Незначительный антиген гистосовместимости - Minor histocompatibility antigen

Одно нуклеотидное изменение (SNP) в кодирующей области реципиента является полиморфным или отличается от аминокислотной последовательности Т-клетки донора. Рецептор Т-клетки, специфичный для пептида и молекулы MHC; следовательно, распознает собственный пептид, связанный с бороздкой HLA-согласованного гена, как чужеродный и инициирует иммунный ответ. Донорские CD8 + Т-клетки нацелены на ядросодержащие клетки реципиента, что приводит к реакции "трансплантат против хозяина".

Незначительный антиген гистосовместимости (также известный как MiHA) являются рецепторами на клеточной поверхности донорских органов, которые, как известно, дают иммунологический ответ при трансплантации некоторых органов.[1] Они реже вызывают проблемы отторжения, чем проблемы главный комплекс гистосовместимости (MHC). Незначительные антигены гистосовместимости (MiHA) представляют собой разнообразные короткие сегменты белки и называются пептидами. Эти пептиды обычно имеют длину около 9-12 аминокислот и связаны как с основным комплексом гистосовместимости (MHC), так и с ним. учебный класс я и класс II белки.[2] Последовательности пептидов могут различаться у разных людей, и эти различия возникают из-за SNP в кодирующей области генов, делеции генов, мутации сдвига рамки считывания, или же вставки.[3] Около трети охарактеризованных MiHA происходят из Y-хромосомы.[4] Белки состоят из одного иммуногенного аллеля HLA.[2] Прежде чем стать короткой пептидной последовательностью, белки, экспрессируемые этими полиморфными или различными генами, должны быть переварены в протеасома на более короткие пептиды. Эти эндогенные или собственные пептиды затем транспортируются в эндоплазматический ретикулум с насосом-переносчиком пептидов, называемым КРАН где они встречаются и связываются с молекулой MHC класса I. Это контрастирует с Молекулы MHC класса II антигены, которые представляют собой пептиды, полученные в результате фагоцитоза / эндоцитоза и молекулярной деградации белков чужеродных сущностей, обычно антигенпрезентирующими клетками. Антигены MiHA либо повсеместно экспрессируются в большинстве тканей, таких как кожа и кишечник, либо ограниченно экспрессируются в иммунных клетках.[5]

Незначительные антигены гистосовместимости происходят из-за нормальных белков, которые сами по себе полиморфны в данной популяции. Даже если донор и реципиент трансплантата идентичны в отношении их главный комплекс гистосовместимости гены, аминокислотные различия в незначительный Белки могут вызывать медленное отторжение трансплантированной ткани. Некоторые из идентифицированных MiHA, кодируемых аутосомно и Y-хромосомой[4]

Известные минорные антигены гистосовместимости

В следующей таблице перечислены известные MiHA, варианты генов, кодирующие пептиды MiHA и их ограниченные аллели HLA.

