Рибосомопатия - Ribosomopathy

Рибосомопатии заболевания, вызванные аномалиями в структуре или функции рибосомальный компонент белки или же рРНК гены, или другие гены, продукты которых участвуют в биогенез рибосом.[1][2][3]

Рибосомы

Субъединицы рибосомной рРНК

Рибосомы необходимы для синтез белка во всех живых организмах. Прокариотический и эукариотический рибосомы содержат строительные леса из рибосомная РНК (рРНК), на которой расположено большое количество разнообразных рибосомальные белки (РП).[4] Рибосомопатии могут возникать из-за аномалий либо рРНК, либо различных RP.

Номенклатура субъединиц рРНК происходит от каждого компонента Блок Сведберга, что является ультрацентрифуга коэффициент седиментации, на который влияет масса, а также форма. Эти S-единицы субъединиц рРНК нельзя просто добавить, потому что они представляют собой меры скорости седиментации, а не массы. Эукариотические рибосомы несколько крупнее и сложнее прокариотических рибосом. Общая структура 80S эукариотической рРНК состоит из большая субъединица 60S (LSU) и малая субъединица 40S (СБУ).[5]

У человека одна единица транскрипции, разделенная 2 расшифрованные внутри распорки кодирует предшественник, 45S. Предшественник 45S рДНК организован в 5 кластеров (каждый имеет 30-40 повторов) на хромосомах 13, 14, 15, 21 и 22. Они транскрибируются в ядрышко к РНК-полимераза I. 45S процессируется в ядре через 32S рРНК до 28S[6] и 5,8S,[7] и через 30S на 18S,[8] как показано на схеме. 18S является компонентом 40S субъединицы рибосомы. 28S, 5.8S и 5S,[9] которые транскрибируются независимо, являются составными частями 60S. ДНК 5S встречается в тандемные массивы (~ 200-300 истинных генов 5S и многие рассредоточенные псевдогены ); самый большой находится на хромосоме 1q41-42. 5S рРНК транскрибируется РНК-полимераза III.[5] Не до конца ясно, почему рРНК процессируется таким образом, а не транскрибируется напрямую в виде зрелой рРНК, но последовательные шаги могут играть роль в правильной укладке рРНК или в последующей сборке RP.

Продукты этой обработки в ядро клетки представляют собой четыре основных типа цитоплазматической рРНК: 28S, 5,8S, 18S и 5S субъединицы.[10]:291 и (цитировать) (цитировать) (клетки млекопитающих также имеют 2 типа митохондриальных молекул рРНК, 12S и 16S.) У человека, как и у большинства эукариот, 18S рРНК является компонентом 40S субъединицы рибосомы, а большая субъединица 60S содержит три вида рРНК ( 5S, 5,8S и 28S у млекопитающих, 25S у растений). 60S рРНК действует как рибозим, катализирующий образование пептидной связи, а 40S контролирует взаимодополняемость между тРНК антикодон и мРНК.

Болезни

Аномальный биогенез рибосом связан с несколькими человеческими генетические заболевания.

Рибосомопатия связана с атрофией скелетных мышц,[11] и поддерживает большинство Анемия Даймонда – Блэкфана (DBA),[2] в Х-связанный подтип врожденный дискератоз (DKCX),[12][13] Синдром Тричера Коллинза (TCS),[2][14] Синдром Швахмана-Даймонда (SDS)[15] и 5q- миелодиспластический синдром. (5q- MDS), (цитировать) (цитировать) Цирроз печени у североамериканских индейцев (NAIC),[16] изолированная врожденная аспления (ICAS),[16][17][18][19] и Синдром Боуэна – Конради (BWCNS), ЗАРЯДНЫЙ синдром[20][21][22][23] и Синдром АНЭ (АНЕС).[24]

Связанный хромосома, OMIM генотип, фенотип, и показаны возможные точки разрушения:

Рибосомопатии
имяхромосомагенотип[25]фенотип белокнарушение(цитировать) (цитировать)
DBA1[25]19q13.2603474105650RPS19От 30С до 18С[10]:291(цитировать)
DBA28п23-п22неизвестный606129
DBA310q22-q23602412610629RPS24[26]От 30С до 18С[10]:291(цитировать)
DBA415q180472612527RPS17[27]От 30С до 18С[10]:291
DBA53q29-квартал180468612528RPL35A[28]32S до 5,8S / 28S[10]:291(цитировать)
DBA61п22.1603634612561RPL5[29]32S до 5,8S / 28S[10]:291
DBA71п36.1-п35604175612562RPL11[29]32S до 5,8S / 28S[10]:291
DBA82п25603658612563RPS7[29]От 30С до 18С[10]:291
DBA96p603632613308RPS10[25]От 30С до 18С[30]
DBA1012q603701613309RPS26От 30С до 18С[31]
DBA1117p13603704614900RPS26От 30С до 18С[31]
DBA123п24604174615550RPL15От 45S до 32S[32]
DBA1314q603633615909RPS29
DKCXXq28300126305000дискеринсвязаны как с H / ACA малая ядрышковая РНК (snoRNA) и с компонентом РНК TERC[33]
TCS
5q-5q33.1130620153550RPS14От 30С до 18С[10]:291
SDS7q11.21607444260400SBDSОт 60 до 80 с[10]:291
CHH9п13.3157660250250RMRPпроцессинг митохондриальной РНК
NAIC16q22.1607456604901Cirhinчастичная потеря взаимодействия между цирхином и NOL11[34]
ICAS3p22.1150370271400RPSA
BWCNS12п13.31611531211180EMG1От 18 до 40 с
ОБВИНЯТЬ8q12.1-q12.2; также 7q21.11608892214800CHD7; также SEMA3E
ACESххххххRBM28

Некоторые рибосомопатии имеют общие черты, такие как наследственная недостаточность костного мозга, который характеризуется пониженным количеством клеток крови и предрасположенностью к рак.[5] Другие особенности могут включать аномалии скелета и задержку роста.[16] Однако клинически эти заболевания различны и не имеют постоянного набора признаков.[16]

Анемия Даймонда – Блэкфана

За исключением редких GATA1 генотипы, (цитировать) Анемия Даймонда – Блэкфана (DBA) возникает в результате множества мутаций, вызывающих рибосомопатии.[35]

Врожденный дискератоз

В Х-связанный подтип врожденный дискератоз (DKCX)

Синдром Швахмана-Даймонда

Синдром Швахмана-Даймонда (SDS) вызывается биаллельными мутациями в SBDS белок, который влияет на его способность связывать гидролиз GTP с помощью GTPase EFL1 с высвобождением eIF6 от субъединицы 60S.[36] Клинически SDS влияет на несколько систем, вызывая костные аномалии, а также дисфункцию поджелудочной железы и нейрокогнитивные функции.[37] SBDS связывается с субъединицей 60S в клетках человека и играет роль в присоединении субъединиц и активации трансляции в моделях дрожжей.

5q- миелодиспластический синдром

5q- миелодиспластический синдром (МДС)[37] ассоциируется с приобретенной гапло-недостаточностью RPS14,[38] компонент малая рибосомная субъединица эукариот (40S).[5] RPS14 имеет решающее значение для сборки 40S и истощения RPS14 в организме человека. CD34 (+) клеток достаточно, чтобы повторить дефект 5q- эритропоэз с сохранением мегакариоциты.[5]

Синдром Тричера Коллинза

Синдром Тричера Коллинза (TCS)

Гипоплазия волос и хрящей

Гипоплазия волос и хрящей (CHH) - одни источники уверенно называют рибосомопатию, другие ставят под сомнение[нужна цитата ]

Цирроз печени у североамериканских индейцев

Основная статья: Цирроз печени у североамериканских индейцев

NAIC - аутосомно-рецессивная аномалия CIRH1A ген, который кодирует цирхин. Неонатальная желтуха со временем переходит в желчевыводящие пути цирроз с тяжелой печенью фиброз.

