Вакцина против лактобациллы - Lactobacillus vaccine

Вакцина против лактобациллы
Gynatren March 2020.jpg
Описание вакцины
Целевая болезньНеспецифический бактериальный вагинит, Трихомониаз
ТипУбит / инактивирован
Клинические данные
Торговые наименованияГинатрен, СолкоТриховац, Гиневац
Маршруты
администрация		Внутримышечная инъекция
Код УВД

Вакцины против лактобацилл используются в терапии и профилактике неспецифический бактериальный вагинит и трихомониаз.[1] Вакцины состоят из специфических инактивированных штаммов Лактобациллы, называемые «аберрантными» штаммами в соответствующей литературе 1980-х годов.[1] Эти штаммы были выделены из вагинального секрета пациентов, страдающих острый кольпит.[2] Рассматриваемые лактобациллы полиморфны, часто имеют укороченную или кокковидную форму и не производят кислую антипатогенную среду влагалища.[2] Колонизация аберрантными лактобациллами связана с повышенной восприимчивостью к вагинальным инфекциям и высокой частотой рецидивов после лечения антимикробными препаратами.[2] Внутримышечное введение инактивированных аберрантных лактобацилл вызывает гуморальный иммунный ответ.[1] Производство специфических антител как в сыворотке крови[3] и во влагалищном секрете[4] был продемонстрирован. В результате иммунной стимуляции аномальные лактобациллы подавляются, популяция нормальных палочковидных лактобацилл может расти и выполнять свои защитные функции против патогенных микроорганизмов.[1]

Медицинское использование

Вакцины против Lactobacillus в основном используются для терапии и профилактики дисбиотических состояний вагинальной экосистемы (бактериальный вагинит,[1][5][6] вагинальный трихомониаз,[1][7] и в меньшей степени вагинальный кандидоз[7]). Во-вторых, они используются для профилактики и дополнительного лечения различных заболеваний мочеполовой системы, если предполагается, что дисбактериоз влагалища является основной причиной этого состояния. К ним относятся (хронические) инфекции верхних половых путей,[8] инфекция мочеиспускательного канала[8] и дисплазия шейки матки.[9] Профилактическое применение у пациентов с поздним анамнезом выкидыш и преждевременные роды практикуется желательно до зачатия.[10][11][12]

Эффективность

Бактериальный вагинит

Рюттгерс изучил пользу вакцинации Gynatren для предотвращения бактериального вагинита в группе пациентов, страдающих частыми вагинальными инфекциями.[4] Все 192 пациента, участвовавшие в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, получали местное лечение с тетрациклин -амфотерицин B вагинальные свечи. 95 пациентов дополнительно получили вакцинацию Гинатреном, тогда как 97 пациентов лечились препаратом плацебо идентичного внешнего вида. Через месяц после начала лечения излечились 85% пациентов в группе активного лечения и 83% в группе плацебо (бессимптомно и без патогенных бактерий). По прошествии 3 месяцев 78% испытуемых и 60% получавших плацебо оставались свободными от инфекции. Через 6 месяцев 76% и 40%, а через 12 месяцев 75% и 37% женщин в соответствующих группах все еще были свободны от инфекции.[4]

В другом исследовании Бооса и Рюттгерса изучали терапевтический эффект СолкоТриховака при его использовании в качестве единственного терапевтического агента.[13] У 182 пациентов, включенных в исследование, проявились симптомы острого вагинита, и большинство из них безуспешно лечились местными или пероральными антибиотиками или антимикотиками. На время исследования им посоветовали воздержаться от использования таких препаратов. Через шесть месяцев после первой инъекции у 71% пациенток наблюдалась нормальная микрофлора влагалища по классификации Jirovec и Peter.[13] Дальнейшие исследования терапевтической и профилактической эффективности вакцин против лактобацилл или их комбинации с противомикробным лечением бактериального вагинита дали аналогичные результаты.[14][15][16][17][18][19][20]

Вагинальный трихомониаз

Litschgi исследовал использование SolcoTrichovac как терапевтического[21] и как профилактическое средство от рецидивов[22] мера. По последнему вопросу он сообщил о включении 114 женщин с трихомониазом в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, 66% из которых имели истории болезни рецидивирующего вульвовагинита.[22] Все пациенты, а также их половые партнеры получали системные и / или местные нитроимидазол лечение. 61 больному была проведена дополнительная вакцинация СолкоТриховаком, 53 пациента - плацебо. При первой контрольной проверке через 6 недель после первой инъекции у 3 пациентов в каждой группе все еще оставались подвижные трихомонады. Среди пациентов, которые были явно вылечены во время этого визита, в общей сложности 15 повторных инфекций (33,3%) были зарегистрированы в группе плацебо в течение периода наблюдения с 4 по 12 месяц после первой инъекции, в то время как в группе Verum было зарегистрировано новых инфекций нет.[22] Харрис разработал аналогичное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с 198 участниками и сообщил о частоте повторного заражения 21,6% в группе плацебо по сравнению с 3,1% в группе SolcoTrichovac через 8 месяцев после завершения курса из трех инъекций.[23] Дальнейшие исследования подтвердили эффективность вакцин против лактобацилл в качестве мощного дополнительного средства лечения и профилактики рецидивов трихомониаза.[24][25][26][27][28][29][30]

Вагинальный кандидоз

Вагинальные микозы считаются слабым показателем того, что флора лактобацилл нарушена, поскольку грибковые микроорганизмы албиканс и Лактобациллы могут сосуществовать симбиотически.[31] Следовательно, иммунотерапевтическая модуляция флоры лактобацилл имеет меньший успех в этом состоянии, чем при бактериальном и трихомонадном вагините. Верлинг сообщил о вакцинации СолкоТриховаком 42 пациентов, страдающих хроническим кольповагинитом, вызванным кандидозом, которые продемонстрировали устойчивость к обычным фунгицидным препаратам, таким как местное амфотерицин B, нистатин и повидон-йод.[18] Из них 7 пациентов (17%) выздоровели, а еще у 18 пациентов (43%) через месяц после третьей инъекции проявились лишь легкие симптомы.[18]

Инфекция мочеиспускательного канала

У многих женщин, склонных к рецидивирующим инфекциям мочевыводящих путей, слизистые оболочки влагалищного входа колонизируются кишечная палочка и Энтерококки, скорее, чем Лактобациллы.[32] Рид и Бертон предположили, что влагалище может служить резервуаром для уропатогенов.[32] В предлагаемом сценарии дисбиотическая среда влагалища постоянно заполняет мочевой пузырь инфекционными микробами, что приводит к постоянной или рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей. По их мнению, за счет повторного заселения влагалища лактобактериями и вытеснения патогенов инфекция мочевого пузыря может исчезнуть.[32] Не проводилось исследований по применению вакцин против лактобацилл при рецидивирующих инфекциях мочевыводящих путей с использованием современных составов вакцины. Изобретатель лактобациллярных вакцин Жжелий сообщил о первоначальном успехе в предотвращении уропоэтических инфекций у беременных женщин при терапии экспериментальными одноштаммовыми вакцинами.[33]

Внутриутробные инфекции при беременности

Установлена ​​взаимосвязь между внутриутробными инфекциями и потерей беременности во втором триместре, а также ранними преждевременными родами.[34][35] Большинство бактерий, обнаруживаемых в матке в связи с преждевременными родами, имеют вагинальное происхождение, и лишь незначительное меньшинство происходит из брюшной полости или в результате случайного заражения иглой во время амниоцентеза.[34] Патогенные бактерии могут проникать через шейку матки и поддерживать подострую инфекцию верхних отделов половых путей и плодных оболочек в течение нескольких месяцев, прежде чем инфекция в конечном итоге будет обнаружена.[34] Эти инфекции, как правило, протекают бессимптомно и не связаны с лихорадкой, болезненностью матки или лейкоцитозом периферической крови.[34] Часто первыми симптомами становятся разрыв плодных оболочек и преждевременные роды,[34] в этот момент сохранение беременности становится затруднительным.[36] Раннее лечение и профилактика вагинальных инфекций имеют решающее значение, особенно для тех пациенток, которые уже перенесли выкидыш во втором триместре, что связано с 27% частотой рецидивов (потеря беременности в период от 14 до 14 лет).23 6⁄7 недель беременности), 10% случаев чрезвычайно преждевременных родов (от 24 до27 6⁄7 недель), а также 23% случаев очень, умеренных или поздних преждевременных родов (от 28 до36 6⁄7 недель) при последующей беременности.[37]