MiHA IDПептид MiHAОграниченный HLAХромосомаКоординатыID SNPГенИдентификатор гена Ensembl
HA-1 / A2VL [H / R] DDLLEAА * 02: 01chr191068739rs1801284HMHA1ENSG00000180448
HA-2YIGEVLVS [В / М]А * 02: 01chr744977022rs61739531MYO1GENSG00000136286
HA-8[R / P] TLDKVLEVА * 02: 01chr92828765rs2173904KIAA0020ENSG00000080608
HA-3V [T / M] EPGTAQYА * 01: 01chr1585579423rs2061821AKAP13ENSG00000170776
C19ORF48CIPPD [S / T] LLFPAА * 02: 01chr1950798945rs3745526C19ORF48ENSG00000167747
LB-ADIR-1FСВАПАЛАЛ [Ф / С] ПАА * 02: 01chr1179082165rs2296377TOR3AENSG00000186283
LB-HIVEP1-1SСЛПХ [С / Н] ВТИА * 02: 01chr612123016rs2228220HIVEP1ENSG00000095951
ЛБ-НИЩ-1АALAPAP [A / V] EVА * 02: 01chr352489389rs887515НИШENSG00000010322
LB-SSR1-1S[S / L] LAVAQDLTА * 02: 01chr67310026rs10004SSR1ENSG00000124783
LB-WNK1-1IRTLSPE [I / M] ITVА * 02: 01chr12889199rs12828016WNK1ENSG00000060237
T4AGLYTYWSAG [A / E]А * 02: 01chr3140688418rs9876490TRIM42ENSG00000155890
UTA2-1QL [L / P] NSVLTLА * 02: 01chr1231981704rs2166807KIAA1551ENSG00000174718
PANE1RVWDLPGVLKА * 03: 01chr2241940168rs5758511CENPMENSG00000100162
SP110SLP [R / G] ГЦТПКА * 03: 01chr2230207994rs1365776SP110ENSG00000135899
ACC-1CDYLQ [Y / C] VLQIА * 24: 02chr1579971064rs1138357BCL2A1ENSG00000140379
ACC-1YDYLQ [Y / C] VLQIА * 24: 02chr1579971064rs1138357BCL2A1ENSG00000140379
P2RX7WFHHC [H / R] PKYА * 29: 02chr12121167552rs7958311P2RX7ENSG00000089041
АКК-4ATLPLLCA [R / G]А * 31: 01chr1578944951rs2289702CTSHENSG00000103811
АКК-5WATLPLLCA [R / G]А * 33: 03chr1578944951rs2289702CTSHENSG00000103811
LB-APOBEC3B-1K[K / E] PQYHAEMCFВ * 07: 02chr2238985821rs2076109APOBEC3BENSG00000179750
LB-ARHGDIB-1RLPRACW [R / P] EAВ * 07: 02chr1214942624rs4703АРХГДИБENSG00000111348
LB-BCAT2-1RQP [R / T] RALLFVILВ * 07: 02chr1948799813rs11548193BCAT2ENSG00000105552
LB-EBI3-1IRPRARYY [I / V] QVВ * 07: 02chr194236999rs4740EBI3ENSG00000105246
LB-ECGF-1HRP [H / R] AIRRPLALВ * 07: 02chr2250525826rs112723255TYMPENSG00000025708
LB-ERAP1-1RHPRQEQIALLAВ * 07: 02chr596803547rs26653ERAP1ENSG00000164307
LB-FUCA2-1VRLRQ [V / M] GSWLВ * 07: 02chr6143502020rs3762002FUCA2ENSG00000001036
LB-GEMIN4-1VFPALRFVE [V / E]В * 07: 02chr17746265rs4968104БЛИЗНЕЦ4ENSG00000179409
LB-PDCD11-1FGPDSSKT [F / L] LCLВ * 07: 02chr10103434329rs2986014PDCD11ENSG00000148843
ЛБ-ТЕП1-1САПДГАКВА [S / P] LВ * 07: 02chr1420383870rs1760904TEP1ENSG00000129566
LRH-1TPNQRQNVCВ * 07: 02chr173690983rs3215407P2X5ENSG00000083454
ЗАФИРIPRDSWWVELВ * 07: 02chr1957492212rs2074071ZNF419ENSG00000105136
HEATR1ИСКЕРА [E / G] ALВ * 08: 01chr1236554626rs2275687HEATR1ENSG00000119285
HA-1 / B60KECVL [H / R] DDLВ * 40: 01chr191068739rs1801284HMHA1ENSG00000180448
LB-SON-1RSETKQ [R / C] TVLВ * 40: 01chr2133553954rs13047599СЫНENSG00000159140
LB-SWAP70-1QMEQLE [Q / E] LELВ * 40: 01chr119748015rs415895SWAP70ENSG00000133789
LB-TRIP10-1EPCG [E / G] [P / S] QDL [C / G] TLВ * 40: 01chr196751268rs1049229TRIP10ENSG00000125733
SLC1A5AE [A / P] TANGGLALВ * 40: 02chr1946787917rs3027956SLC1A5ENSG00000105281
АКК-2KEFED [D / G] IINWВ * 44: 03chr1579970875rs3826007BCL2A1ENSG00000140379
АКК-6МЕЙФИЕВФШФВ * 44: 03chr1863953532rs9945924HMSDENSG00000221887
HB-1HEEKRGSL [H / Y] VWВ * 44: 03chr5143820488rs161557HMHB1ENSG00000158497
HB-1YEEKRGSL [H / Y] VWВ * 44: 03chr5143820488rs161557HMHB1ENSG00000158497
DPH1S [V / L] LPEVDVWВ * 57: 01chr172040586rs35394823DPH1ENSG00000108963
UTDP4-1R [I / N] LAHFFCGWDPB1 * 04chr9128721272rs11539209ZDHHC12ENSG00000160446
CD19WEGEPPC [L / V] PDQB1 * 02: 01chr1628933075rs2904880CD19ENSG00000177455
LB-PI4K2B-1SSRSS [S / P] AELDRSRDQB1 * 06: 03chr425234395rs313549PI4K2BENSG00000038210
LB-MTHFD1-1QSSIIAD [Q / R] IALKLDRB1 * 03: 01chr1464442127rs2236225MTHFD1ENSG00000100714
LB-LY75-1KLGITYR [N / K] KSLMWFDRB1 * 13: 01chr2159819916rs12692566LY75ENSG00000054219
SLC19A1[R / H] LVCYLCFYDRB1 * 15: 01chr2145537880rs1051266SLC19A1ENSG00000173638
LB-PTK2B-1TВЫМНД [Т / К] СПЛТПЭКDRB3 * 01: 01chr827451068rs751019PTK2BENSG00000120899
LB-MR1-1RYFRLGVSDPI [R / H] GDRB3 * 02: 02chr1181049100rs2236410MR1ENSG00000153029