Изолированная врожденная аспления

Основная статья: Изолированная врожденная аспления

Синдром Боуэна – Конради

Основная статья: Синдром Боуэна – Конради

Синдром Боуэна – Конради (BCS[39] или BWCNS[40]) является аутосомно-рецессивный ненормальность EMG1 ген, который играет роль в малая рибосомная субъединица (СБУ) сборка.[39][41][42] Большинство пострадавших детей были из Северной Америки. Гуттерит семьи, но BWCNS может повлиять на другие группы населения.[40][43] Наблюдается дисморфология скелета[40][43] тяжелая пренатальная и послеродовая недостаточность роста обычно приводит к смерти в возрасте одного года.[44]

Другой

Семейный колоректальный рак типа X

В отличие от мутаций 5 генов, связанных с Ремонт несоответствия ДНК, которые связаны с Синдром Линча с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC) вследствие микроспутниковая нестабильность, семейный колоректальный рак (CRC) типа X (FCCX) приводит к HNPCC, несмотря на стабильность микросателлитов.[45] FCCX, скорее всего, этиологически гетерогенный, но RPS20 могут быть замешаны в некоторых случаях.[45]

p53

В p53 Путь является центральным в фенотипе рибосомопатии.[46] Рибосомный стресс запускает активацию сигнального пути p53.[47][48]

Рак

Рак клетки имеют неправильную форму, большие ядрышки, что может соответствовать повышающей регуляции транскрипции рибосомного гена и, следовательно, высокой распространение клеток. Онкогены, подобно c-Myc, может активировать рДНК транскрипция прямым и косвенным способом. Подавители опухолей, такие как Rb и p53, с другой стороны, может подавлять биогенез рибосом. Кроме того, ядрышко является важным клеточным сенсором стресса и играет ключевую роль в активации p53.

Рибосомопатия связана с патологией различных злокачественных новообразований.[46] Некоторые рибосомопатии связаны с повышенным риском рака. Например, как SDS, так и 5q-синдром приводят к нарушению кроветворение и предрасположенность к лейкемия.[37] Кроме того, приобретенные дефекты рибосомных белков, которые не связаны с врожденными рибосомопатиями, были обнаружены в Т-лимфобластный лейкоз / лимфома, рак желудка и рак яичников.[3]

Таким образом, новые методы лечения рака могут быть нацелены на биогенез рибосом. По состоянию на 2014 год два экспериментальных агента ингибируют РНК-полимеразу I, разрушая промоторный комплекс рДНК: CX-5461 активирует p53 посредством ядерного стресса и вызывает апоптоз из лейкемия и лимфома клетки, оставляя нормальные клетки невредимыми; BMH-21 ингибирует транскрипцию рДНК и индуцирует кэпирование ядрышек или реорганизацию ядрышек. Этот ядерный стресс в конечном итоге вызывает снижение пролиферации и гибели клеток. Он также активирует p-53, но активация p-53 не требуется для того, чтобы лекарство было эффективным. Эти лекарства обещают, что они не повреждают ДНК здоровых клеток и нацелены на то, что раковые клетки в значительной степени зависят от биогенеза рибосом. Было сказано, что биогенез рибосом - это «ахиллесова пята раковых клеток». [49]

