Лимфопоэз - Lymphopoiesis

Лимфопоэз (lĭm'fō-poi-ē'sĭs) (или лимфоцитопоэз) является порождением лимфоциты, один из пяти типов лейкоцит (WBC).[1] Более формально он известен как лимфоидный кроветворение.

Нарушение лимфопоэза может привести к ряду лимфопролиферативные расстройства, такой как лимфомы и лимфоидные лейкозы.

Глоссарий лимфопоэза
• антиген любая молекула, которая может вызвать иммунную защиту
• В-клетки лимфоциты, которые в конечном итоге вырабатывают антитела
• Костный мозг центр костей, способный производить все красные и белые кровяные тельца у взрослых
• кора внешняя часть любого органа
• цитоплазма часть клетки между ядром и мембраной
• дифференциация постоянные изменения в клетке, развивающиеся с течением времени и с делением клетки
• гранулы зерна, содержащиеся во многих белых кровяных тельцах, состоящие из защитных химических веществ
• кроветворный то, что дает начало любому типу клеток крови
• родословная тип клетки и ее потомки по делению и дифференцировке
• лимфоциты особая «линия» WBC
• макрофаги миелоидные потомки (некоторые могут быть лимфоидными) со способностями к питанию, также взаимодействуют с лимфоцитами
• миелоидный предки лейкоцитов с гранулами, а также макрофагов
• Т-клетки «управление» лимфоцитами для иммунитета
• (WBC) Белая кровяная клетка в отличие от гораздо более распространенных красных кровяных телец; ответственный за оборону
редактировать

Терминология

Лимфоциты считаются одними из лимфоидный происхождение в отличие от других линий клеток крови, таких как миелоидный происхождение и эритроид происхождение.

Пионер иммунологии Эли Мечников

Номенклатура система правильного наименования вещей в данном случае не является тривиальной, потому что, хотя лимфоциты находятся в кровотоке и происходят из Костный мозг, они в основном относятся к отдельным лимфатическая система который взаимодействует с кровообращением.

Лимфопоэз в настоящее время обычно используется взаимозаменяемо с термином «лимфоцитопоэз» - образование лимфоцитов - но другие источники могут проводить различие между ними, заявляя, что «лимфопоэз» дополнительно относится к созданию лимфатическая ткань, в то время как «лимфоцитопоэз» относится только к созданию клеток в этой ткани. В настоящее время лимфопоэз редко относится к созданию лимфатических тканей.

Миелопоэз относится к «генерации клеток миелоидной линии» и эритропоэз относится к «генерации клеток эритроидного происхождения» и т. д., поэтому возникло параллельное использование, в котором лимфопоэз относится к «генерации клеток лимфоидного происхождения».

Наблюдения за более чем 100-летними исследованиями пролили свет на два великих класса лейкоцитов - миелоидные и лимфоидные - и в результате этих исследований были достигнуты большие успехи в медицине и науке. Было естественным спросить, откуда возникли эти два великих класса клеток, и после долгой работы два типа клеток с некоторыми сильными стволовая клетка были выделены и определены свойства - CMP, общий миелоидный предшественник и CLP, общий лимфоидный предшественник мышей.[2] Но наука - это аддитивная игра, и в конце концов было найдено прародители не были уникальными, и, кроме того, две большие семейства миелоидных и лимфоидных не были отдельными, а скорее двумя частично переплетенными родословными. Это больше, чем просто номенклатура, это новая наука, которая ставит сложные задачи, но при этом открывает новые горизонты бионауки и обещает скорейшее решение проблем частного и общественного здравоохранения. И это дает представление о природе избыточности и дублирования в иммунной системе и подсказывает, как использовать это с пользой.

Цель

Частичная потеря или потеря функции любого типа лейкоцитов - серьезная проблема для здоровья, а лимфопоэз абсолютно необходим для жизни. Зрелые лимфоциты являются важной частью иммунной системы, которая (за исключением B- и T-клеток памяти) имеет короткую жизнь, измеряемую днями или неделями, и должна непрерывно генерироваться на протяжении всей жизни путем деления и дифференциации клеток от таких клеток, как лимфоидные. прародители (CLP) у мышей. Если бы эта система вышла из строя, организм был бы в значительной степени незащищен от инфекции.

Набор, включающий клетки CLP и аналогичные предшественники, сами являются потомками плюрипотенциальные гемопоэтические стволовые клетки (pHSC), который способен генерировать все типы клеток полной системы клеток крови.[3] Несмотря на их замечательную способность генерировать полный набор лимфоцитов, большинство клеток-предшественников не являются настоящими стволовыми клетками и должны постоянно обновляться путем дифференцировки из стволовых клеток pHSC.[4]

Многие клетки-предшественники также называют транзитные ячейки,[5][6] иногда также называют транзитные усиливающие клетки, значение этого термина состоит в том, что транзитная клетка может найти новую суб-линию, но количество результирующих клеток строго ограничено (хотя, возможно, очень большое, даже триллионы, но все же конечное), и линия прерывается клетками, которые отмирают ( апоптоз ) или остаются клетками, которые больше не могут делиться. Примерами таких клеток являются КОЕ (колониеобразующие единицы - называемые таковыми из-за их способности образовывать колонии in vitro в искусственных средах), такие как КОЕ-Т.[7]

У мышей трансплантация одной клетки pHSC может восстановить сублетально облученного хозяина (т.е. мышь, которая была облучена таким образом, что все лейкоциты были убиты) всеми этими линиями клеток, включая все типы лимфоцитов через CLP. Об этом известно более 40 лет.