В исследовании, проведенном Лазар и ее коллегами, изучалась частота рождения детей с низкой массой тела среди терапевтически и профилактически вакцинированных женщин.[10] Из 413 беременных женщин с острыми урогенитальными инфекциями 209 были вакцинированы гиневаком в дополнение к обычному противомикробному лечению, тогда как 204 женщины получали только противомикробную терапию. Вес при рождении менее 2500 г был зарегистрирован у 10,4% вакцинированных пациентов по сравнению с 24,1% среди пациентов, не получивших вакцинацию против лактобацилл. Уровень перинатальной смертности составил 1,42% в вакцинированной группе по сравнению с 3,86% среди невакцинированных пациентов. В среднем гестационный период был дольше у вакцинированных пациенток, 81,3% из которых дожили до полного срока, по сравнению только с 66,7% невакцинированных пациентов. Профилактическая вакцинация против лактобацилл с помощью Gynevac была проведена 1396 здоровым женщинам, частично до зачатия и частично на ранних сроках беременности. Зарегистрированная частота низкой массы тела при рождении составила 7,9% среди вакцинированных женщин по сравнению с 14,0% среди здоровых контрольных женщин.[10] В последующем проспективном исследовании с участием 1852 вакцинированных беременных женщин и 1418 контрольных женщин, Лазар и его коллеги сообщили о частоте преждевременных родов 7,1% среди вакцинированных женщин и 12,2% среди тех, кто отказался от вакцинации против лактобацилл.[12]

Формулировка

Каждая ампула Гинатрена содержит не менее 7×109 инактивированные микроорганизмы восьми Лактобациллы деформации примерно в равных количествах (8.75×108 микроорганизмов на штамм). Три штамма относятся к виду L. vaginalis, три штамма L. rhamnosus, один штамм L. fermentum и один к L. salivarius.[38] Восемь специфических аберрантных полиморфных Лактобациллы штаммы депонированы в Институт Вестердейка (Centraalbureau voor Schimmelcultures) в 1977 г. под номерами штаммов от CBS 465.77 до CBS 472.77.[39] Инактивированный материал из восьми штаммов смешивают и разбавляют физиологический раствор натрия хлорида. Фенол добавлен в качестве консерванта. Вакцина обычно имеет общее содержание азота 3,68 мг в 100 мл раствора (в расчете на сухой материал, используя Метод Кьельдаля ).[39] Использование коэффициента преобразования 6,25 для преобразования концентрации азота в концентрацию белка означает, что в каждой ампуле объемом 0,5 мл содержится в среднем 0,115 мг бактериальных белков.

Gynevac состоит из пяти специфических аберрантных полиморфных Лактобациллы штаммов, четыре принадлежащих к виду L. fermentum и один вид L. reuteri. Дополнительные ингредиенты формальдегид и тиосалицилат натрия этилртути (Тиомерсал ) в качестве консервантов и раствор хлорида натрия в качестве разбавителя. Каждая ампула объемом 1 мл содержит от 0,08 мг до 0,32 мг бактериальных белков.[40]

График

Обычный график вакцинации Gynatren состоит из 3 внутримышечных инъекций 0,5 мл вакцины с интервалом в 2 недели с последующей бустерной дозой 0,5 мл через 6–12 месяцев после первой инъекции.[38] Бустерная инъекция повышает титры сывороточных антител в большинстве случаев до уровней, аналогичных уровням, обнаруженным вскоре после первичной вакцинации, и обеспечивает возобновленную иммунную защиту еще примерно на 2 года.[38][41] Grčić et al. рекомендует периодическое введение бустерных доз каждые 2 года для поддержания защитного иммунитета на долгие годы.[41]

График Gynevac включает 5 внутримышечных инъекций 1 мл вакцины с интервалом в 10 дней.[40] Защитный иммунитет дается примерно на год. Программа первичной иммунизации может быть повторена в случае повторного инфицирования или рецидива.[42]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают боль, покраснение и отек или затвердение тканей в месте инъекции. Системные реакции на вакцинацию обычно включают усталость, симптомы гриппа, повышение температуры от 37 до 38 ° C (от 98,6 до 100,4 ° F), дрожь, головную боль, головокружение, тошноту и опухоль паховых лимфатических узлов. Симптомы обычно проходят в течение нескольких дней после инъекции и менее выражены или отсутствуют при последующих инъекциях.[38]

Противопоказания

Гинатрен противопоказан пациентам с аллергической реакцией на бактериальные антигены или фенол, содержащиеся в вакцине. Другими противопоказаниями являются острая лихорадка, активный туберкулез, тяжелые нарушения кроветворения, декомпенсированная сердечная или почечная недостаточность, аутоиммунные и иммунопролиферативные заболевания.[38] Gynevac дополнительно противопоказан при артритах, поражающих несколько суставов, при иммуносупрессивной или лучевой терапии.[40]

Беременность

Вакцины против лактобацилл не противопоказаны при беременности и кормлении грудью.[1] И Гинатрен, и Гиневак могут быть назначены во время беременности после тщательного индивидуального рассмотрения потенциальных рисков и преимуществ.[38][40] Лазар сообщил о вакцинации 3457 беременных пациенток вакциной Gynevac в период с 1976 по 1982 год, обычно начиная с первого посещения дородовой помощи, и не обнаружил каких-либо нарушений беременности или тератогенного эффекта в связи с вакциной против лактобацилл.[10][12] Рюттгерс сделал аналогичные наблюдения в отношении Гинатрена при приеме во втором триместре.[4]

Механизм действия

Механизм действия вакцин против лактобацилл до конца не изучен. Было предложено по крайней мере три теории. Наиболее общепринятая из них, сформулированная Полсоном и Ларссоном, предполагает, что вакцина нарушает иммунную толерантность хозяина и позволяет иммунной защите атаковать аберрантные, «экологически неправильные» лактобациллы и создавать среду, в которой полезные штаммы становятся доминирующий.[43] Рюттгерс, с другой стороны, описал SolcoTrichovac как антиадгезивную вакцину, предполагая, что индуцированные антитела и, возможно, другие механизмы ингибируют адгезию микробов к эпителиальным клеткам в значительной степени неспецифическим образом.[44] А третья гипотеза, предложенный, среди прочего, Гойсисом, предполагает возможность иммуномодуляции, приводящей к толерантности, а не к защите против бактериальных антигенов, используемых в вакцине.[28]

Несколько авторов предложили клеточные иммунологические явления как первичные медиаторы защитного действия лактобациллярных вакцин.[2][44][45] Исследования клеточного иммунитета являются технически сложными для людей из-за сложности отбора проб лимфоидных тканей, а не секретов, и до сих пор ни один из них не проводился с вакцинами против лактобацилл. На сайте опубликован ряд исследований. гуморальные ответы к первичной и бустерной иммунизации в сыворотке[3][14][41][23] и во влагалищном секрете.[46][13][4] Рюттгерс идентифицировал слизистую секреторный IgA как сильный иммунный коррелят эффективности вакцины.[4]

Гуморальный иммунный ответ

Титры сывороточных антител против аберрантных лактобацилл (среднее геометрическое и стандартная ошибка) у 97 женщин, вакцинированных СолкоТриховаком (Милованович, 1983). Бустерная доза была введена через 12 месяцев после первой инъекции.[3]
Общая секреторная концентрация IgA (среднее арифметическое и стандартная ошибка) вагинального секрета 95 женщин, вакцинированных SolcoTrichovac (Rüttgers 1988).[4]