Рекомендации

  1. ^ Nakhoul H, Ke J, Zhou X и ​​др. (2014). «Рибосомопатии: механизмы заболевания». Понимание клинической медицины: заболевания крови. 7: 7–16. Дои:10.4137 / CMBD.S16952. ЧВК  4251057. PMID  25512719.
  2. ^ а б c Нарла А., Эберт Б. Л. (2010). «Рибосомопатии: нарушения функции рибосом у человека». Кровь. 115 (16): 3196–205. Дои:10.1182 / кровь-2009-10-178129. ЧВК  2858486. PMID  20194897.
  3. ^ а б Де Кеерсмэкер К., Сулима С.О., Динман Дж. Д. (2015). «Рибосомопатии и парадокс клеточной гипо- к гиперпролиферации». Кровь. 125 (9): 1377–82. Дои:10.1182 / кровь-2014-10-569616. ЧВК  4342353. PMID  25575543.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ Бан Н., Бекманн Р., Кейт Дж. Х. и др. (2014). «Новая система наименования рибосомных белков». Curr. Мнение. Struct. Биол. 24: 165–9. Дои:10.1016 / j.sbi.2014.01.002. ЧВК  4358319. PMID  24524803.
  5. ^ а б c d е Руджеро Д., Шимамура А. (2014). «Отказ костного мозга: окно в биологию рибосом». Кровь. 124 (18): 2784–92. Дои:10.1182 / кровь-2014-04-526301. ЧВК  4215310. PMID  25237201.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  6. ^ "Homo sapiens 28S рибосомная РНК ". Национальный центр биотехнологической информации.
  7. ^ "Homo sapiens 5.8S рибосомная РНК ". Национальный центр биотехнологической информации.
  8. ^ "Homo sapiens 18S рибосомная РНК ". Национальный центр биотехнологической информации.
  9. ^ "Homo sapiens 5S рибосомная РНК ». Национальный центр биотехнологической информации.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j Hoffbrand, AV; Мох PAH. (2011). Эссенциальная гематология (6-е изд.). Вили-Блэквелл. ISBN  978-1-4051-9890-5.
  11. ^ Коннолли, Мартин (2017). «miR-424-5p снижает синтез рибосомальной РНК и белка при истощении мышц». Журнал кахексии, саркопении и мышц. 9 (2): 400–416. Дои:10.1002 / jcsm.12266. ЧВК  5879973. PMID  29215200.
  12. ^ Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Запись OMIM 305000: Врожденный дискератоз, Х-сцепленный; DKCX. Университет Джона Хопкинса. [1]
  13. ^ Штумпф С. Р .; Руджеро Д. (2011). «Раковой аппарат перевода». Текущее мнение в области генетики и развития. 21 (4): 474–83. Дои:10.1016 / j.gde.2011.03.007. ЧВК  3481834. PMID  21543223.
  14. ^ Dauwerse JG; Диксон Дж; Seland S; и другие. (2011). «Мутации в генах, кодирующих субъединицы РНК-полимераз I и III, вызывают синдром Тричера Коллинза». Природа Генетика. 43 (1): 20–2. Дои:10,1038 / нг.724. PMID  21131976.
  15. ^ Нарла А; Hurst S.N .; Эберт Б. Л. (2011). «Дефекты рибосом при нарушениях эритропоэза». Международный журнал гематологии. 93 (2): 144–9. Дои:10.1007 / s12185-011-0776-0. ЧВК  3689295. PMID  21279816.
  16. ^ а б c d Макканн К.Л., Базерга С.Дж. (2013). «Генетика. Загадочные рибосомопатии». Наука. 341 (6148): 849–50. Дои:10.1126 / science.1244156. ЧВК  3893057. PMID  23970686.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  17. ^ Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Запись в OMIM 271400: изолированная врожденная аспления; ICAS. Университет Джона Хопкинса. [2]
  18. ^ Интернет-Менделирующее наследование в человеке. OMIM, запись 150370: рибосомный белок SA; RPSA. Университет Джона Хопкинса. [3]
  19. ^ Болз А., Махлауи Н., Бьюн М. и др. (2013). «Гаплонедостаточность SA рибосомного белка у людей с изолированной врожденной аспленией». Наука. 340 (6135): 976–8. Дои:10.1126 / наука.1234864. ЧВК  3677541. PMID  23579497.