Лимфопоэз продолжается на протяжении всей жизни, поэтому клетки-предшественники и их родительские стволовые клетки должны всегда присутствовать.[8]

Обзор

В случае млекопитающих, таких как человек, лимфопоэз начинается с ограниченного пассивного обеспечения матерью лимфоцитов и значительного количества иммуноглобулина G, которые пересекают плацента и войти в плод, чтобы обеспечить некоторую защиту от патогены, а также лейкоциты, которые поступают с грудным молоком и попадают в кровоток через пищеварительный тракт.[9] Часто это не помогает предотвратить инфекции у новорожденного.[10]

Однако в начале беременность развивающийся эмбрион начал свой лимфопоэз из печень плода. Лимфопоэз также возникает из-за желточный мешок.[11] Это отличается от взрослого человека, где все лимфоциты происходят из костного мозга.[12]

Существует четыре основных типа лимфоцитов, множество подтипов и сотни или тысячи типов лимфоцитов, которые были идентифицированы учеными. Все они генерируются нормальным или ненормальным лимфопоэзом, за исключением некоторых искусственных штаммов, созданных в лаборатории путем развития существующих штаммов. Хотя лимфоциты обычно считаются зрелыми (как видно из анализов крови), они определенно не инертны, но могут перемещаться по телу в любое место, где это необходимо; и когда возникает такая потребность, могут возникнуть новые раунды «нижнего» лимфопоэза, такие как размножение и дифференцировка клеток, в сочетании с интенсивным митотический и метаболическая активность.

Это непростая тема. В своем тексте 1976 г. Иммунология, старение и рак иммунолог и лауреат Нобелевской премии сэр Фрэнк Макфарлейн Бернет предположил, что однажды иммунная система может оказаться такой же сложной, как и нервная система. Поскольку производство лимфоцитов так близко к центральной роли иммунная реакция разумно подойти к его изучению с некоторым смирением перед лицом задачи, хотя есть общие принципы, которые помогают в понимании.

Процесс

Лимфопоэз Акронимы
• Б-НК Прародитель Б и НК
• CB Пуповинная кровь
• КОЕ Колониеобразующая единица
• CLP Обычный лимфоидный предшественник
• CMP Обычный миелоидный предшественник
• ОКРУГ КОЛУМБИЯ Дендритная клетка (миелоидная или лимфоидная)
• ELP Ранние лимфоидные предшественники
• ETP самые примитивные клетки тимуса - это предшественники ранних тимоцитов.
• G-CSF Фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов
• GM-CSF Фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов и макрофагов
• GMP Предшественник гранулоцитов-макрофагов;
• HSC плюрипотенциальная гемопоэтическая стволовая клетка
• MDC комбинированный потенциал макрофагов и предшественников DC
• MEP мегакариоцитарный и эритроидный предшественник
• MLP Мультилимфоидный прогениторный потенциал, любой предшественник, минимально способный давать начало В-клеткам, Т-клеткам и NK-клеткам
• MPP Мультипотентный прародитель
• Notch Notch сигнальный путь повторная приверженность Т-клеток от предков
редактировать

Лимфопоэз можно увидеть в математический смысл как рекурсивный процесс деления клеток, а также как процесс дифференциации, измеряемый изменениями свойств клеток.

  • Учитывая, что лимфоциты возникают из определенных типов ограниченных стволовых клеток, которые мы можем назвать P (от предшественника), такие клетки могут делиться несколькими способами. Это общие принципы ограниченных стволовых клеток.[13]

Если рассматривать P как «материнскую» клетку, а не настоящую стволовую клетку, она может разделиться на две новые клетки, которые сами по себе идентичны, но в некоторой степени отличаются от материнской. Или материнская клетка P может неравномерно разделиться на две новые дочерние клетки, каждая из которых отличается друг от друга, а также от материнской.

Любая дочерняя клетка обычно имеет новые специализированные способности, и если она способна делиться, она сформирует новую суб-линию. Отличие дочерней клетки от материнской может быть большим, но может быть и гораздо меньшим, даже незначительным. Что делает материнская клетка P нет делится на две новые P материнские клетки или мать и дочь; это предмет наблюдения, поскольку известно, что такие ограниченные клетки-предшественники не самообновляются.

  • Существует своего рода исключение, когда дочерние клетки на каком-то уровне клона могут делиться несколько раз, чтобы сформировать более, казалось бы, идентичные клетки, но затем неизбежно будет происходить дальнейшая дифференциация и деление, пока не будет достигнута последняя стадия, на которой дальнейшее деление не может произойти и линия клеточного типа наконец созрела. Примером зрелости является плазматическая клетка из линии B-клеток, которая продуцирует большое количество антител, но не может делиться и в конечном итоге умирает через несколько дней или недель.
  • Предшественник CLP мыши или предшественник MLP человека дифференцируются в лимфоциты, сначала становясь лимфобластом (Medical Immunology, стр. 10). Затем он делится еще несколько раз, чтобы стать пролимфоцитом, который имеет специфические маркеры клеточной поверхности, уникальные для любого (1) Т-клетка или (2) В клетка. Прародитель также может дифференцироваться на (3) естественные клетки-киллеры (NK) и (4) дендритные клетки.
  • Т-клетки, В-клетки и NK-клетки (и все другие Врожденные лимфоидные клетки ) являются уникальными для семейства лимфоцитов, а дендритные клетки - нет. Дендритные клетки идентичного внешнего вида, но с разными маркерами распространены по всему телу и происходят от лимфоидных или миелоидных клонов, но эти клетки могут иметь несколько разные задачи и могут располагаться преимущественно в разных местах.[14] (Пересмотр в свете нового исследования) Сейчас это открытый вопрос; кроме того, разные клоны дендритных клеток могут иметь разные «задачи» и оставаться в разных «местах». [15]

Т- и В-лимфоциты неразличимы под микроскопом. Неактивные В- и Т-клетки настолько невыразительны с небольшим количеством цитоплазматических клеток. органеллы и в основном неактивные хроматин что до 1960-х годов учебники могли описывать эти клетки, которые сейчас находятся в центре внимания иммунологии, как не имеющие известной функции![16]

Однако Т- и В-лимфоциты представляют собой очень разные клеточные линии, и они «растут» в разных частях тела. Они выполняют в организме совершенно разные (хотя и кооперативные) функции. Не было обнаружено никаких доказательств того, что Т- и В-клетки могут когда-либо преобразовываться. Т- и В-клетки - это биохимически различны, и это отражается в различных маркерах и рецепторах, которыми они обладают на своей клеточной поверхности. Похоже, это верно для всех позвоночных, хотя есть много различий в деталях между видами.