Поверхности слизистой оболочки являются основным входным порталом для патогены в тело. Антитела в слизистых секретах представляют собой первую линию иммунной защиты слизистой оболочки. Они способны связываться с определенными патогенами и предотвращать их приверженность к выстилка эпителиальных клеток слизистых оболочек. Затем нейтрализованные патогенные микроорганизмы могут быть удалены с поверхностей слизистой оболочки с помощью транспортировки по слизь транслировать. Слизистые оболочки всего тела были описаны как части общая иммунная система слизистой оболочки (CMIS). В основе этой концепции лежит наблюдение, что лимфоциты-предшественники чувствительны к определенному антиген на конкретном участок слизистой оболочки может мигрировать и предполагать эффекторная функция на удаленных тканях слизистой оболочки.[47] Хотя женские половые пути рассматриваются как часть CMIS, они обладают некоторыми характеристиками, которые отличают их от других иммунных участков слизистой оболочки. Одной из этих особенностей является относительная неэффективность местной антигенной стимуляции из-за редкости сайтов индукции лимфоэпители слизистой оболочки.[48] Другой отличительной особенностью является значительный вклад системного иммунного компартмента в пул антител. В большинстве внешних выделений, таких как слезы, слюна или молоко, доминирующим классом антител является секреторный IgA (sIgA), тогда как в цервиковагинальном секрете IgG уровни равны или превышают уровни sIgA.[49][48] Считается, что большая часть этого IgG происходит из кровотока и появляется во влагалищных жидкостях через транссудация через ткани матки.[49][48] Имеются сообщения о том, что системная иммунизация может стимулировать гуморальную иммунную защиту в вагинальных секретах более эффективно, чем в других слизистых секретах, где концентрации сывороточного IgG остаются ниже.[50][49]

Милованович и его коллеги изучали реакцию сывороточных антител 97 женщин с трихомонадным кольпитом на первичную иммунизацию СолкоТриховаком (3 внутримышечные инъекции 0,5 мл вакцины с интервалом в 2 недели) и бустер-дозу 0,5 мл, вводимую через 12 месяцев после первой инъекции.[3] Титры агглютинации определяли путем приготовления двукратных серийных разведений образцов сыворотки в изотоническом физиологическом растворе (разведения от 1:10 до 1: 1280) с использованием 0,5 мл концентрированной лактобациллярной вакцины в качестве агглютиногена. По крайней мере, трехкратное увеличение титров агглютинации после первичной иммунизации было обнаружено в сыворотке 93,8% пациентов; остальные пациенты считались не отвечающими на вакцинацию или плохо реагировавшими на вакцинацию. Среднее геометрическое значение титров агглютинации увеличилось с базального уровня 1:56 до вакцинации до 1: 320 после завершения программы первичной иммунизации, и год спустя оно все еще составляло 1: 140. Через две недели после повторной инъекции средние титры снова повысились до 1: 343.[3]

Рюттгерс количественно оценил общую концентрацию секреторных IgA-антител во влагалищном секрете 192 женщин с бактериальным вагинитом, участвовавших в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.[4] 95 пациентов получали СолкоТриховак и 97 - плацебо в соответствии со схемой первичной иммунизации, описанной выше. Образцы были испытаны с использованием иммуноферментный анализ согласно Åkerlund et al.[51] Средние исходные концентрации были одинаковыми в двух сравнительных группах. Через месяц после начала терапии концентрация sIgA в группе активного лечения значительно выросла по сравнению с исходным уровнем, а также по сравнению с группой плацебо. Эта разница постепенно уменьшалась в последующие месяцы. Через 12 месяцев концентрация sIgA в группе SolcoTrichovac упала до исходного значения. Около 35% активно лечившихся пациентов не имели выраженного иммунного ответа слизистой оболочки. У этих пациенток концентрация sIgA в вагинальном секрете оставалась неизменной или показывала лишь кратковременное повышение. Рюттгерс заметил, что эта группа пациентов в значительной степени пересекалась с теми, которые перенесли повторные инфекции в течение периода последующего наблюдения в 12 месяцев, и пришел к выводу, что концентрация sIgA во влагалище лучше коррелирует с иммунной защитой, чем титры сывороточных антител.[4]

К вопросу о механизме индукции IgA-секретирующего плазматические клетки В слизистой оболочке влагалища Павич и Стойкович предположили, что антигены, вводимые внутримышечно, могут переноситься в местный иммунокомпетентный орган, в данном случае во влагалище, и вызывать местный секреторный иммунный ответ.[2] Патрулирование дендритные клетки подвергается воздействию убитых бактериальных антигенов в месте мышечной инъекции, однако обычно не мигрирует дальше местного дренирования лимфатический узел, куда презентация антигена и активация Т и В-клетки происходить.[52] Эффекторные лимфоциты и лимфоциты памяти, в свою очередь, предпочтительно домой обратно в ткань, где они были впервые активированы, в данном случае вторичные лимфатические узлы.[53] Это причина того, почему парентеральная иммунизация нереплицирующимися антигенами обычно считается неэффективной для индукции иммунного ответа слизистой оболочки.[52] Другое возможное объяснение повышенного уровня антиаберрантных лактобацилл sIgA в вагинальных секретах связано с естественным воздействием инфекции слизистой оболочки в этом месте. Подобно тому, как подкожное введение убивает целые клетки вакцины против холеры по имеющимся данным, вызывают значительный ответ секреторных антител слизистой оболочки только в странах, эндемичных по холере,[54] Вагинальное праймирование аберрантными лактобактериями может быть необходимо для образования плазматических клеток слизистой оболочки, секретирующих IgA, после парентеральной вакцинации.

Влияние на экологию влагалища

Защитные лактобациллы подавляют рост других микроорганизмов, конкурируя за соблюдение эпителиальные клетки и производя противомикробные соединения.[55] Эти соединения включают молочная кислота, который снижает рН влагалища, пероксид водорода и бактериоцины.[55] Аберрантные сорта Лактобациллы неспособны эффективно контролировать микробиоту влагалища, что приводит к чрезмерному разрастанию смешанной флоры аэробный, анаэробный и микроаэрофильный виды бактерий.[2] Было показано, что антитела и клеточные защитные механизмы, направленные против аберрантных лактобактерий, индуцированных вакцинацией, изменяют состав вагинальной флоры.[2] Милованович и его коллеги обнаружили заметное снижение распространенности Клебсиелла и Протей инвазии у 36 больных трихомониазом при терапии СолкоТриховаком в норме, метаболически активны Лактобациллы виды, которые первоначально могли быть обнаружены только у 11% пациентов, присутствовали у 72% после завершения лечения.[56] Каркут наблюдал значительное снижение заболеваемости кишечная палочка (От 55% до 23%), Стрептококки группы B (От 37% до 10%), Энтерококки (От 36% до 12%), Бактероиды (От 25% до 3%) и Gardnerella vaginalis (37–9%) у 94 пациентов, лечившихся от рецидивирующего бактериального вагинита через восемь недель после первоначальной инъекции.[15] Заболеваемость аберрантными лактобактериями снизилась с 17% до 3%, тогда как заболеваемость нормальными лактобациллами выросла с 31% до 72% в течение восьми недель.[15] Харрис сообщил о значительном сокращении количества видов микробов (кроме лактобацилл), обнаруженных в культурах после лечения от 77 пациентов.[16] Личги установил, что частота встречаемости смешанных бактериальных инфекций характеризуется наличием G. vaginalis, гемолитический Стрептококки и Стафилококки снизился на две трети через четыре недели после окончания терапии у 120 пациентов, лечившихся от бактериального кольпита.[17] Он наблюдал аналогичное сокращение менее частых Клебсиелла, Протей-доминантные инфекции.[17]

Количественный бактериологический анализ был выполнен Миловановичем и его сотрудниками в группе из 36 пациентов с трихомониазом.[56] Исследование было направлено на количественную оценку локально необычных и в основном патогенных организмов, при этом анаэробы были исключены по методологическим причинам. Количество бактерий аэробов, исключая лактобациллы, снизилось с 18 900 организмов на 0,1 мл вагинального секрета в день первой инъекции СолкоТриховака до 5800 организмов через 112 дней.[56] Гойсис и его коллеги сообщили о среднем количестве лактобацилл 1.6×106 микроорганизмов на мл вагинального секрета перед вакцинацией СолкоТриховаком у 19 больных трихомониазом.[14] Через месяц после начала лечения количество увеличилось до 4.6×106 бациллы на мл. У 46 пациентов с бактериальным вагинитом количество лактобацилл было значительно выше в течение всего курса лечения 8.6×106 бациллы на мл до и 15×106 бацилл на мл после вакцинации. В то время как это исследование суммировало количество нормальных и аберрантных лактобацилл, микроскопическое исследование фиксированных, окрашенных по Граму мазков влагалищного секрета выявило лактобациллы разной длины с преобладанием коротких форм у пациентов с трихомониазом до вакцинации; Бациллы сохранили эту тенденцию даже в культурах, взятых из образцов секрета. Морфология лактобацилл смещалась в сторону нормальных палочковидных форм при терапии у большинства пациентов, что снова сохранялось в культуре.[14] Мюллер и Зальцер подтвердили количественное увеличение физиологических лактобацилл при вакцинационной терапии 28 пациентов с рецидивирующими бактериальными инфекциями.[57]

