометановый кофакторная связь • процесс биосинтеза гема Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	3145	15288
Ансамбль	ENSG00000256269	ENSMUSG00000032126
UniProt	P08397	P22907
RefSeq (мРНК)	NM_000190 NM_001024382 NM_001258208 NM_001258209	NM_001110251 NM_013551
RefSeq (белок)	NP_000181 NP_001019553 NP_001245137 NP_001245138	NP_001103721 NP_038579
Расположение (UCSC)	Chr 11: 119.08 - 119.09 Мб	Chr 9: 44.34 - 44.34 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Порфобилиноген дезаминаза (гидроксиметилбилансинтаза, или же уропорфириноген I синтаза) является фермент (EC 2.5.1.61 ), который у человека кодируется HMBS ген. Порфобилиногендеаминаза участвует в третьей стадии гем биосинтетический путь. Он катализирует конденсацию четырех порфобилиноген молекул в линейные гидроксиметилбилан выпустив четыре аммиак молекулы:

4 порфобилиноген + H₂О ${displaystyle ightleftharpoons }$ гидроксиметилбилан + 4 NH₃

Структура и функции

Функционально порфобилиногендеаминаза катализирует потерю аммиака из мономера порфобилиногена (дезаминирование ) и его последующая полимеризация до линейного тетрапиррола, который выделяется в виде гидроксиметилбилана:

Структура порфобилиногендеаминазы 40-42 кДа, которая является высококонсервативной среди организмов, состоит из трех доменов.^[5][6] Домены 1 и 2 структурно очень похожи: у человека каждый состоит из пяти бета-листов и трех альфа-спиралей.^[7] Домен 3 расположен между двумя другими и имеет геометрию сплющенного бета-листа. Дипиррол, кофактор этого фермента, состоящего из двух конденсированных молекул порфобилиногена, ковалентно присоединяется к домену 3 и простирается в активный сайт, щель между доменами 1 и 2.^[8] Несколько положительно заряженных аргинин Остатки, расположенные напротив активного сайта из доменов 1 и 2, как было показано, стабилизируют карбоксилатные функции на поступающем порфобилиногене, а также на растущую пиррольную цепь. Эти структурные особенности предположительно способствуют образованию конечного продукта гидроксиметилбилана.^[9] Порфобилиноген дезаминаза обычно существует в димерных единицах в цитоплазма ячейки.

Механизм реакции

Считается, что первый шаг включает E1 устранение аммиака из порфобилиногена, образуя промежуточный карбокатион (1).^[10] Затем этот промежуточный продукт подвергается атаке дипиррольного кофактора порфобилиногендеаминазы, которая после потери протона дает тример, ковалентно связанный с ферментом (2). Этот промежуточный продукт затем открыт для дальнейшей реакции с порфобилиногеном (1 и 2 повторяются еще три раза). После образования гексамера гидролиз позволяет высвободить гидроксиметилбилан, а также регенерацию кофактора (3).^[11][12]