  • Независимо от того, являются ли CLP (мышиные) или MLP или небольшой набор близкородственных клеток-предшественников заслугой в создании обилия лимфоцитов, одни и те же лимфоидные предшественники могут по-прежнему генерировать некоторые клетки, которые явно являются миелоидными.

Лимфопоэз для Т-клеток

Т-клетки образуются в Костный мозг затем мигрируют в кору вилочковая железа пройти созревание в среде, свободной от антигенов, в течение примерно одной недели, когда только 2–4% Т-клеток добиваются успеха. Остальные 96-98% Т-клеток умирают от апоптоз и есть фагоцитированный к макрофаги в тимусе. Так много тимоцитов (Т-лимфоцитов) умирают в процессе созревания, потому что проводится интенсивный скрининг, чтобы убедиться, что каждый тимоцит способен распознавать собственный пептид: собственный комплекс MHC [17] и для терпимость к себе. Апоптозированный тимоцит умирает и быстро перерабатывается.

По достижении зрелости существует несколько форм тимоцитов, включая [18]

  • Т-помощник (необходим для активации других клеток, таких как В-клетки и макрофаги),
  • Т-цитотоксический (которые убивают инфицированные вирусом клетки),
  • Т-память (Т-клетки, которые запоминают ранее встречавшиеся антигены), и
  • Т-супрессорные клетки (которые смягчают иммунный ответ других лейкоцитов). Также называемые Т-регуляторными клетками (Treg)

Когда Т-клетки становятся активирован они подвергаются дальнейшему развитию. Небольшой покоящийся Т-лимфоцит быстро подвергается бластогенная трансформация в большой лимфоцит (13–15 мкм). Этот большой лимфоцит (известный в данном контексте как лимфобласт ) затем делится несколько раз с образованием увеличенной популяции средних (9–12 мкм) и малых лимфоцитов (5–8 мкм) с одинаковыми антигенная специфичность.[19] Окончательно активированные и дифференцированные Т-лимфоциты снова морфологически неотличим от небольшого покоящегося лимфоцита. Таким образом, в анализах крови можно последовательно отметить следующие состояния развития:

  1. Пролимфоцит
  2. Большой лимфоцит
  3. Малый лимфоцит

Базовая карта лимфопоэза Т-клеток

Эта базовая карта формирования Т-клеток в последовательности упрощена и похожа на описания в учебниках и может не отражать последних исследований (Медицинская иммунология, стр. 119).

В тимусе

  • MLP
  • ETP
  • DN1
  • (B; Mφ)
  • DN2
    • (DC; NK)
  • DN3
    • (γδ)
  • DN4
  • DP
    • (TNK; CD4; CD8; Treg)

в Периферия

  • (Th1; Th2)

Развитие Т-клеток

В отличие от других лимфоидных клонов, развитие Т-клеток происходит почти исключительно в тимусе. Т-лимфопоэз не происходит автоматически, но требует сигналов, генерируемых тимусом. стромальный клетки. Определено несколько стадий, на которых для продолжения развития Т-клеток требуются специфические регуляторы и факторы роста. Позже, в процессе развития Т-клеток и их созревания, эти же регуляторные факторы снова используются, чтобы влиять на специализацию Т-клеток.

Т-клетки уникальны среди популяций лимфоцитов по своей способности к дальнейшей специализации в качестве зрелых клеток и стать еще более зрелыми. И Т-клетки бывают разных видов, например: обычные Т-клетки TcRαβ; так называемые нетрадиционные TcRγδ Т-клетки; Клетки NKT; и регуляторные Т-клетки (Treg). Детали, касающиеся развития и жизненного цикла нетрадиционных Т-клеток, менее подробно описаны по сравнению с обычными Т-клетками.

Этапы созревания Т-клеток

Первый этап: Тимическая миграция

Мультипотентные лимфоидные предшественники (MLP) вступают в путь Т-клеток, когда они иммигрируют в тимус. Самые примитивные клетки тимуса - это ранние предшественники тимоцитов (ETP), которые сохраняют весь лимфоидный и миелоидный потенциал, но существуют только временно, быстро дифференцируясь в клоны T и NK. (Медицинская иммунология, с. 118)

Второй этап: Пролиферативное расширение и приверженность к T Lineage

Окончательная фиксация клонов Т-клеток происходит в микроокружении тимуса, микроскопических структурах тимуса, где выращиваются Т-клетки. Наиболее примитивные Т-клетки сохраняют плюрипотенциальную способность и могут дифференцироваться в клетки миелоидного или лимфоидного происхождения (В-клетки, DC, Т-клетки или NK-клетки).