Уменьшение разнообразия и многочисленности популяций бактерий, не продуцирующих молочную кислоту, и одновременный рост нормальных, метаболически активных лактобацилл приводят к постепенному снижению pH влагалища. Гойсис и его коллеги сообщили, что у пациентов с трихомониазом среднее значение pH составляло 6,14 во время первой инъекции, 5,64 через две недели и 5,23 в день завершения лечения, через две недели после второго посещения.[14] У пациентов с вагинитом, не вызванным трихомонадами, было зарегистрировано среднее начальное значение pH 5,81, которое через две недели упало до 5,39 и, наконец, до 4,98.[14] Каркут опубликовал очень похожие результаты.[15] Боос и Рюттгерс измерили у 182 пациенток, страдающих бактериальным вагинитом, рН влагалища 4,90 до терапии и 4,26 через шесть месяцев после начала терапии.[13]

История

Изобретение

В 1969 году в Будапеште (Венгрия) был начат исследовательский проект по разработке вакцины против трихомониаза, инициированный Дьёрдь Филиппом, венгерским гинекологом и возглавляемый Карой Жхейи, главой отдела производства вакцин и исследований Венгерского института общественного здравоохранения, одного из самый выдающийся венгерский врач-учёный 20-го века и пионер исследований и технологий вакцин.[42] В 1972 году исследовательская группа сообщила о вакцинации 300 пациентов, страдающих острым трихомональным кольпитом, вакциной. автовакцины состоящий в основном из инактивированных Влагалищная трихомонада штаммы, культивируемые из вагинальных образцов самих пациентов, вместе с некоторыми остаточными количествами сопутствующей бактериальной флоры, случайно присутствующей в культурах.[33] Несмотря на заметное облегчение клинических симптомов, все пациенты с трихомониазом дали положительный результат после завершения терапии аутовакцином.

Jhelyi и его коллеги объяснили частичный терапевтический эффект бактериальным остатком в Т. vaginalis культуры, используемые для вакцины.[33] Они определили грамположительный Лактобациллы со склонностью к полиморфизму, обычно присутствующей в сопутствующей флоре больных трихомониазом. Чтобы проверить это предположение, еще 700 пациентов получили лечение инактивированной бактериальной вакциной, состоящей из 16 таких полиморфных вакцин. Лактобациллы штаммы. Эффект изучен на восьми группах пациентов, страдающих следующими состояниями: (1) кольпит, включая трихомонадный кольпит (2). эритроплакия (3) эндоцервицит (4) инфекция верхних отделов половых путей (5) инфекция мочевыводящих путей (6) бесплодие (7) поражения и опухоли половых органов (8) трихомониаз во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Лечение экспериментальными бактериальными вакцинами способно устранить трихомониаз у 28% инфицированных пациентов и разрешить или облегчить многие из исследованных урогенитальных состояний.[33] После этого первоначального прорыва Жхейи и его коллеги направили свои усилия на разработку и оптимизацию Gynevac, составной бактериальной вакцины, содержащей пять аберрантных полиморфных вакцин. Лактобациллы штаммы.[58] Эрика Лазар, венгерский гинеколог и специалист в области репродуктивной медицины, и ее коллеги провели множество клинических испытаний Gynevac, сосредоточив клинические и исследовательские интересы на предотвращении восходящих инфекций во время беременности.[11] В двух проспективных исследованиях, проведенных между 1976 и 1982 годами в сельских, социально-экономически неблагополучных Kazincbarcika с охватом почти 3500 беременных женщин вакцинация против лактобацилл снизила частоту преждевременных родов примерно на 40%.[10][12]

1980-2012

В 1975 году исследовательская группа Újhelyi продала незапатентованную технологию швейцарской фармацевтической компании Solco Basel AG с соглашением о том, что Solco будет производить и продавать вакцину в Западной Европе, в то время как венгерская компания HUMÁN Oltóanyagtermelő Vállalat (позже Vakcina Kft.) поставлять на восточные рынки ("Советский блок ").[42] В 1980 году исследователи Solco запатентовали вакцину;[39] в 1981 году компания получила одобрение регулирующих органов и начала продавать вакцину под торговым названием SolcoTrichovac.[42] После продолжительных клинических испытаний, в основном под руководством Лазара, в 1997 году в Венгрии началось производство и маркетинг Gynevac.[42]

После приобретения технологии Solco к исследованиям присоединились в основном швейцарские и немецкие исследователи. В 1980 году Марио Личги сообщил о 92,5% излечимости от трихомониаза в клиническом исследовании с 427 участниками женского пола.[21] После этого первоначального успеха вакцины был проведен ряд исследований. Большинство отчетов можно найти в трудах двух симпозиумов: Симпозиума по трихомониазу (1981).[59] избранные расследования с Влагалищная трихомонада-инфицированные женщины и в основном клинические результаты, тогда как Симпозиумы по иммунотерапии вагинальных инфекций (1983)[60] сосредоточились на терапии бактериальных инфекций и вникли в механизм действия. Solco продолжила разработку рецептуры, в ходе которой новые виды Lactobacillus vaginalis был идентифицирован в 1989 году.[61] В том же году фармацевтическая компания Strathmann GmbH & Co. KG. обогнал производство вакцин СолкоУровац (ныне Стровац) и СолкоТриховак (ныне Гинатрен).[62]

2012-сегодня

В 2012 году Gynevac был снят с рынка не из-за каких-либо неожиданных побочных эффектов, а скорее из-за Vakcina Kft. неспособность обеспечить соответствие нормативным требованиям при вступлении Венгрии в ЕС.[42] Сегодня Gynatren - единственная вакцина против лактобацилл, продаваемая для лечения неспецифического бактериального вагинита и трихомониаза, и в основном ее назначают лишь несколько избранных гинекологов в Страны DACH и Венгрия. В Германии вакцина может покрываться медицинской страховкой по индивидуальному решению лечащего гинеколога.[63]

Исследование

Исследовательский интерес к вакцинам против лактобактерий достиг пика в 1980-х годах. Технические и теоретические достижения в области микробиологии, иммунологии и вакцинологии за последние несколько десятилетий могут помочь пролить новый свет на еще не полностью выясненный механизм действия этих клинически многообещающих вакцин. Необходимы дополнительные исследования для выяснения отличительных свойств «аберрантных» штаммов Лактобациллы, точный механизм, с помощью которого они способствуют или сопровождают патологии, детерминанты колонизации у разных групп людей. Еще один интересный момент - специфичность иммунной стимуляции - вызывает ли вакцинация перекрестные реакции антител с любым другим микроорганизмом. Сравнительное исследование лактобацилл гетеровакцины, таких как Gynatren, и гинекологических аутовакцинов, таких как GynVaccine[64][65] еще не выполнено.

Лактобациллы штаммы, используемые в вакцинах

Характеристики

Неясно, по какому механизму лактобациллы, используемые в вакцинах («аберрантные» лактобациллы) не обеспечивают защиты от вагинальных патогенов. На момент изобретения доступные знания о различных механизмах лактобактерий, способствующих укреплению здоровья, были очень ограничены. Например, плодотворная работа Эшенбаха о ЧАС
2О
2-продуцирующие лактобациллы не публиковались до 1989 года;[66] к этому моменту научные усилия по выяснению механизма действия вакцины уже утихли.

The nutrient medium, carbohydrate fermentation profile, and microscopic appearance of the strains used in SolcoTrichovac have been described.[39][28] Growth on an iron-enriched medium of 0.12 mᴍ concentration of FeSO4·7H2О is rather unusual for a lactobacillus species,[67][68] and resembles the nutrient needs of L. iners,[69] a vaginal lactobacillus associated with bacterial vaginosis[70][71][72] and preterm birth,[73][74] known for its ambiguous morphology, including coccobacillar cells[75][69] (not used in the vaccine[38]).