Ответ Т-клеток на MiHA

MiHA, связанные с MHC, представленным на поверхности клетки, могут распознаваться как собственный пептид или не распознаваться ни одним из них. CD8 + или CD4 + Т-клетки. Отсутствие распознавания Т-клеткой этого аутоантигена является причиной того, что аллогенные стволовые клетки трансплантация для HLA-согласованного гена или MiHA развивающегося плода во время беременности могут не распознаваться Т-клетками и помечаться как чужеродные, что приводит к иммунному ответу. Хотя рецепторы B-клеток также могут распознавать MHC, иммунные ответы, по-видимому, вызываются только T-клетками.[6] Последствия иммунного ответа видны при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (HCT), когда пептиды, кодируемые полиморфными генами, различаются между реципиентом и донорскими Т-клетками. В результате донорские Т-клетки могут нацеливаться на клетки-реципиенты, что называется болезнью трансплантат против хозяина (РТПХ ).[5] Хотя отторжение трансплантата или костного мозга может иметь пагубные последствия, существуют преимущества иммунотерапии, когда цитотоксические Т-лимфоциты специфичны для аутоантигена и могут нацеливаться на антигены, избирательно экспрессируемые на лейкозных клетках, чтобы разрушить эти опухолевые клетки, называемые эффект трансплантата против лейкемии (ГВЛ).[3]

Узнавание зрелой Т-клетки этого аутоантигена не должно вызывать иммунного ответа. Во время селекции тимуса в вилочковой железе только тимоцит TCR, который распознает молекулу MHC класса I или класса II плюс пептид, должен выжить положительный отбор. Однако есть смерть от апоптоз тимоцитов, которые не взаимодействуют с молекулами MHC или имеют высокоаффинные рецепторы для собственного MHC плюс аутоантиген, процесс, называемый отрицательный выбор. Следовательно, процесс положительного и отрицательного отбора означает, что меньшее количество самореактивных зрелых Т-клеток покидает тимус и приводит к аутоиммунным проблемам.