Более дифференцированные двойные отрицательные Т-клетки (клетки DN2) обладают более ограниченным потенциалом, но еще не полностью ограничены клонированием Т-клеток (они все еще могут развиваться в DC, Т-клетки или NK-клетки). Позже они полностью коммитируются в линию T-клеток - когда тимоциты, экспрессирующие рецепторы Notch1, взаимодействуют с тимическими стромальными клетками, экспрессирующими лиганды Notch1, тимоциты становятся окончательно коммитированными в линию T-клеток. См. Изображение галереи «Двойные отрицательные слова»

С приверженностью к линии Т-клеток начинается очень сложный процесс, известный как TcR генная перестройка. Это создает огромное разнообразие Т-клеток, несущих антигенные рецепторы. После этого часть Т-клеток покидает тимус, чтобы мигрировать на кожу и слизистые оболочки.

Третий этап: β-Выбор

Четвертый этап: Выбор рецепторов Т-клеток

Только от 2% до 3% дифференцирующихся тимоцитов, экспрессирующих TcR, способных взаимодействовать с молекулами MHC, но толерантных к самопептидам,[требуется дальнейшее объяснение ] пережить процесс отбора на четвертом этапе.

Пятый этап: Продолжающаяся дифференциация на периферии

Ранее считалось, что тимус человека остается активным как место дифференцировки Т-клеток только до раннего взрослого возраста, а в более позднем возрасте вилочковая железа атрофии, возможно, даже исчезновение. Недавние сообщения показывают, что тимус человека активен на протяжении всей взрослой жизни. Таким образом, несколько факторов могут способствовать поступлению Т-клеток во взрослую жизнь: образование в тимусе, экстра-тимическая дифференцировка и тот факт, что Т-клетки памяти являются долгоживущими и выживают десятилетиями.

Типы Т-клеток

  • Нетрадиционные Т-клетки

Тимус также дает начало так называемым «нетрадиционным Т-клеткам», таким как Т-лимфоциты, естественные Т-клетки-киллеры (NKT) и регуляторные Т-клетки (Treg).

  • γδ Т-клетки

Клетки γδT составляют от 1% до 5% циркулирующих Т-клеток, но их много в иммунной системе слизистых оболочек и коже, где они представляют собой доминирующую популяцию Т-клеток. Эти «Т-клетки, не ограниченные МНС», участвуют в специфических первичных иммунных ответах, надзоре за опухолью, иммунной регуляции и заживлении ран.[20]

Было описано несколько различий между развитием αβ и γδ Т-клеток. Они эмигрируют из тимуса «волнами» клональных популяций, которые являются домом для дискретных тканей. Например, один вид находится в периферической крови, а другой преобладает в кишечном тракте.

  • Природные Т-киллеры

Человеческие NKT-клетки представляют собой уникальную популяцию и, как считается, играют важную роль в опухолевом иммунитете.[21] и иммунорегуляция.

  • T регуляторные клетки

«Tregs» считаются естественными регуляторными Т-клетками. Треги составили около 5% от обращающегося CD4 + Т-клетки. Считается, что эти клетки обладают важным свойством аутоиммунитета, регулируя «аутореактивные» Т-клетки в периферия. (Медицинская иммунология, с. 117-122)

Лимфопоэз для В-клеток

В-клетки образуются и созревают в костном мозге (и селезенке).

Это хороший мнемонический помощник в том, что В-клетки образуются в костном мозге, но это простое совпадение, так как В-клетки впервые были изучены в организме цыплят. бурса Фабрициуса и именно от этой бурсы В-клетки получили свое название.

Затем эти В-клетки покидают костный мозг и мигрируют в периферические лимфоидные ткани, такие как лимфатический узел. Попав во вторичный лимфоидный орган, В-клетка может быть введена в антиген, который она может распознать.

Благодаря этому распознаванию антигена и другим клеточным взаимодействиям В-клетка активируется, а затем делится и дифференцируется, чтобы стать плазматической клеткой. Плазматическая клетка, конечный продукт В-клеток, очень активна. антитело -секретирующая клетка, которая помогает защитить организм, атакуя антиген и связываясь с ним.

Даже после многих десятилетий исследований остаются некоторые разногласия относительно того, где В-клетки созревают и «завершают свое образование», при этом остается вероятность того, что это место также может частично быть перикишечные лимфоидные ткани.[22]

В-лимфопоэз происходит исключительно в костном мозге, а В-лимфоциты постоянно вырабатываются там на протяжении всей жизни в «микросреде», состоящей из стромальные клетки, внеклеточный матрикс, цитокины и факторы роста, которые имеют решающее значение для пролиферации, дифференциации и выживания ранних лимфоцитов и предшественников B-линии.

Относительная доля предшественников В-клеток в костном мозге остается довольно постоянной на протяжении всей жизни организма. Есть стадии, такие как клетки Pre-B-I (от 5% до 10% от общего числа); Клетки Pre-B-II (от 60% до 70%), а оставшиеся от 20% до 25% представляют собой незрелые B-клетки. В большинстве учебников говорится, что В-клетки созревают в костном мозге, но, как правило, незрелые В-клетки мигрируют в селезенку для получения какого-то «высшего образования», где они проходят переходные стадии перед окончательным созреванием (Медицинская иммунология, стр. 136).

В-лимфоциты идентифицируются по наличию растворимых иммуноглобулин G (IgG). Это наиболее распространенный защитный иммуноглобулин в организме взрослого человека. После антигенной стимуляции В-клетки дифференцируются в плазматические клетки, которые секретируют большие количества растворимого IgG. Это заключительный этап В-лимфопоэза, но он решающий, потому что плазматические клетки должны либо выделять антитела рядом с источником инфекции, либо распространять его в крови, чтобы бороться с инфекцией на расстоянии или в недоступной части тела.

Базовая карта В-клеточного лимфопоэза

Раннее развитие B-клеток: от стволовых клеток до незрелых B-клеток
Переходная В-клетка развитие: от незрелой B-клетки до MZ-B-клетки или зрелой FO B клетка.