Påhlson and Larsson hypothesized, that the defining characteristic of the lactobacilli used in SolcoTrichovac is a missing ЧАС
2О
2-production, which has not been confirmed.[43] Moreover, the correlation they found between bacterial cell morphology and health benefits, pointed towards an association between long uniform lactobacilli and decreased protection against vaginal infections, whereas polymorphic/shortened lactobacilli were described as innocuous inhabitants of the vaginal econiche.[43][76] It seems, that the authors equated the strains used in SolcoTrichovac to those responsible for cytolytic vaginosis,[43] which is generally considered a different condition, characterized by a lactobacillus overgrowth,[77] rather than the depletion seen in patients colonized by the strains used in the vaccine.[56][14]

Various other properties that could potentially play a role in the (lack of) protective effect, like the ratio of L-lactic acid to D-lactic acid production (correlated to MMP-8 concentrations of the vaginal fluid),[78] adhesion competition, self- and co-aggregation ability, production of bacteriocins, organic acids or biosurfactants,[79][80] immunomodulatory properties,[81][82] или же toxin production such as seen in L. iners[83][84] remain obscure for the time.

Risk factors of colonization

The inventor of lactobacillus vaccines, Újhelyi described the strains used in Gynevac as pathobionts к Trichomonas vaginalis.[33] He considered colonization with "aberrant", unprotective strains of lactobacilli, and their persistence even after protozoan infection has been cleared, a chronic post-infectious complication, and introduced the term "lactobacillus syndrome" for the condition[33] (not to be confused with the distinct pathologies of cytolytic vaginosis[77] and vaginal lactobacillosis[85][86][87]). Scattered reports suggest that some minority of Lactobacillus strains found in humans indeed enhance rather than inhibit parasite adhesion to the vaginal epithelium. In vitro preincubation of vaginal epithelial cells (VECs) with physiological concentrations (1×107–1×108 CFU/ml) of Lactobacillus CBI3 (a human isolate of L. plantarum или же L. pentosus ) increased the number of T. vaginalis cells able to adhere to the VEC monolayer up to eightfold.[88] McGrory and Garber reported a significant prolongation of T. vaginalis infection in estrogenized BALB/c mice intravaginally preinoculated with 1×109 cells of L. acidophilus ATCC 4356 (originating from the human pharynx) in comparison to animals that had not been pretreated.[89] Although initial infectivity in the two groups was comparable, at day 24 post-infection 69% of L. acidophilus-inoculated mice still showed positive T. vaginalis cultures, compared with only 11% of mice not harboring lactobacilli.[89]

Other hypothesized risk factors of colonization by lactobacilli of low protective value in general include prior antimicrobial treatment[43][90][91][92] and congenital factors.[43]

Association with T. vaginalis

Soszka and Kuczyńska described the appearance of morphological variations of Lactobacilli, when grown in the presence of a high concentration of Trichomonas vaginalis.[93] The authors interpreted the observed atypical (coccoid) cell morphology as an involution (senescent, dying) form.[93][94] Goisis et al. have shown, that shortened and coccoidal lactobacilli are not only present in the primary secretion samples of trichomoniasis patients, but also in the cultures started from these samples, free from competitive microorganisms and under optimal culture conditions, suggesting that the coccoid bacteria may represent a distinct viable phenotype.[14] Contrastingly, the isolates from vaccinated patients tended to assume bacilliform also in culture.[14] The general consensus remains, that at least some of the morphology variants seen under trichomoniasis versus health are to be interpreted as representations of "true commensal" versus more pathogenic strains (genotypes ),[59][60] although a possible relationship between morphotype and distinct environment-driven proteome profiles has not been excluded.[14]

Immunological cross-reaction with T. vaginalis

The antigenic material responsible for the effect of lactobacillus vaccines is most likely surface antigens of the aberrant lactobacilli.[95] The anti-trichomonal effect of SolcoTrichovac has led multiple researchers to investigate the possibility of shared surface antigens between the specific strains used in the vaccine and T. vaginalis. The theory of antigenic cross-reactivity was put to the test by Stojković.[45] Indirect immunofluorescence was performed on trichomonads treated with rabbit antisera against aberrant lactobacilli and against T. vaginalis. Specific immunofluorescence was observed on those protozoa which had been treated with anti-lactobacillus serum and anti-trichomonas serum, but not on those treated with serum from non-vaccinated animals.[45] Bonilla-Musoles performed an electron microscopic study on trichomonads treated with serum from women who were previously vaccinated with SolcoTrichovac.[96] After three days the trichomonads exposed to antibody-containing serum showed marked signs of destruction, similar to those observed under the influence of metronidazole. The electron micrographs revealed cytoplasmic swelling, dilation of the reticuloendothelial lamellae and formation of vacuoles as well as evaginations and invaginations of cellular membranes.[96] Alderete, Gombošová and others however described contrary findings, and attributed any anti-trichomonal activity of lactobacillus vaccines to non-specific immune mechanisms.[97][98] The question of immunological relationship between aberrant lactobacilli and T. vaginalis has not been answered conclusively.

Phylogenetic relationships to T. vaginalis

An intriguing hypothesis was advanced by Alain de Weck that suggests horizontal gene transfer between specific aberrant strains of Lactobacilli used in SolcoTrichovac and T. vaginalis, which leads to their (possible) cross-immunogenicity.[95] Phylogenetic relationships between T. vaginalis and aberrant lactobacilli have not been studied. Nevertheless, multiple examples of gene transfer between the parasite and bacteria have been documented.[99][100] Audrey de Koning argues that lateral transfer of the N-acetylneuraminate lyase gene from Pasteurellaceae к T. vaginalis may have been a key factor in the adaptation of Trichomonas to parasitism.[101] In an analogous manner, Buret et al. suggest gene exchanges between enteropathogens and normal microbiota during acute enteric infection as one of the possible causative factors behind post-infectious intestinal inflammatory disorders.[102]

Alternative theory of the mechanism of action

Goisis and his colleagues proposed an alternative hypothesis on the mechanism of action of SolcoTrichovac, suggesting that anti-lactobacillus antibodies may stimulate proliferation of lactobacilli rather than their (strain-specific) damage or inhibition.[28] Among the circumstances they cited to support this theory, is their opinion that antibodies specific to one strain из Lactobacillus would most likely cross-react with several antigens present on various other strains (yet, both the concentration of anti-lactobacillus sIgA antibodies[46][13][4] and lactobacillus counts[14][57] have been demonstrated to increase in vaccinated women).[28] Further they referred to the inconspicuous metabolic profile and the lack of a verified pathomechanism of the strains used in SolcoTrichovac, suggesting that they may represent mere morphotypes rather than pathogenic/unprotective biotypes.[28] The proposed theory relies on analogies with other known examples of non-classical, stimulatory/homeostatic antibody-antigen interactions.[28] Notably, the majority of intestinal bacterial cells in healthy individuals is bound by sIgA.[103][104] The sIgA-coating of commensal enteric bacteria is believed to promote intestinal microbial homeostasis by a number of mechanisms. Secreted IgA anchors commensal bacteria to the mucus[103] and facilitates biofilm formation,[105] thereby limiting their translocation from the lumen into mucosal tissues.[106][107] This minimizes activation of the innate immune system, a process termed "immune exclusion".[103] Furthermore, the selective uptake of sIgA-microbe immune complexes by dendritic cells (DCs) in lymphoid follicles has been shown to induce semimaturation of the DCs.[108][107] The resulting, so-called tolerogenic DCs downregulate the expression of Т-клетка costimulatory molecules and провоспалительные цитокины.[109][107] The altered immune signaling favours local processing of antigens and a rapid induction of low-affinitiy, broad-specificity IgA, leaving the systemic immune compartment ignorant about these organisms.[110] In contrast, direct translocation of non-sIgA-coated microbes or microbial products across the epithelium preferentially results in proinflammatory signalling and a systemic response against the invading agent, involving affinity-matured serum antibodies of the classes IgA, IgE и IgG.[110][107] Lastly, binding by sIgA can downregulate the expression of virulence factors e.g. involved in adhesion or nutrient acquisition by commensal bacteria.[111] If the homeostasis breaks down, innate immune responses directed against commensal enteric bacteria lead to a shift in the species composition (dysbiosis).[112] Invasive species are better equipped to resist or take advantage of host inflammatory mechanisms and in the perturbed niche successfully compete with the resident microbiota.[103] Hypersensitivity responses to commensal enteric microbiota and a perturbation of microbial ecology is observed in many patients suffering from chronic enterocolitis.[112]