Открытие МИХА

Значение MiHA в иммунном ответе было признано после трансплантации. У реципиента развилась РТПХ, несмотря на наличие HLA-совпадающих генов в главном локусе гистосовместимости. Эксперимент поднял вопросы о возможности существования MiHA. В частности, первая MiHA была обнаружена, когда трансплантация костного мозга произошла между представителями противоположного пола. Женщина-реципиент получила MHC-подходящие клетки костного мозга, но все еще имела активные цитотоксические Т-клетки (CD8 +).[3] CD8 + Т-клетки были активными и нацелены на клетки мужского костного мозга. Было обнаружено, что мужские клетки костного мозга представляют пептид в бороздке MHC, кодируемый геном на Y-хромосоме. Пептид был чужеродным для женских Т-клеток, а самки лишены Y-хромосомы и, следовательно, этого MiHA. MiHA, кодируемые Y-хромосомой, известны как антигены HY.[3]

H-Y антиген

Антигены H-Y кодируются генами на Y-хромосоме. Было обнаружено, что оба аллеля HLA класса I и II представляют эти антигены. Некоторые из этих антигенов повсеместно экспрессируются в ядросодержащих мужских клетках, и присутствие этих антигенов было связано с повышенным риском развития трансплантации аллогенных стволовых клеток GVHD для гена, согласованного с HLA, когда есть реципиент-мужчина и донор-женщина.[7] H-Y MiHA играют роль при беременности плодом мужского пола, потому что фетальные клетки могут переходить из плаценты в кровоток матери, где материнские Т-клетки отвечают на чужеродный антиген, представленный как на MHC класса I, так и на II. Следовательно, H-Y-специфические CD8 + Т-клетки развиваются в материнской крови и могут нацеливаться на клетки плода с ядром, экспрессирующим антиген на молекуле MHC класса I. Ответ на эти фетальные антигены H-Y проявляется у женщин, перенесших вторичный повторный выкидыш, которые ранее были беременны плодом мужского пола.[3] Женщины с более ранней мужской беременностью имеют Т-клетки, которые ранее подвергались воздействию этих антигенов H-Y, и, следовательно, быстрее их распознают. Было обнаружено, что женщины с рецидивирующим невынашиванием также содержат MHC II со способностью представлять эти антигены Т-хелперам (CD4 +), что важно для активации CD8 +.[8]

Антиген гистосовместимости 1 (HA1)

HA1 - результат SNP преобразование неиммуногенного аллеля (KECVLрDDLLEA) к иммуногенному аллелю (KECVLЧАСDDLLEA). Этот SNP приводит к лучшей способности связывания пептида с бороздкой определенных молекул MHC класса I, обнаруженных на антигенпрезентирующих клетках.[5] Значение превращения пептида в иммуногенную форму заключается в том, что теперь специфические Т-клетки, ограниченные HLA-A 0201, могут распознавать пептид, представленный молекулами HLA-A0201 класса I MHC. Это распознавание приводит к иммунному ответу, если Т-клетки распознают пептид как чужеродный. Это распознавание происходит, когда у человека отсутствует иммуногенная версия пептида, но он подвергается воздействию пептида HA-1 во время беременности или трансплантации аллогенных стволовых клеток. Было обнаружено, что во время беременности фетальный HA-1 происходит из плаценты, и были идентифицированы специфические материнские CD8 + Т-клетки, распознающие этот MiHA.[5]

Иммунотерапия Эффект трансплантата против лейкемии

CD8 + Т-клетки, специфичные для MiHA, могут нацеливаться на эти антигены, когда они специфически экспрессируются на опухолевых клетках, что позволяет уничтожать вредоносные опухолевые клетки. Было показано, что у мышей CD8 + Т-клетки донора аллогенной трансплантации стволовых клеток, специфичные для MiHA, обнаруженные у реципиента, ингибируют деление лейкозный клетки. Однако существует риск развития GVHD, если Т-клетки специфичны для MiHA, повсеместно экспрессируемых на эпителиальный клетки. Более конкретно, HA-8, UGT2B17 и SMCY MiHA, которые экспрессируются повсеместно, представляют более высокий риск развития GVHD. Следовательно, для предотвращения неблагоприятных эффектов GVHD ограниченные иммунными клетками MiHA являются идеальными мишенями для трансплантат-против-лейкемии (GVL), поскольку не все ядросодержащие клетки нацелены на реагирующие Т-клетки. Примером идеальной мишени является MiHA HB-1, который высоко экспрессируется во вредных В-клетках, но имеет низкую экспрессию в клетках других тканей.[9]