Общепринятая действительная карта лимфопоэза В-клеток состоит из двух частей, первая из которых находится в костном мозге, а вторая - в селезенке:[23] Процесс развития в костном мозге происходит в зародышевые центры

В костном мозге

  • Pro-B
  • Pre-B-I
  • Pre-B-II большой
  • Pre-B-II малый
  • Незрелый)

В селезенке

  • Т1
  • Т2 / Т3
  • (Краевая зона (MZ); B-1; B-2)
  • B-2 дополнительно различается на:
    • (Зародышевый центр (GC); Память; Плазма)

Лимфопоэз для NK-клеток

В костном мозге развиваются NK-клетки, в которых отсутствуют антигенспецифические рецепторы. После созревания и выхода из костного мозга они всю жизнь циркулируют в крови в поисках возможности. Они ищут возможность встретить и распознать, а затем убить аномальные клетки, такие как рак или инфицированные вирусом клетки. Хорошо известно, что лимфоциты никогда не имеют гранул или, по крайней мере, гранул, которые легко видны даже при окрашивание. Однако NK-клетки являются исключением. У них действительно есть многочисленные гранулы, которые обеспечивают их способность убивать клетки и эти гранулы являются причиной того, что NK-клетки имеют альтернативное название LGL, Large Granular Lymphocytes.

NK-клетки не только имеют броское название в названии фильма (Natural Killer), но также являются единственными лимфоцитами, которые считаются частью врожденная иммунная система (в отличие от адаптивная иммунная система. Тем не менее, они гораздо более тесно связаны с Т-лимфоцитами (часть адаптивная иммунная система ), чем к другим клеткам врожденной иммунной системы. NK-клетки не только имеют много общих поверхностных маркеров, функций и активности, общих с T-клетками, они также возникают из общего предшественника T / NK. Предшественник T / NK также считается источником субпопуляции лимфоидных DC. (Медицинская иммунология, с. 121)

NK-клетки имеют определение «штрих-код» как лимфоциты CD3, CD16 +, CD56t. (См. Раздел «Штрих-коды» в этой статье). Предшественники NK могут быть обнаружены в основном в вилочковой железе (мыши), но вилочковая железа не является абсолютно необходимой для развития NK. Вероятно, NK-клетки могут развиваться в различных органах, но основное место развития NK-клеток неизвестно.

У человека большинство (85–90%) NK-клеток обладают высокой цитолитической способностью (способностью к лизировать ячеек). Меньшая подгруппа (10–15%), называемая NK 'CD56 bright', в основном отвечает за цитокин производство и имеет повышенная выживаемость. Путешествие в лимфатический узел NK-клетки «CD56 bright» снова дифференцируются в зрелые NK-клетки, которые экспрессируют иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток (KIR), рецепторы естественной цитотоксичности (NCR) и критические молекулы адгезии. (Медицинская иммунология, стр. 122)

Лимфопоэз дендритных клеток

Дендритная клетка обычно сокращенно DC или DC. Процесс, с помощью которого клетки CLP могут дифференцироваться для генерации дендритные клетки лимфоидной линии еще не определены.[24]

DC узкоспециализированы и эффективны антигенпрезентирующие клетки. Клетки, идентичные по внешнему виду, происходят как из миелоидной линии (называемой миелоидными дендритными клетками), так и из лимфоидной линии (называемой плазмацитоид дендритные клетки).

Развитие и регуляция постоянного тока недостаточно изучены. Хотя предшественники DC были идентифицированы в печени, тимусе и костном мозге человеческого плода, во взрослой жизни DC, как полагают, вырабатываются только из костного мозга и попадают в кровь, чтобы блуждать и оседать. В целом, большое количество DC различных типов распространяется по всему телу, особенно в эпителии, таком как кожа, для отслеживания захватчиков и поедания их антигенов. (Медицинская иммунология, с. 122)

Сравнение киллеров от лимфопоэза

Лимфоциты обладают рядом тревожных свойств, таких как способность блуждать по телу и поселяться практически в любом месте, а в пути отдавать команды в виде цитокины и хемокины и лимфокины, команды, которые влияют на многие типы клеток в организме и могут также рекурсивно вызывать дальнейший лимфопоэз. Один из сильных паттернов поведения, который очаровывает как исследователей, так и общественность, - это способность лимфоцитов действовать как полиция, судья и палач, убивая другие клетки или требуя от них самоубийства - команда, которой обычно подчиняются. Похоже, что другого варианта приговора нет.

Убийцы отличаются от клеток, таких как макрофаги, которые поедают другие клетки или мусор, с помощью метода, называемого фагоцитоз. Убийцы не используют фагоцитоз, они просто убивают и оставляют очистку другим клеткам.

Известно, что убийцы атакуют инфицированные вирусом клетки и клетки, ставшие злокачественными. Из-за этих способностей было проведено много исследований по превращению этих качеств в медицинскую терапию, но прогресс был медленным.

Вот парад убийц и как они работают:

  • Цитотоксические Т-клетки

(также называемый Tc или антигенспецифические цитолитические Т-лимфоциты (CTL)).[25] Tc убивают апоптозом и либо обливают свою цель перфорин или же гранзимы или иначе используйте Fas-Fasl взаимодействие командовать устранением цели. Это убивает инфицированные клетки, отображающие антиген.