This alternative theory coincides with the observation that women without a history of urinary tract or vaginal infections harbor higher antibody levels against vaginal lactobacilli than women with a history of these infections.[113] Alvarez-Olmos and her coworkers reported an approximately fourfold elevation of total IgG and a threefold elevation of total IgA concentration in the cervicovaginal secretions of adolescent women colonized with ЧАС
2О
2-producing lactobacilli (associated with vaginal health) in comparison to those colonized with non-ЧАС
2О
2-producing lactobacilli.[114][104]

Goisis et al. described lactobacillus vaccination as a means to systemically boost a diminished pool of lactobacillus-specific vaginal antibodies, likely increasing the potential for immune exclusion and tolerogenic responses to the microorganisms.[28] They added to this a further hypothetical notion: loss of lactobacillus-specific sIgA may be characteristic to patients co-colonized by bacteria capable to gradually desialylate and finally proteolytically degrade sIgA,[28] a known impairment of the vaginal defense system,[115][116] established in the context of Gardnerella vaginalis-specific antibodies.[115] This contrasts with other proposed mechanism of sIgA deficiency, such as the loss of immunomodulatory strains or host immunodeficiency.[4]

Although Goisis et al. announced ongoing experiments and preliminary results to prove this theory, as well as the possible cross-reactivity of "normal", ecologically beneficial lactobacilli with antibodies directed against the strains used in SolcoTrichovac,[28] a conclusive report has not been publicized to date.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Mendling W (1995). Vaginose, Vaginitis und Zervizitis. Mit Bildteil zu Vulvovaginalerkrankungen [Vaginosis, Vaginitis, Cervicitis. With Image Section of Vulvovaginal Diseases] (in German). Springer-Verlag Berlin Heidelberg. Дои:10.1007/978-3-662-10739-3. ISBN  978-3-540-58553-4.
  2. ^ а б c d е ж грамм Pavic R, Stojković L (1983). "Vaccination with SolcoTrichovac. Immunological aspects of a new approach for therapy and prophylaxis of trichomoniasis in women". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 27–38. Дои:10.1159/000269590. PMID  6629132.
  3. ^ а б c d е Milovanović R, Grčić R, Stojković L (1983). "Serological study with SolcoTrichovac, a vaccine against Trichomonas vaginalis infection in women". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 39–45. Дои:10.1159/000269592. PMID  6629134.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k Rüttgers H (1988). "Bacterial vaginitis: protection against infection and secretory immunoglobulin levels in the vagina after immunization therapy with Gynatren". Gynecologic and Obstetric Investigation. 26 (3): 240–9. Дои:10.1159/000293700. PMID  3240892.
  5. ^ Petersen EE (2005). "Impfung mit Gynatren – ergänzende Therapiemaßnahme bei Kolpitis" [Vaccination with Gynatren – a complementary therapeutic measure in colpitis]. Gynäkologische Praxis (на немецком). 29 (2): 224. ISSN  0341-8677.
  6. ^ Schmiedel S (February 2014). "Infektionen, Impfungen, Reisemedizin" [Infections, vaccines, travel medicine]. In Gesenhues S, Zieschè RH, Breetholt A (eds.). Praxisleitfaden Allgemeinmedizin [Guidelines for general practice] (in German) (7th ed.). Urban & Fischer. pp. 449–571. Дои:10.1016/C2012-0-02874-8. ISBN  978-3-437-22445-4. ЧВК  7158289.
  7. ^ а б "Impfstoff Gynatren: Erfolgreiche Therapie rezidivierender Kolpitis" [The vaccine Gynatren: successful therapy of recurring colpitis]. Deutsches Ärzteblatt International (на немецком). Vol. 98 no. 47. 2001. p. A-3146.
  8. ^ а б Újhelyi K, Lázár E (14–15 October 1983). Role of Lactobacillus in Urogenital Inflammations and their Treatment with Vaccination. Symposium cum Participatione Internationali de Biocenosis Vaginae. Smolenice.
  9. ^ Klimek R, Dembowska J, Bałajewicz M, Plechanow J (January 1989). "Effect of immunopotentialization on rate of vaginal smear normalization according to appearance of cervical intraepithelial neoplasia". International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 28 (1): 41–4. Дои:10.1016/0020-7292(89)90542-0. PMID  2565829. S2CID  46498521.
  10. ^ а б c d е Lázár E, Varga G, Institoris I, Újhelyi K (September 1981). "Kis súlyú újszülöttek arányszámának csökkentése terhesek lactobact vakcinációjával" [Reducing the incidence of low-birth-weight infants by Lactobacillus vaccination of the pregnant mother]. Orvosi Hetilap [Physician's Weekly] (in Hungarian). 122 (37): 2263–8. PMID  7312342.
  11. ^ а б Lázár E, Varga G, Institoris I, Újhelyi K (5–6 October 1982). András Klinger (ed.). Meddőség kezelése a felszálló nőgyógyászati gyulladások gyógyításának új módszerével [Infertility treatment using a novel therapy of ascending gynaecological infections]. A termékenység, családtervezés, születésszabályozás jelene és jövője: Tudományos kongresszus [Scientific Congress on the Present and Future of Fertility, Family Planning and Birth Control] (in Hungarian). Budapest: Magyar Család- és Nővédelmi Tudományos Társaság [Pro Familia Hungarian Scientific Society]. С. 75–77.
  12. ^ а б c d Lázár, Erika; Varga, Gyula; Institoris, István; Újhelyi, Károly (1988). "A koraszülést befolyásoló tényezők vizsgálata Kazincbarcikán, különös tekintettel a Lactobacillus vakcinációra" [Investigating the factors influencing premature births in Kazincbarcika, with a special regard to Lactobacillus vaccination]. Magyar Nőorvosok Lapja [Journal of Hungarian Gynaecologists] (in Hungarian) (51): 353–356.
  13. ^ а б c d е Boos R, Rüttgers H (1984). "A new therapeutic approach in non-specific vaginitis". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 7–16. Дои:10.1159/000269919. PMID  6537385.
  14. ^ а б c d е ж грамм час я j k Goisis M, Magliano E, Goisis F (1983). "Effects of vaccination with SolcoTrichovac on the vaginal flora and the morphology of the Doederlein bacilli". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 56–63. Дои:10.1159/000269598. PMID  6629136.
  15. ^ а б c d Karkut G (1984). "Effect of lactobacillus immunotherapy (Gynatren/SolcoTrichovac) on vaginal microflora when used for the prophylaxis and treatment of vaginitis". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 17–24. Дои:10.1159/000269921. PMID  6537382.
  16. ^ а б Harris JR (1984). "Gynatren/SolcoTrichovac in the treatment of non-specific vaginitides". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 50–7. Дои:10.1159/000269926. PMID  6336151.
  17. ^ а б c Litschgi M (1984). "Treatment of non-specific colpitis with Gynatren/SolcoTrichovac". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 58–62. Дои:10.1159/000269927. PMID  6336152.
  18. ^ а б c Verling WH (1984). "Treatment of chronic colpo-vaginitis by stimulation of the immune system". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 81–90. Дои:10.1159/000269930. PMID  6537387.
  19. ^ Siboulet A (1991). "Impfung gegen nichtspezifische bakterielle Vaginose. Doppelblinduntersuchung von Gynatren" [Vaccination against nonspecific bacterial vaginosis. Double-blind study of Gynatren]. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau (на немецком). 31 (3): 153–60. Дои:10.1159/000271648. PMID  1761240.
  20. ^ Pattman RS, Sankar KN, Watson PG, Wardropper AG (July 1994). "An audit of Gynatren (a Lactobacillus acidophilus lyophilisate) vaccination in women with recurrent bacterial vaginosis". International Journal of STD & AIDS. 5 (4): 299. Дои:10.1177/095646249400500416. PMID  7948165. S2CID  31577923.