Патология

Самая известная проблема со здоровьем, связанная с порфобилиногендеаминазой, - это острая перемежающаяся порфирия, аутосомно-доминантное генетическое заболевание, при котором вырабатывается недостаточное количество гидроксиметилбилана, что приводит к накоплению порфобилиногена в цитоплазме. Это вызвано мутацией гена, которая в 90% случаев вызывает снижение количества фермента. Однако описаны мутации, в которых описаны менее активные ферменты и / или другие изоформы.^[13][14][15]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000256269 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032126 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Ланнфельт Л., Веттерберг Л., Лилиус Л., Тунелл С., Йорнвалл Х., Павлу Б., Вильбурски А., Геллерфорс П. (ноябрь 1989 г.). «Порфобилиноген дезаминаза в эритроцитах человека: очистка двух форм с кажущейся молекулярной массой 40 кДа и 42 кДа». Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги. 49 (7): 677–84. Дои:10.3109/00365518909091544. PMID  2609111.
6. Луи Г.В., Браунли П.Д., Ламберт Р., Купер Дж. Б., Бланделл Т.Л., Вуд С.П., Уоррен М.Дж., Вудкок СК, Джордан П.М. (сентябрь 1992 г.). «Структура порфобилиногендеаминазы показывает гибкую многодоменную полимеразу с единственным каталитическим сайтом». Природа. 359 (6390): 33–9. Bibcode:1992Натура 359 ... 33л. Дои:10.1038 / 359033a0. PMID  1522882. S2CID  4264432.
7. Гилл Р., Колстое С.Е., Мохаммед Ф., Эл Ди-Басс А., Мозли Дж. Э., Сарвар М., Купер Дж. Б., Вуд С. П., Шулингин-Джордан PM (май 2009 г.). «Структура порфобилиногендеаминазы человека при 2,8 Å: молекулярная основа острой перемежающейся порфирии» (PDF). Biochem. J. 420 (1): 17–25. Дои:10.1042 / BJ20082077. PMID  19207107.
8. Джордан PM, Уоррен MJ (декабрь 1987 г.). «Доказательства наличия дипиррометанового кофактора на каталитическом сайте порфобилиноген-дезаминазы E. coli». FEBS Lett. 225 (1–2): 87–92. Дои:10.1016/0014-5793(87)81136-5. PMID  3079571. S2CID  13483654.
9. Лендер М., Питт А.Р., Алефундер Р.Р., Барди Д., Абелл С., Баттерсби А.Р. (апрель 1991 г.). «Исследования механизма гидроксиметилбилансинтазы относительно роли остатков аргинина в связывании субстрата». Biochem. J. 275 (2): 447–52. Дои:10.1042 / bj2750447. ЧВК  1150073. PMID  2025226.
10. Пишон С., Клеменс К. Р., Джейкобсон А. Р., Ян Скотт А. (июнь 1992 г.). «О механизме действия порфобилиногенезаминазы. Дизайн, синтез и ферментативные реакции новых аналогов порфобилиногена». Тетраэдр. 48 (23): 4687–4712. Дои:10.1016 / S0040-4020 (01) 81567-2.
11. Battersby AR (декабрь 2000 г.). «Тетрапирролы: пигменты жизни». Nat Prod Rep. 17 (6): 507–26. Дои:10.1039 / b002635м. PMID  11152419.
12. Leeper FJ (апрель 1989 г.). «Биосинтез порфиринов, хлорофиллов и витамина B12». Nat Prod Rep. 6 (2): 171–203. Дои:10.1039 / NP9890600171. PMID  2664584.
13. «Энтрез Ген: гидроксиметилбилансинтаза HMBS».
14. Грандшамп Б., Пикат С., де Рой Ф., Бомонт С., Уилсон П., Дейбах Дж. К., Нордманн Ю. (август 1989 г.). «Точечная мутация G ---- A в экзоне 12 гена порфобилиногенезаминазы приводит к пропуску экзона и является причиной острой перемежающейся порфирии». Нуклеиновые кислоты Res. 17 (16): 6637–49. Дои:10.1093 / nar / 17.16.6637. ЧВК  318356. PMID  2789372.
15. Астрин К.Х., Десник Р.Дж. (1994). «Молекулярные основы острой перемежающейся порфирии: мутации и полиморфизмы в гене гидроксиметилбилансинтазы человека». Гм. Мутат. 4 (4): 243–52. Дои:10.1002 / humu.1380040403. PMID  7866402. S2CID  24402776.