  • NK-клетки (также называемые LGL (большие гранулярные лимфоциты))

Они убивают точно такими же методами, как Tc, но не взаимодействуют ни с одним антигеном. Они выбирают свои цели на основе типичных молекул, отображаемых клетками, находящимися под стрессом из-за вирусной инфекции. NK-клетки в основном находятся в кровотоке (5-15% циркулирующих лимфоцитов), но также повсюду распределены в тканях.[26]

  • Клетки LAK (активированные лимфокинами киллеры) представляют собой лабораторную / клиническую подгруппу NK-клеток, продвигаемых Ил-2 атаковать опухолевые клетки.[27]
  • NKT-клетки см. Природные Т-клетки-убийцы основная статья

Природные Т-киллеры. NK-Т-клетки человека представляют собой уникальную популяцию (которые экспрессируют маркеры NK-клеток, такие как CD56 и KIR). Считается, что NKT-клетки играют важную роль в иммунитете опухоли и иммунорегуляции. (Медицинская иммунология, стр. 135), но мало что известно. Последние данные свидетельствуют о том, что роль работает вместе с звездчатые клетки печени являясь резидентной антигенпрезентирующей клеткой, которая представляет липидные антигены и стимулирует пролиферацию NKT-клеток.

  • Природные киллероподобные Т-клетки

Неоднородная группа с плохо определенными свойствами.

Однако в целом есть нет известной ячейки или набора ячеек который способен убивать раковые клетки в целом.

Маркировка лимфопоэза

Поскольку все лейкоциты микроскопические, бесцветные и часто кажутся идентичными по внешнему виду, они индивидуально идентифицируются по их естественным химическим маркерам, многие из которых были проанализированы и названы. Когда две ячейки имеют одинаковые маркеры, делается разумное предположение, что ячейки в это время идентичны. Набор маркеров в просторечии описывается как штрих-код для этой клетки или этой клеточной линии.

ГСК технически описываются как: отсутствуют FMS-подобная тирозинкиназа 3 (Flt3) и в нем отсутствуют маркеры, специфичные для дискретных лимфоидных клонов (Lin), но экспрессируются высокие уровни Sca1 и c-kit; HSC также экспрессируют CD44, низкие уровни Thy1.1 (CD90), но не экспрессируют IL-7Ra или CD27.

Это называется (поверхностным) фенотипом HSC. Он может быть выражен как набор (Lin2, Sca1high, c-kit high, CD44 +, Thy1.1low, CD27 2 и IL-7Ra2). Этот набор представляет собой «штрих-код» для HSC, похожий на этикетку со штрих-кодом, прикрепленную к вашему пластиковому пакету с куриным крылышком для оформления заказа в супермаркете! Ученые используют эти штрих-коды для проверки, классификации и накопления клеток для многих целей, часто с использованием лабораторных методов, таких как проточная цитометрия клеток. Эти штрих-коды частично определяют современное значение фенотип за лейкоциты.

На прогрессирование дифференцировки HSC и предопределения клонов указывают изменения в этом фенотип. То есть при изменении ячейки маркеры также изменятся, и штрих-код изменится.

  • Типичные штрих-коды для некоторых типов ячеек, представленные в этой статье.
Тип ячейкиШтрих-код
ETPC-Kit +, CD44 +, CD25-
DN1CD44 +, CD25-
DN2CD44 +, CD25 +
  • Примечание, объясняющее детали параметра штрих-кода: Flt3 является рецептором цитокинтирозинкиназы, который, как считается, играет важную роль в раннем лимфоидном развитии. Кроме того, Flt3 играет главную роль в поддержании предшественников В-лимфоидных клеток. CD27 играет роль в пролиферации, дифференцировке и апоптозе лимфоидов. Приобретение CD27 и Flt3 HSC совпадает с потерей долгосрочного потенциала репопуляции. На этой стадии клетки сохраняют как лимфоидный, так и миелоидный потенциал и называются мультипотентными предшественниками. (Медицинская иммунология, с. 114)

Развитие знаний о лимфопоэзе

В иммунологии постоянно возникают новые вопросы, как если бы стволовая клетка для вопросов. Например, считалось, что процесс лимфопоэза представляет собой прямую, упорядоченную однонаправленную последовательность. Но неясно, происходят ли лимфоциты на конечной стадии от предшественников, которые представляют собой гомогенные популяции или перекрывающиеся популяции. Также неясно, развиваются ли клоны лимфоцитов посредством непрерывной дифференцировки с прогрессирующей потерей вариантов клонирования, или же резкие события приводят к приобретению определенных свойств.[28]

Изменения цитоплазмы, морфология клеточного ядра, гранул, внутренней биохимии клетки, сигнальных молекул и маркеров клеточной поверхности трудно соотнести с определенными стадиями лимфопоэза. Морфологические различия не только соответствуют шагам в митоз (деление соматических клеток), но являются результатом непрерывных «процессов созревания» как ядра клетки, так и цитоплазмы, и поэтому нельзя быть слишком жестким в отношении морфологических различий между определенными клеточными стадиями.[29]

  • Модели и обновления генеалогического дерева лимфопоэза

До недавнего времени модель CMP, генерирующего все миелоидные клетки, и CLP, генерирующего все лимфоидные клетки, считалась необходимой и достаточной для объяснения известных фактов, наблюдаемых в генерации лейкоцитов, и до сих пор встречается в большинстве основных учебников. Однако с 2000 года и набирает обороты после 2005 года.[30] В обоих исследованиях на людях и мышах были отмечены и опубликованы в статьях новые сложности.[нужна цитата ] Эти исследования сейчас важны в основном для исследователей-иммунологов, но, вероятно, в конечном итоге приведут к изменениям в лечении.

Изменения были вызваны наблюдениями, что лимфопоэз не всегда разделялся на две линии на уровне CLP. Хуже того, некоторые макрофаги (долгое время считавшиеся миелоидными линиями) могут быть созданы предшественниками лимфоидных линий. По сути, акцент сместился с CLP на MLP.[нужна цитата ] (лимфоидные предшественники), которые явно являются лимфоидными предшественниками, но сохраняют некоторый миелоидный потенциал, особенно способность как у людей, так и у мышей вырабатывать макрофаги - одного из самых универсальных защитников иммунных клеток - а также многие дендритные клетки, лучшие `` сторожевые псы '' антигенных захватчиков.

