Грамицидин S - Gramicidin S

Грамицидин S
Структурная формула Грамицидин С
Шаровидная модель молекулы грамицидина S
Клинические данные
Маршруты
администрация		Актуальные
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC60ЧАС92N12О10
Молярная масса1141.470 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Грамицидин S или Грамицидин советский[1] это антибиотик, который эффективен против некоторых грамположительный и грамотрицательные бактерии а также некоторые грибы.

Это производная от грамицидин, продуцируемый грамположительной бактерией Bacillus brevis. Грамицидин S представляет собой циклодекапептид, состоящий из двух идентичных пентапептиды соединены голова к хвосту, формально записывается как цикло(-Вал -Орн -Лея -D-Phe -Pro -)2. Другими словами, он образует кольцевую структуру, состоящую из пяти различных аминокислот, каждая из которых используется в структуре дважды.[2] Еще один интересный момент заключается в том, что в нем используются две необычные аминокислоты. пептиды: орнитин а также нетипичные стереоизомер из фенилаланин. Он синтезируется синтетазой грамицидин S.[3]

Биосинтез

Путь биосинтеза грамицидина S состоит из двух ферментов нерибосомальных пептидных синтаз (NRPS ), грамицидин S синтетаза I (GrsA) и грамицидин S синтетаза II (GrsB) с получением продукта в виде циклического декапептида. В пути биосинтеза существует всего пять модулей, которые специфически распознают, активируют и конденсируют аминокислоты до грамицидина S. Начальный модуль GrsA состоит из трех доменов: Домен аденилирования (A), в котором он включает аминокислоту и активирует ее путем аденилирования. с использованием АТФ, тиоляционного (Т) домена или пептидильного белка-носителя (РСР), в котором аденилированная аминокислота ковалентно присоединяется к 4´-фосфопантетеиновой группе и загружается на консервативный серин в Т-домене, эпимеризационном (Е) домене, где он эпимеризует L-аминокислоту в D-аминокислоту.[4][5][6] Стартовый модуль GrsA загружает D-Phe в систему.

Второй ферментный кластер GrsB содержит четыре модули, каждый из которых содержит домены конденсации (C), аденилирования (A) и тиолирования (T) и тиоэстераза домен (TE) в конце. C-домен образует пептидную связь между двумя аминокислотами, D-Phe и L-Pro. L-Val, L-Orn и L-Leu последовательно включаются в следующие три модуля GrsB. После повторения всего модуля синтеза еще раз, TE домен циклизуется и высвобождает два пептида и димеризует их вместе с образованием конечного продукта.[7]

Биосинтетический путь грамицидина S

История

Грамицидин S открыл российский микробиолог Георгий Францевич Гаузе и его женой Марией Бражниковой в 1942 году. В течение года Грамицидин S использовался в советских военных госпиталях для лечения инфекции и, в конечном итоге, нашел применение на передовой к 1946 году.[8] Гаузе был награжден Сталинская премия для медицины за его открытие в 1946 году. В 1944 году Грамицидин S был отправлен Минздрав СССР к Великобритания через Международный Красный Крест в совместных усилиях по созданию точной структуры. Английский химик Ричард Синг с помощью бумажной хроматографии доказали, что это соединение было оригинальным антибиотиком и полипептидом.[9] Позже он получил Нобелевская премия за его работу в области хроматографии. Кристаллическая структура была окончательно установлена Дороти Ходжкин и Герхард Шмидт; Маргарет Тэтчер В 1947 году работал с Герхардом Шмидтом над антибиотиком Грамицидин S в качестве исследовательского проекта для студентов. Значение грамицидина S и исследований антибиотиков в целом было настолько велико, что Гаузе не подвергался преследованиям в период Лысенковщина в СССР, в то время как многие его коллеги были. В самом деле, именно его потребность в разработке новых штаммов для массового производства антибиотиков позволила политически санкционированное сотрудничество с генетики как Иосиф Рапопорт и Александр Малиновский, которые оба будут активно участвовать в падении лысенковщины.[8]

Состав и фармакологический эффект

Кристаллическая структура модифицированного грамицидина S. Модификация включает: Boc группы на орнитин а также метилирование отборных амидных атомов азота для принудительной циклической конформации.[10]

Грамицидин S отличается от других типов грамицидина тем, что он представляет собой катионный циклический декапептид и имеет структуру антипараллельного бета-слоя. Молекула грамицидина S - это амфифильный с гидрофобными аминокислотами (боковые цепи D-Phe, Val, Leu) и заряженной аминокислотой (L-Orn). Обладает сильной антибиотической активностью в отношении Грамотрицательный и Грамположительный и даже несколько патогенных грибов.[11] Механизм действия полностью не согласован, но общепризнано, что это нарушение липидной мембраны и повышение проницаемости цитоплазматической мембраны бактерий.[12] К сожалению, будучи гемолитический даже в низких концентрациях грамицидин S в настоящее время используется только для местного применения. Кроме того, грамицидин S используется в качестве спермицида и терапевтического средства для лечения генитальных язв, вызванных: венерическая болезнь.[13]