  20. ^ Wong, M. T .; Schölvinck, E.H .; Lambeck, A.J .; Ван Равенсвайдж-Артс, К. М. (2015). «Синдром ЗАРЯДА: обзор иммунологических аспектов». Европейский журнал генетики человека. 23 (11): 1451–9. Дои:10.1038 / ejhg.2015.7. ЧВК  4613462. PMID  25689927.
  21. ^ Мартин, Д. М. (2015). «Эпигенетические расстройства развития: синдром CHARGE, тематическое исследование». Текущие отчеты по генетической медицине. 3 (1): 1–7. Дои:10.1007 / s40142-014-0059-1. ЧВК  4325366. PMID  25685640.
  22. ^ Hsu, P; Ма, А; Уилсон, М; Уильямс, G; Куротта, Дж; Munns, C.F .; Мехр, S (2014). «Синдром ЗАРЯДА: обзор». Журнал педиатрии и детского здоровья. 50 (7): 504–11. Дои:10.1111 / jpc.12497. PMID  24548020.
  23. ^ Janssen, N; Bergman, J. E .; Swertz, M. A .; Tranebjaerg, L; Lodahl, M; Скутс, Дж; Hofstra, R.M .; Van Ravenswaaij-Arts, C.M .; Хефслот, Л. Х. (2012). «Обновление мутации гена CHD7, вовлеченного в синдром ЗАРЯДА». Человеческая мутация. 33 (8): 1149–60. Дои:10.1002 / humu.22086. PMID  22461308.
  24. ^ 612079
  25. ^ а б c Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Запись в OMIM 105650: анемия Даймонда-Блэкфана. Университет Джона Хопкинса. [4]
  26. ^ Gazda HT, Grabowska A, Merida-Long LB и др. (Декабрь 2006 г.). «Ген рибосомного белка S24 мутирован при анемии Даймонда – Блэкфана». Являюсь. J. Hum. Genet. 79 (6): 1110–8. Дои:10.1086/510020. ЧВК  1698708. PMID  17186470.
  27. ^ Cmejla R, Cmejlova J, Handrkova H, Petrak J, Pospisilova D (декабрь 2007 г.). «Ген рибосомного белка S17 (RPS17) мутирован при анемии Даймонда – Блэкфана». Гм. Мутат. 28 (12): 1178–82. Дои:10.1002 / humu.20608. PMID  17647292.
  28. ^ Фаррар Дж. Э., Натер М., Кейвуд Э. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Аномалии белка большой рибосомной субъединицы, Rpl35a, при анемии Даймонда – Блэкфана». Кровь. 112 (5): 1582–92. Дои:10.1182 / кровь-2008-02-140012. ЧВК  2518874. PMID  18535205.
  29. ^ а б c Gazda H. T .; Шин М. Р .; Vlachos A; и другие. (2008). «Мутации рибосомных белков L5 и L11 связаны с волчьей пастью и аномалиями больших пальцев у пациентов с анемией Даймонда-Блэкфана». Американский журнал генетики человека. 83 (6): 769–80. Дои:10.1016 / j.ajhg.2008.11.004. ЧВК  2668101. PMID  19061985.
  30. ^ Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Запись OMIM 603632: рибосомный белок S10; RPS10. Университет Джона Хопкинса. [5]
  31. ^ а б Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Запись OMIM 603701: рибосомный белок S26; RPS26. Университет Джона Хопкинса. [6]
  32. ^ Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Запись OMIM 604174: рибосомный белок L15; RPL15. Университет Джона Хопкинса. [7]
  33. ^ 300126
  34. ^ Фрид Э. Ф., Прието Дж. Л., Макканн К. Л., Макстей Б., Базерга С. Дж. (2012). «NOL11, вовлеченный в патогенез цирроза у детей североамериканских индейцев, необходим для транскрипции и процессинга пре-рРНК». PLoS Genet. 8 (8): e1002892. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002892. ЧВК  3420923. PMID  22916032.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  35. ^ Боря I; Garelli E; Gazda H. T .; и другие. (2010). «Рибосомная основа анемии Даймонда-Блэкфана: мутация и обновление базы данных». Человеческая мутация. 31 (12): 1269–79. Дои:10.1002 / humu.21383. ЧВК  4485435. PMID  20960466.
  36. ^ Финч А. Дж .; Хильченко С; Basse N; и другие. (2011). «Разделение гидролиза GTP с высвобождением eIF6 на рибосоме вызывает синдром Швахмана-Даймонда». Гены и развитие. 25 (9): 917–29. Дои:10.1101 / gad.623011. ЧВК  3084026. PMID  21536732.