Однако, какими бы ни были подробности, процесс лимфопоэза всегда, кажется, безжалостно дает начало потомству с особыми атрибутами и способностями - так сказать «сверхспособностями» - но с все более ограниченным потенциалом развития лимфоидных узлов.

Этапы развития

Старая модель: лимфоид против миелоида

Эта модель лимфопоэза отличалась относительной простотой, соответствовала номенклатуре и терминологии и по-прежнему действительна для лабораторных мышей.

  1. pHSC плюрипотентные, самообновляющиеся, гемопоэтические стволовые клетки [31] которые приводят к
  2. MPP мультипотентные предшественники, которые дают начало
  3. ELP (или ПРО) Пролимфоциты, ранние лимфоидные предшественники и, наконец,
  4. CLP Общий лимфоидный предшественник - тип клеток, полностью преданных лимфоидному клону.

Клетки pHSC, MPP и ELP не полностью коммитируются в лимфоидный клон, потому что, если один из них удаляется в другое место, он может дифференцироваться в нелимфоидное потомство. Однако CLP находятся принадлежат к лимфоидной линии. CLP - это транзитная клетка, отвечающая за эти (обычно параллельные) стадии развития, указанные ниже:

  • NK-клетки
  • Дендритные клетки (лимфоидная линия; DC2 [32])
  • В-клетки-предшественники
    • Pro-B клетки => Early Pro (или pre-pre) -B клетки => Late Pro (или pre-pre) -B клетки
    • Большие Pre-B клетки => Маленькие Pre-B клетки
    • Незрелые В-клетки
    • Ячейки B => (ячейки B1; ячейки B2)
      • Плазматические клетки
  • Про-Т-клетки
    • Т-клетки

Новая модель: смешанная миелоидно-лимфоидная модель

Исследование новых моделей (не мышей)

К 2008 году было обнаружено, что «большинство ранних клеток-предшественников тимуса [ETP] не совершают превращения в Т-клетки к тому времени, когда они попадают в вилочковую железу. Клетки ETP сохраняют способность становиться либо Т-клетками, либо миелоидными клетками».[33][34]

Смотрите также :[35][36][37][38][39][40]

Графическое изображение старой модели и смешанной модели миелолимфоида

  • Бок о бок. Сравнение новой и старой моделей происхождения.

  • Пересмотренная блок-схема Lineage Myelo-lymphoid.

Справочные тексты по общей иммунологии

Тексты выделены жирным шрифтом являются наиболее часто цитируемыми в этой статье.

  • Клеточная коммуникация в нервной и иммунной системе; Гундельфингер, Зайденбехер, Шравен; Springer Berlin Heidelberg New York; 2006; ISBN  3-540-36828-0
  • Цветовой атлас гематологии; Theml et al .; Тиме; 2004; ISBN  1-58890-193-9
  • Динамика рака; Стивен А. Франк; Princeton University Press, Принстон, Нью-Джерси; 2007; ISBN  978-0-691-13366-9, Общественная лицензия Creative Commons
  • Фундаментальная иммунология, 5-е издание; Уильям Э. Пол (редактор); Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 2003; ISBN  0-7817-3514-9
  • Иммуно-биология: иммунная система в здравоохранении и науке, 6-е издание; Джейнвей, Трэверс; 2005; Издательство Garland Science Publishing, Нью-Йорк; ISBN  0-8153-4101-6
  • Вводный учебник иммунологии (электронная книга; исправленное 2-е издание); Нандини Шетти; New Age International (P) Limited, Publishers, Индия; 2005; ISBN  81-224-2335-3
  • Мгновенные заметки в иммунологии, 2-е изд .; Лидьярд, Уилан, Фангер; Тейлор и Фрэнсис Групп; 2004; Версия для Китая ISBN  978-7-03-025225-8； 46RMB Книжный магазин Ванфуцзин
  • Медицинская иммунология—6 изд .; Г. Вирелла, редактор; Informa Healthcare USA, Inc; 2007; ISBN  978-0-8493-9696-0
  • Биология стволовых клеток; Маршак, Гарднер, Готлиб; Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор; 2001; ISBN  0-87969-575-7/01
  • Учебник человеческого развития и гистологии; Чжун Цуйпин и др .; Шанхайские научно-технические издательства; 2006; ISBN  7-5323-8230-3
  • Учебник медицинской иммунологии (Иммунология, 7-е издание); ЛИМ Пак Леонг; Elsevier (Сингапур) Pte Ltd .; 2006; ISBN  0-323-03399-7