использованная литература

  1. ^ Гаузе Г.Ф., Бражникова М.Г. (1944). «Грамицидин S и его использование в лечении инфицированных ран». Природа. 154 (3918): 703. Bibcode:1944Натура.154..703Г. Дои:10.1038 / 154703a0. S2CID  4125407.
  2. ^ Llamas-Saiz AL, Grotenbreg GM, Overhand M, van Raaij MJ (март 2007 г.). «Двухцепочечные спиральные скрученные бета-листовые каналы в кристаллах грамицидина S, выращенных в присутствии трифторуксусной и соляной кислот». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография. 63 (Пт 3): 401–7. Дои:10.1107 / S0907444906056435. PMID  17327677.
  3. ^ Conti E, Stachelhaus T, Marahiel MA, Brick P (июль 1997 г.). «Структурная основа активации фенилаланина в нерибосомном биосинтезе грамицидина S». Журнал EMBO. 16 (14): 4174–83. Дои:10.1093 / emboj / 16.14.4174. ЧВК  1170043. PMID  9250661.
  4. ^ Stachelhaus T, Marahiel MA (март 1995 г.). «Модульная структура пептидных синтетаз, выявленная с помощью анализа многофункционального фермента GrsA». Журнал биологической химии. 270 (11): 6163–9. Дои:10.1074 / jbc.270.11.6163. PMID  7534306. S2CID  10325408.
  5. ^ фон Дёрен Х., Келлер У., Фатер Дж., Зохер Р. (ноябрь 1997 г.). «Многофункциональные пептидные синтетазы». Химические обзоры. 97 (7): 2675–2706. Дои:10.1021 / cr9600262. PMID  11851477.
  6. ^ Зибер С.А., Марахиэль М.А. (февраль 2005 г.). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе синтеза нерибосомных пептидов: подходы к новым антибиотикам». Химические обзоры. 105 (2): 715–38. Дои:10.1021 / cr0301191. PMID  15700962.
  7. ^ Миллер Л. М., Мазур М. Т., Маклафлин С. М., Келлехер Н. Л. (октябрь 2005 г.). «Параллельное исследование ковалентных промежуточных продуктов в биосинтезе грамицидина S с использованием масс-спектрометрии высокого разрешения». Белковая наука. 14 (10): 2702–12. Дои:10.1110 / пс. 051553705. ЧВК  2253301. PMID  16195555.
  8. ^ а б Галл Ю.М., Конашев М.Б. (2001). «Открытие Грамицидина S: интеллектуальное превращение Г.Ф. Гаузе из биолога в исследователя антибиотиков и его значение для судьбы российской генетики». История и философия наук о жизни. 23 (1): 137–50. PMID  12212443.
  9. ^ "Р.Л.М. Синг (британский биохимик)". Британская онлайн-энциклопедия.
  10. ^ Ямада К., Унно М., Кобаяши К., Оку Х., Ямамура Х., Араки С. и др. (Октябрь 2002 г.). «Стереохимия защищенных орнитиновых боковых цепей производных грамицидина S: рентгеновская кристаллическая структура бис-Boc-тетра-N-метильного производного грамицидина S». Журнал Американского химического общества. 124 (43): 12684–8. Дои:10.1021 / ja020307t. PMID  12392415.
  11. ^ Кондеевский Л.Х., Фермер С.В., Вишарт Д.С., Кей С.М., Хэнкок Р.Э., Ходжес Р.С. (октябрь 1996 г.). «Модуляция структуры и антибактериальной и гемолитической активности за счет размера кольца в аналогах циклического грамицидина S». Журнал биологической химии. 271 (41): 25261–8. Дои:10.1074 / jbc.271.41.25261. PMID  8810288. S2CID  2015112.
  12. ^ Преннер Э.Дж., Льюис Р.Н., Нойман К.С., Грюнер С.М., Кондеевски Л.Х., Ходжес Р.С., МакЭлхани Р.Н. (июнь 1997 г.). «Неламеллярные фазы, индуцированные взаимодействием грамицидина S с липидными бислоями. Возможная связь с активностью, разрушающей мембраны». Биохимия. 36 (25): 7906–16. Дои:10.1021 / bi962785k. PMID  9201936.
  13. ^ Крылов Ю.Ф. (1993). Сборник лекарственных средств России (по-русски). Москва: Инфармхим Пресс. п. 343.