дальнейшее чтение

• Дейбах Дж. К., Пуй Х (1995). «Структура гена порфобилиноген дезаминазы и молекулярные дефекты». J. Bioenerg. Биомер. 27 (2): 197–205. Дои:10.1007 / BF02110034. PMID  7592566. S2CID  41764609.
• Астрин К. Х., Десник Р. Дж. (1995). «Молекулярные основы острой перемежающейся порфирии: мутации и полиморфизмы в гене гидроксиметилбилансинтазы человека». Гм. Мутат. 4 (4): 243–52. Дои:10.1002 / humu.1380040403. PMID  7866402. S2CID  24402776.
• Helliwell JR, Nieh YP, Habash J и др. (2003). «Структурная химия гидроксиметилбилансинтазы с временным разрешением и статическим ансамблем». Фарадеевские дискуссии. 122: 131–44, обсуждение 171–90. Bibcode:2003FaDi..122..131H. Дои:10.1039 / b201331b. PMID  12555854.
• Hessels J, Voortman G, van der Wagen A, et al. (2004). «Гомозиготная острая перемежающаяся порфирия у 7-летнего мальчика с массивными выделениями порфиринов и предшественников порфиринов». J. Inherit. Метаб. Дис. 27 (1): 19–27. Дои:10.1023 / B: BOLI.0000016613.75677.05. PMID  14970743. S2CID  9504522.
• Кауппинен Р (2004). «Молекулярная диагностика острой перемежающейся порфирии». Эксперт Преподобный Мол. Диаг. 4 (2): 243–9. Дои:10.1586/14737159.4.2.243. PMID  14995910. S2CID  21392441.
• Хрдинка М, Пуй Х, Марташек П (2007). «Обновленные данные за май 2006 года о полиморфизмах гена порфобилиногендеаминазы и мутациях, вызывающих острую перемежающуюся порфирию: сравнение с ситуацией в славянском населении». Физиологические исследования. 55 Приложение 2: S119–36. PMID  17298216.
• Кауппинен Р., Пелтонен Л., Пихлая Х., Мустайоки П. (1993). «CRIM-положительные мутации острой перемежающейся порфирии в Финляндии». Гм. Мутат. 1 (5): 392–6. Дои:10.1002 / humu.1380010508. PMID  1301948. S2CID  10575526.
• Mgone CS, Lanyon WG, Мур MR, Коннор JM (1992). «Обнаружение семи точечных мутаций в гене порфобилиногенезаминазы у пациентов с острой перемежающейся порфирией путем прямого секвенирования кДНК, амплифицированной in vitro». Гм. Genet. 90 (1–2): 12–6. Дои:10.1007 / BF00210738. PMID  1427766. S2CID  19680295.
• Гу XF, де Ройж Ф., Воортман Г. и др. (1992). «Высокая частота мутаций в экзоне 10 гена порфобилиногендеаминазы у пациентов с CRIM-положительным подтипом острой перемежающейся порфирии». Являюсь. J. Hum. Genet. 51 (3): 660–5. ЧВК  1682727. PMID  1496994.
• Delfau MH, Picat C, De Rooij F и др. (1991). «Молекулярная гетерогенность острой перемежающейся порфирии: идентификация четырех дополнительных мутаций, приводящих к CRIM-отрицательному подтипу заболевания». Являюсь. J. Hum. Genet. 49 (2): 421–8. ЧВК  1683312. PMID  1714233.
• Намба Х., Нарахара К., Цуджи К. и др. (1991). «Отнесение порфобилиногендеаминазы человека к 11q24.1 ---- q24.2 путем гибридизации in situ и исследований дозировки генов». Cytogenet. Cell Genet. 57 (2–3): 105–8. Дои:10.1159/000133123. PMID  1914516.
• Ли Дж. С., Анврет ​​М (1992). «Идентификация наиболее частой мутации в гене порфобилиногендеаминазы у шведских пациентов с острой перемежающейся порфирией». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 88 (23): 10912–5. Дои:10.1073 / pnas.88.23.10912. ЧВК  53042. PMID  1961762.
• Tunnacliffe A, McGuire RS (1991). «Группа физического сцепления в полосе хромосомы человека 11q23, покрывающей область, участвующую в неоплазии лейкоцитов». Геномика. 8 (3): 447–53. Дои:10.1016 / 0888-7543 (90) 90030-Х. PMID  1981047.
• Скоби Г.А., Ллевеллин Д.Х., Уркхарт А.Дж. и др. (1990). «Острая перемежающаяся порфирия, вызванная мутацией C ---- T, которая продуцирует стоп-кодон в гене порфобилиногендеаминазы». Гм. Genet. 85 (6): 631–4. Дои:10.1007 / BF00193588. PMID  2227955. S2CID  28858687.
• Delfau MH, Picat C, de Rooij FW и др. (1990). «Две разные мутации точки G в A в экзоне 10 гена порфобилиногендеаминазы ответственны за острую интермиттирующую порфирию». J. Clin. Вкладывать деньги. 86 (5): 1511–6. Дои:10.1172 / JCI114869. ЧВК  296897. PMID  2243128.
• Райх Н., Ромео PH, Дубарт А. и др. (1986). «Молекулярное клонирование и полная первичная последовательность порфобилиногендеаминазы эритроцитов человека». Нуклеиновые кислоты Res. 14 (15): 5955–68. Дои:10.1093 / nar / 14.15.5955. ЧВК  311614. PMID  2875434.
• Видауд М., Гаттони Р., Стивенин Дж. И др. (1989). «Мутация G ---- C 5'-области сплайсинга в экзоне 1 гена бета-глобина человека ингибирует сплайсинг пре-мРНК: механизм бета + -талассемии». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 86 (3): 1041–5. Bibcode:1989PNAS ... 86.1041V. Дои:10.1073 / pnas.86.3.1041. ЧВК  286617. PMID  2915972.

внешняя ссылка

• GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о дефиците гидроксиметилбилан-синтазы

Синтез гема - обратите внимание, что некоторые реакции происходят в цитоплазма и некоторые в митохондрия (желтый)

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P08397 (Порфобилиногендеаминаза) на PDBe-KB.