Рекомендации

  1. ^ Бирбрайр, Александр; Френетт, Пол С. (2016-03-01). «Неоднородность ниши в костном мозге». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1370 (1): 82–96. Дои:10.1111 / nyas.13016. ISSN  1749-6632. ЧВК  4938003. PMID  27015419.
  2. ^ Бирбрайр, Александр; Френетт, Пол С. (2016-03-01). «Неоднородность ниши в костном мозге». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1370 (1): 82–96. Дои:10.1111 / nyas.13016. ISSN  1749-6632. ЧВК  4938003. PMID  27015419.
  3. ^ Биология стволовых клеток, стр.307
  4. ^ Бирбрайр, Александр; Френетт, Пол С. (2016-03-01). «Неоднородность ниши в костном мозге». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1370 (1): 82–96. Дои:10.1111 / nyas.13016. ISSN  1749-6632. ЧВК  4938003. PMID  27015419.
  5. ^ Динамика рака, стр. 251
  6. ^ транзитные ячейки - q.v., также называемые
  7. ^ КОЕ-Т
  8. ^ Бирбрайр, Александр; Френетт, Пол С. (2016-03-01). «Неоднородность ниши в костном мозге». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1370 (1): 82–96. Дои:10.1111 / nyas.13016. ISSN  1749-6632. ЧВК  4938003. PMID  27015419.
  9. ^ Ребер А.Дж., Донован Д.К., Габбард Дж., Галланд К., Асевес-Авила М., Холберт К.А., Маршалл Л., Херли Д.Д. (2008). «Перенос материнских лейкоцитов молозива способствует развитию иммунной системы новорожденных. Часть II. Воздействие на неонатальные лимфоциты». Вет Иммунол Иммунопатол. 123 (3–4): 305–13. Дои:10.1016 / j.vetimm.2008.02.009. PMID  18394715.
  10. ^ Прихубер, Глория С. (2015). «Послеродовые инфекции и иммунология, влияющие на хроническую болезнь легких недоношенных». Клиники перинатологии. 42 (4): 697–718. Дои:10.1016 / j.clp.2015.08.002. ISSN  0095-5108. ЧВК  4660246. PMID  26593074; Доступ предоставляется Питтсбургским университетом
  11. ^ Предшественники Т-клеток у взрослых сохраняют миелоидный потенциал; Природа; 2008
  12. ^ Учебник человеческого развития и гистологии, стр.176
  13. ^ Бирбрайр, Александр; Френетт, Пол С. (2016-03-01). «Неоднородность ниши в костном мозге». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1370 (1): 82–96. Дои:10.1111 / nyas.13016. ISSN  1749-6632. ЧВК  4938003. PMID  27015419.
  14. ^ Иммуно-биология, иммунная система в здравоохранении и науке.
  15. ^ Фундаментальная иммунология 5-е издание
  16. ^ Иммуно-биология, иммунная система в здравоохранении и науке. Издательство Garland Science Publishing
  17. ^ Чофани, Мария; Суньига-Пфлюккер, Хуан Карлос (01.01.2007). «Тимус как индуктивный сайт Т-лимфопоэза». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 23: 463–493. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.23.090506.123547. ISSN  1081-0706. PMID  17506693.
  18. ^ Учебник медицинской иммунологии, стр. 5
  19. ^ Медицинская иммунология, стр. 23
  20. ^ "Гамма-дельта (γδ) Т-клетки | Британское общество иммунологии". www.immunology.org. Получено 2019-06-14.
  21. ^ Опухолевый иммунитет и иммунотерапия рака
  22. ^ Медицинская иммунология, стр. 22
  23. ^ Медицинская иммунология, п. 123
  24. ^ Фундаментальная иммунология; Павел; Гл. 15 «РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ДЕНДРИТИЧЕСКИХ КЛЕТОК В VIVO: МНОГОМЕРНАЯ СЕМЬЯ»
  25. ^ Иммунология; Lydyard et al; п. 22, 132–137
  26. ^ Иммунология; Lydyard et al; п. 15, 18-20,41
  27. ^ Иммунология; Lydyard et al; п. 20, 259-260
  28. ^ Медицинская иммунология; Литвин, стр. 122
  29. ^ Цветовой атлас гематологии 2004
  30. ^ «Самые ранние тимические предшественники Т-клеток обладают потенциалом миелоидного происхождения»; Белл, Бхандула; Том 452, 10 апреля 2008 г., Дои:10.1038 / природа06840
  31. ^ Медицинская иммунология, Литвин, стр.115
  32. ^ Учебник медицинской иммунологии, стр.31
  33. ^ Результаты исследований могут пролить свет на Т-клеточные лейкозы и иммунодефициты. Бхандула. 9 апреля 2008 г .;
  34. ^ Кровные линии перерисованы; Томас Граф; Природа Том 452 10 апреля 2008 г. с.702-703
  35. ^ Общий миелолимфоидный предшественник: ключевая промежуточная стадия гемопоэза, генерирующего Т- и В-клетки; Мин Лу, Хироши Кавамото, Ёсихиро Кацубе, Томокацу Икава и Ёсимото Кацура; J. Immunol. 2002;169;3519-3525
  36. ^ Идентификация Flt3 + лимфо-миелоидных стволовых клеток, лишенных эритро-мегакариоцитарного потенциала: пересмотренная дорожная карта для приверженности взрослой крови; Лундский центр стратегических исследований биологии стволовых клеток; Клетка; Vol. 121, 295–306, 22 апреля 2005 г.
  37. ^ Предшественники взрослых Т-клеток сохраняют миелоидный потенциал; Харука Вада, Киоко Масуда, Руми Сато, Киёкадзу Какугава, Томокацу Икава, Йошимото Кацура и Хироши Кавамото; Природа Vol 452 10 апреля 2008 г.
  38. ^ Самые ранние предшественники Т-клеток тимуса обладают потенциалом миелоидного клона; Дж. Джеремайя Белл, Авинаш Бхандула; Природа; Том 452, 10 апреля 2008 г., стр. 764-768
  39. ^ Пересмотренная карта иерархии предшественников человека показывает происхождение макрофагов и дендритных клеток на раннем этапе развития лимфоидных узлов; Дик и др .; Иммунология природы; Выпуск 11, июль 2010 г., стр. 585-595
  40. ^ Не раздельное решение для гемопоэза человека; Кеннет Доршкинд; Иммунология природы Выпуск 11, июль 2010 г., стр. 569-570

Дополнительные изображения

Альтернативные взгляды на родословную

  • Линия клеток крови. Обратите внимание, что мегакариоциты (50–100 мкм) в 10–15 раз больше, чем типичные красные кровяные клетки.

  • Линия клеток крови. На основе способности к самообновлению.

  • Схематический вид. Четко определенные родословные.

  • Бок о бок. Сравнение новой и старой моделей происхождения.

внешняя ссылка