  37. ^ а б c Burwick N; Шимамура А; Лю Дж. М. (2011). «Неалмазная анемия Блэкфана, нарушения функции рибосом: синдром Швахмана Даймонд и 5q-синдром». Семинары по гематологии. 48 (2): 136–43. Дои:10.1053 / j.semin Mathematol.2011.01.002. ЧВК  3072806. PMID  21435510.
  38. ^ Бурвик Н., Шимамура А., Лю Дж. М. (2011). «Неалмазная анемия Блэкфана, нарушения функции рибосом: синдром Швахмана Даймонд и 5q-синдром». Семин. Гематол. 48 (2): 136–43. Дои:10.1053 / j.semin Mathematol.2011.01.002. ЧВК  3072806. PMID  21435510.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  39. ^ а б Sondalle SB, Baserga SJ (2014). «Болезни человека технологического комплекса СумГУ». Биохим. Биофиз. Acta. 1842 (6): 758–64. Дои:10.1016 / j.bbadis.2013.11.004. ЧВК  4058823. PMID  24240090.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  40. ^ а б c Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Запись OMIM 211180: XXX. Университет Джона Хопкинса. [8]
  41. ^ Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Запись OMIM 611531: Необходим для митотического роста 1, S. cervevisiae, гомолог; EMG1. Университет Джона Хопкинса. [9]
  42. ^ Де Соуза РА (2010). «Тайна синдрома Боуэна-Конради раскрыта: новый дефект биогенеза рибосом». Clin. Genet. 77 (2): 116–8. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2009.01304.x. PMID  20096068.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  43. ^ а б Армистед Дж., Хаткар С., Мейер Б., Марк Б.Л., Патель Н., Коглан Дж., Ламонт Р.Э., Лю С., Вихерт Дж., Каттини П.А., Кёттер П., Рогеманн К., Гринберг С.Р., Энтиан К.Д., Зелински Т., Триггс-Рейн Б. 2009 г.). «Мутация гена EMG1, необходимого для биогенеза рибосом, вызывает синдром Боуэна-Конради». Являюсь. J. Hum. Genet. 84 (6): 728–39. Дои:10.1016 / j.ajhg.2009.04.017. ЧВК  2694972. PMID  19463982.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  44. ^ Армистед Дж., Патель Н., Ву Х и др. (2015). «Остановка роста при рибосомопатии, синдроме Боуэна-Конради, происходит из-за резкого снижения пролиферации клеток и нарушения митотической прогрессии». Биохим. Биофиз. Acta. 1852 (5): 1029–37. Дои:10.1016 / j.bbadis.2015.02.007. PMID  25708872.
  45. ^ а б Стоффель EM, Eng C (2014). «Секвенирование экзома при семейном колоректальном раке: поиск игл в стогах сена». Гастроэнтерология. 147 (3): 554–6. Дои:10.1053 / j.gastro.2014.07.031. PMID  25075943.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  46. ^ а б Райзер Д. М .; Нарла А; Эберт Б. Л. (2014). «Растущее значение дисфункции рибосом в патогенезе гематологических нарушений». Лейкемия и лимфома. 55 (3): 491–500. Дои:10.3109/10428194.2013.812786. PMID  23863123.
  47. ^ Чжоу X, Liao WJ, Liao JM, Liao P, Lu H (2015). «Рибосомные белки: функции за пределами рибосомы». J Mol Cell Biol. 7 (2): 92–104. Дои:10.1093 / jmcb / mjv014. ЧВК  4481666. PMID  25735597.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  48. ^ Ван В., Наг С., Чжан Х, Ван М. Х., Ван Х, Чжоу Дж, Чжан Р. (2015). «Рибосомные белки и заболевания человека: патогенез, молекулярные механизмы и терапевтическое значение». Med Res Rev. 35 (2): 225–85. Дои:10.1002 / med.21327. ЧВК  4710177. PMID  25164622.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  49. ^ ван Слуис, Марджолейн; Макстей, Брайан (май 2014 г.). "Биогенез рибосом: ахиллесова пята рака?". Гены и рак. 5 (5–6): 152–153. ЧВК  4104764. PMID  25061498.