  21. ^ а б Litschgi MS, Da Rugna D, Mladenović D, Grčić R (November 1980). "Wirkung einer Laktobazillus-Vakzine auf die Trichomonas-Infektion der Frau. Vorläufige Ergebnisse" [Effectiveness of a lactobacillus vaccine on trichomonas infections in women. Preliminary results]. Fortschritte der Medizin (на немецком). 98 (41): 1624–7. PMID  6781998.
  22. ^ а б c Litschgi M (1983). "SolcoTrichovac in the prophylaxis of trichomonad reinfection. A randomized double-blind study". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 72–6. Дои:10.1159/000269602. PMID  6354888.
  23. ^ а б Harris JR (1984). "Double-blind comparative study of Trichomonas vaginalis infection: SolcoTrichovac versus placebo". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 44–9. Дои:10.1159/000269925. PMID  6399488.
  24. ^ Lorenz U, Rüttgers H (1983). "Clinical experience using SolcoTrichovac in the treatment of trichomonas infections in women". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 64–71. Дои:10.1159/000269600. PMID  6629137.
  25. ^ Rippmann ET (1983). "SolcoTrichovac in medical practice. An open, multicentre study to investigate the antitrichomonal vaccine SolcoTrichovac". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 77–84. Дои:10.1159/000269603. PMID  6629138.
  26. ^ Elokda HH, Andrial M (1983). "The therapeutic and prophylactic efficacy of SolcoTrichovac in women with trichomoniasis. Investigations in Cairo". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 85–8. Дои:10.1159/000269604. PMID  6629139.
  27. ^ Bonilla-Musoles F (1984). "Immunotherapy in vaginal trichomoniasis--therapeutic and prophylactic effects of the vaccine SolcoTrichovac". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 63–9. Дои:10.1159/000269928. PMID  6399489.
  28. ^ а б c d е ж грамм час я j Goisis M (1984). "Modification of the vaginal ecology by Gynatren/SolcoTrichovac". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 70–80. Дои:10.1159/000269929. PMID  6537386.
  29. ^ Rajab K, D'Sa A (1984). "Clinical Experience with SolcoTrichovac in the Treatment of Chronic Vaginal Trichomoniasis". Bahrain Medical Bulletin. 6 (2): 51–52.
  30. ^ Guerrero B, Millán R, Jorquera A, Faúndez R (May 1987). "Vacunación con SolcoTrichovac en trichomoniasis vaginal" [Vaccination with SolcoTrichovac in vaginal trichomoniasis]. Revista Chilena de Obstetricia y Ginecologia (на испанском). 52 (3): 193–7. PMID  3274669.
  31. ^ Hawes SE, Hillier SL, Benedetti J, Stevens CE, Koutsky LA, Wolner-Hanssen P, Holmes KK (November 1996). "Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections". Журнал инфекционных болезней. 174 (5): 1058–63. Дои:10.1093/infdis/174.5.1058. PMID  8896509.
  32. ^ а б c Reid G, Burton J (March 2002). "Use of Lactobacillus to prevent infection by pathogenic bacteria". Microbes and Infection. 4 (3): 319–24. Дои:10.1016/S1286-4579(02)01544-7. PMID  11909742.
  33. ^ а б c d е ж Újhelyi, Károly; Philipp, György; Plank, György; Sági, Tamás (1973). "A trichomonas syndroma" [The trichomonas syndrome]. Magyar Nőorvosok Lapja [Journal of Hungarian Gynaecologists] (in Hungarian). 36: 433–442.
  34. ^ а б c d е Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW (May 2000). "Intrauterine infection and preterm delivery". The New England Journal of Medicine. 342 (20): 1500–7. Дои:10.1056/NEJM200005183422007. PMID  10816189.
  35. ^ Pararas MV, Skevaki CL, Kafetzis DA (September 2006). "Preterm birth due to maternal infection: Causative pathogens and modes of prevention". European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 25 (9): 562–9. Дои:10.1007/s10096-006-0190-3. PMID  16953371. S2CID  26056098.
  36. ^ Mercer BM (January 2003). "Preterm premature rupture of the membranes". Obstetrics and Gynecology. 101 (1): 178–93. Дои:10.1016/S0029-7844(02)02366-9. PMID  12517665.
  37. ^ Edlow AG, Srinivas SK, Elovitz MA (December 2007). "Second-trimester loss and subsequent pregnancy outcomes: What is the real risk?". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 197 (6): 581.e1–6. Дои:10.1016/j.ajog.2007.09.016. PMID  18060941.
  38. ^ а б c d е ж грамм Gynatren package insert. Hamburg, Germany: Strathmann GmbH & Co. KG; August 2017.
  39. ^ а б c d US patent 4238478, Ljubinko Stojkovic, "Heterovaccine against the trichomonas syndrome, and process for its preparation" 
  40. ^ а б c d Gynevac package insert. Sajógalgóc, Hungary: Vakcina Kft.; July 2011.
  41. ^ а б c Grčić R, Milovanović R, Stavrić V (January 1983). "Dauer der Schutzwirkung gegen Trichomoniasis nach Impfung mit SolcoTrichovac" [Duration of the preventive effect against trichomoniasis following vaccination with SolcoTrichovac]. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau (на немецком). 23 (3): 191–6. Дои:10.1159/000269512. PMID  6642286.
  42. ^ а б c d е ж Király B G (2017). A Gynevac tündöklése és bukása? Dr. Újhelyi Károly harmadik védőoltásának története [The Splendour and Fall of Gynevac? The Story of the Third Vaccine of Dr. Károly Újhelyi] (in Hungarian). Budapest: V and B Kommunikációs Kft. ISBN  978-963-12-9519-1.
  43. ^ а б c d е ж Påhlson C, Larsson PG (October 1991). "The ecologically wrong vaginal lactobacilli". Medical Hypotheses. 36 (2): 126–130. Дои:10.1016/0306-9877(91)90253-U. PMID  1779915.
  44. ^ а б Rüttgers H (1984). "Bacterial non-specific vaginitis ('bacterial' vaginosis)". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 2–6. Дои:10.1159/000269918. PMID  6537383.
  45. ^ а б c Stojković L (1984). "New evidence elucidating the mechanism of action of Gynatren/SolcoTrichovac". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 29–37. Дои:10.1159/000269923. PMID  6336149.
  46. ^ а б Milovanović R, Grčić R, Stojković L (1983). "IgA antibodies in the vaginal secretion after vaccination with SolcoTrichovac". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 46–9. Дои:10.1159/000269594. PMID  6629135.
  47. ^ Czerkinsky C, Prince SJ, Michalek SM, Jackson S, Russell MW, Moldoveanu Z, et al. (April 1987). "IgA antibody-producing cells in peripheral blood after antigen ingestion: evidence for a common mucosal immune system in humans". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 84 (8): 2449–53. Bibcode:1987PNAS...84.2449C. Дои:10.1073/pnas.84.8.2449. ЧВК  304669. PMID  3470804.
  48. ^ а б c Kutteh WH, Mestecky J, Wira CR (7 January 2005). "Chapter 95 - Mucosal Immunity in the Human Female Reproductive Tract". In Mestecky J, Lamm ME, Ogra P, Strober W, Bienenstock J, McGhee J, Mayer L (eds.). Иммунология слизистой оболочки (3rd ed.). Академическая пресса. pp. 1631–1646. Дои:10.1016/B978-012491543-5/50099-1. ISBN  978-0-12-491543-5.
  49. ^ а б c Mestecky J, Russell MW (April 2000). "Induction of mucosal immune responses in the human genital tract". FEMS Immunology and Medical Microbiology. 27 (4): 351–5. Дои:10.1111/j.1574-695X.2000.tb01449.x. PMID  10727891.
  50. ^ Bouvet JP, Bélec L, Pirès R, Pillot J (September 1994). "Immunoglobulin G antibodies in human vaginal secretions after parenteral vaccination". Infection and Immunity. 62 (9): 3957–61. Дои:10.1128/IAI.62.9.3957-3961.1994. ЧВК  303053. PMID  8063413.
  51. ^ Akerlund AS, Hanson LA, Ahlstedt S, Carlsson B (1977). "A sensitive method for specific quantitation of secretory IgA". Scandinavian Journal of Immunology. 6 (12): 1275–82. Дои:10.1111/j.1365-3083.1977.tb00366.x. PMID  24264. S2CID  40072324.