Клинические последствия

Иммунизация матерей против специфичных для самцов минорных антигенов гистосовместимости (H-Y) играет патогенную роль во многих случаях вторичный повторный выкидыш, то есть повторный выкидыш при беременности, наступившей после предыдущего живорождения. Примером этого эффекта является то, что соотношение детей, рожденных до и после вторичного повторного выкидыша, составляет 1,49 и 0,76 соответственно.[10]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Робертсон Н.Дж., Чай Дж. Г., Миллрейн М., Скотт Д., Хашим Ф., Манктелоу Э., Лемонье Ф., Симпсон Э., Дайсон Дж. (Март 2007 г.). «Естественная регуляция иммунитета к минорным антигенам гистосовместимости». Журнал иммунологии. 178 (6): 3558–65. Дои:10.4049 / jimmunol.178.6.3558. PMID  17339452.
  2. ^ а б Дзежак-Митла М., Маркевич М., Сиекьера Ю., Мизия С., Кочлега А., Зелинска П., Собчик-Крушельницка М., Кирч-Кшемиен С. (2012). «Возникновение и влияние несоответствий незначительных антигенов гистосовместимости на результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от HLA-подходящих родственных доноров». Исследование костного мозга. 2012: 257086. Дои:10.1155/2012/257086. ЧВК  3502767. PMID  23193478.
  3. ^ а б c d е Линшайд С, Петров М.Г. (апрель 2013 г.). «Незначительные антигены гистосовместимости и иммунный ответ матери на плод во время беременности». Американский журнал репродуктивной иммунологии. 69 (4): 304–14. Дои:10.1111 / aji.12075. ЧВК  4048750. PMID  23398025.
  4. ^ а б Хираяма М, Адзума Э, Комада Y (2012). Основные и второстепенные антигены гистосовместимости с ненаследственными материнскими антигенами (NIMA), гистосовместимость. ИНТЕК. п. 146. ISBN  978-953- 51-0589-3.
  5. ^ а б c d Бликли М., Ридделл С.Р. (март 2011 г.). «Использование Т-клеток, специфичных для минорных антигенов гистосовместимости человека, для терапии лейкемии». Иммунология и клеточная биология. 89 (3): 396–407. Дои:10.1038 / icb.2010.124. ЧВК  3061548. PMID  21301477.
  6. ^ Perreault C, Décary F, Brochu S, Gyger M, Bélanger R, Roy D (1990). «Незначительные антигены гистосовместимости» (PDF). Кровь. 76 (7): 1269–80. PMID  2207305.
  7. ^ Nielsen HS (01.07.2011). «Вторичный невынашивание беременности и иммунитет к HY». Обновление репродукции человека. 17 (4): 558–74. Дои:10.1093 / humupd / dmr005. PMID  21482560.
  8. ^ Лиссауэр Д., Пайпер К., Гудиер О, Килби, доктор медицины, Мосс, Пенсильвания (июль 2012 г.). «Плодоспецифические CD8 + цитотоксические Т-клеточные ответы развиваются во время нормальной беременности человека и демонстрируют широкие функциональные возможности». Журнал иммунологии. 189 (2): 1072–80. Дои:10.4049 / jimmunol.1200544. PMID  22685312.
  9. ^ Бликли М, Ридделл С.Р. (2004). «Молекулы и механизмы эффекта трансплантат против лейкемии». Обзоры природы. Рак. 4 (5): 371–80. Дои:10.1038 / nrc1365. PMID  15122208.
  10. ^ Нильсен HS (2011). «Вторичный невынашивание беременности и иммунитет к HY». Обновление репродукции человека. 17 (4): 558–74. Дои:10.1093 / humupd / dmr005. PMID  21482560.

внешняя ссылка