  52. ^ а б Siegrist C (2017). "Vaccine immunology". In Plotkin S, Orenstein W, Offit P, Edwards KM (eds.). Plotkin's Vaccines (7-е изд.). Эльзевир. pp. 16–34. ISBN  978-0-323-35761-6.
  53. ^ Quiding-Järbrink M, Nordström I, Granström G, Kilander A, Jertborn M, Butcher EC, et al. (March 1997). "Differential expression of tissue-specific adhesion molecules on human circulating antibody-forming cells after systemic, enteric, and nasal immunizations. A molecular basis for the compartmentalization of effector B cell responses". Журнал клинических исследований. 99 (6): 1281–6. Дои:10.1172/JCI119286. ЧВК  507943. PMID  9077537.
  54. ^ Ogra PL, Faden H, Welliver RC (April 2001). "Vaccination strategies for mucosal immune responses". Clinical Microbiology Reviews. 14 (2): 430–45. Дои:10.1128/CMR.14.2.430-445.2001. ЧВК  88982. PMID  11292646.
  55. ^ а б Witkin SS, Linhares IM, Giraldo P (June 2007). "Bacterial flora of the female genital tract: function and immune regulation". Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology. 21 (3): 347–54. Дои:10.1016/j.bpobgyn.2006.12.004. PMID  17215167.
  56. ^ а б c d Milovanović R, Grčić R, Stojković L (1983). "Changes in the vaginal flora of trichomoniasis patients after vaccination with SolcoTrichovac". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23 (Suppl 2): 50–5. Дои:10.1159/000269596. PMID  6354887.
  57. ^ а б Müller G, Salzer H (1983). "Therapie und Prophylaxe des unspezifischen Fluor vaginalis mit einer Laktobazillusvakzine" [Therapy and prevention of unspecific vaginal discharge with a Lactobacillus vaccine]. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau (на немецком). 23 (3): 205–207. Дои:10.1159/000269691.
  58. ^ Philipp G, Újhelyi K, Plank G (1974). "Trichomonas syndroma" [Trichomonas syndrome]. Magyar Nőorvosok Lapja [Journal of Hungarian Gynaecologists] (in Hungarian). 37: 339–344.
  59. ^ а б Rüttgers H, ed. (1983). Trichomoniasis. Scientific papers of the Symposium on Trichomoniasis. Basle, October 20, 1981. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 23. Basle: Karger. pp. 1–91. Дои:10.1159/isbn.978-3-318-01549-2. ISBN  978-3-8055-3751-3. PMID  6629130.
  60. ^ а б Rüttgers H, ed. (1984). Immunotherapy of Vaginal Infections. Scientific Papers Presented at the International Symposia in La Sarraz and Zurich, September 15 and 16, 1983. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24. Basle: Karger. pp. 1–92. Дои:10.1159/isbn.978-3-318-01684-0. ISBN  978-3-8055-4072-8. PMID  6537381.
  61. ^ Embley TM, Faquir N, Bossart W, Collins MD (1989). "Lactobacillus vaginalis sp. nov. from the Human Vagina". Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии. 39 (3): 368–370. Дои:10.1099/00207713-39-3-368.
  62. ^ "Hanseatisches Familienunternehmen mit Tradition" [Hanseatic family-owned company with tradition]. strathmann.de (на немецком). Strathmann GmbH & Co. KG. Получено 23 марта 2020.
  63. ^ "Strovac und Gynatren — Impfungen mit amtlichem ATC-Code" [Strovac and Gynatren — Vaccines with official ATC-codes]. MMW - Fortschritte der Medizin (на немецком). Vol. 155 no. 18. October 2013. p. 73.
  64. ^ "GynVaccine - bei wiederkehrenden Beschwerden im Vaginalbereich" [GynVaccine – By Recurrent Complaints in the Vaginal Tract]. symbiovaccin.de (на немецком). SymbioVaccin GmbH. Получено 12 июля 2020.
  65. ^ Hecht A (2017). "Natürliche Hilfe bei Vaginose und Vulvovaginalkandidose − Mit Laktobazillen und GynVaccine die Döderleinflora stärken" [Natural Aid by Vaginosis and Vulvovaginal Candidiasis − Enhancement of the Döderlein-Flora with Lactobacilli and GynVaccine]. Gyne (на немецком). 38 (3): 34–37. ISSN  0179-9185.
  66. ^ Eschenbach DA, Davick PR, Williams BL, Klebanoff SJ, Young-Smith K, Critchlow CM, Holmes KK (February 1989). "Prevalence of hydrogen peroxide-producing Lactobacillus species in normal women and women with bacterial vaginosis". Journal of Clinical Microbiology. 27 (2): 251–256. Дои:10.1128/jcm.27.2.251-256.1989. ISSN  0095-1137. ЧВК  267286. PMID  2915019.
  67. ^ Weinberg ED (January 1997). "The Lactobacillus anomaly: total iron abstinence". Perspectives in Biology and Medicine. 40 (4): 578–583. Дои:10.1353/pbm.1997.0072. ISSN  0031-5982. PMID  9269745. S2CID  36114469.
  68. ^ Imbert M, Blondeau R (July 1998). "On the iron requirement of lactobacilli grown in chemically defined medium". Current Microbiology. 37 (1): 64–66. Дои:10.1007/s002849900339. ISSN  0343-8651. PMID  9625793. S2CID  24253798.
  69. ^ а б Vaneechoutte M (September 2017). "Lactobacillus iners, the unusual suspect". Research in Microbiology. 168 (9–10): 826–836. Дои:10.1016/j.resmic.2017.09.003. PMID  28951208.
  70. ^ Fredricks DN, Fiedler TL, Marrazzo JM (November 2005). "Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis". The New England Journal of Medicine. 353 (18): 1899–1911. Дои:10.1056/nejmoa043802. ISSN  0028-4793. PMID  16267321.
  71. ^ Lamont RF, Sobel JD, Akins RA, Hassan SS, Chaiworapongsa T, Kusanovic JP, Romero R (January 2011). "The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques". BJOG : An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 118 (5): 533–549. Дои:10.1111/j.1471-0528.2010.02840.x. ISSN  0306-5456. ЧВК  3055920. PMID  21251190.
  72. ^ Mendling W (2016). "Vaginal microbiota". In Schwiertz A (ed.). Microbiota of the human body. Advances in Experimental Medicine and Biology. 902 (1-е изд.). Springer International Publishing. pp. 83–93. Дои:10.1007/978-3-319-31248-4_6. ISBN  978-3-319-31246-0. PMID  27161352.
  73. ^ Petricevic L, Domig KJ, Nierscher FJ, Sandhofer MJ, Fidesser M, Krondorfer I, Husslein P, Kneifel W, Kiss H (May 2014). "Characterisation of the vaginal Lactobacillus microbiota associated with preterm delivery". Scientific Reports. 4: 5136. Bibcode:2014NatSR...4E5136P. Дои:10.1038/srep05136. ISSN  2045-2322. ЧВК  4038809. PMID  24875844.
  74. ^ Kindinger LM, Bennett PR, Lee YS, Marchesi JR, Smith A, Cacciatore S, Holmes E, Nicholson JK, Teoh TG, MacIntyre DA (January 2017). "The interaction between vaginal microbiota, cervical length, and vaginal progesterone treatment for preterm birth risk". Microbiome. 5 (1): 6. Дои:10.1186/s40168-016-0223-9. ISSN  2049-2618. ЧВК  5244550. PMID  28103952.
  75. ^ De Backer E, Verhelst R, Verstraelen H, Alqumber MA, Burton JP, Tagg JR, Temmerman M, Vaneechoutte M (December 2007). "Quantitative determination by real-time PCR of four vaginal Lactobacillus species, Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae indicates an inverse relationship between L. gasseri и L. iners". BMC Microbiology. 7: 115. Дои:10.1186/1471-2180-7-115. ISSN  1471-2180. ЧВК  2233628. PMID  18093311.
  76. ^ Platz-Christensen JJ, Påhlson C, Larsson PG (January 1995). "Long, uniform Lactobacilli (Döderlein's Bacteria): a new risk factor for postoperative infection after first-trimester abortion". Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. 3 (3): 102–109. Дои:10.1155/s106474499500041x. ISSN  1064-7449. ЧВК  2364428. PMID  18476030.
  77. ^ а б Cibley LJ, Cibley LJ (October 1991). "Cytolytic vaginosis". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 165 (4 Pt 2): 1245–1249. Дои:10.1016/s0002-9378(12)90736-x. ISSN  0002-9378. PMID  1951582.
  78. ^ Witkin SS, Mendes-Soares H, Linhares IM, Jayaram A, Ledger WJ, Forney LJ (August 2013). "Influence of vaginal bacteria and D- and L-lactic acid isomers on vaginal extracellular matrix metalloproteinase inducer: implications for protection against upper genital tract infections". mBio. 4 (4). Дои:10.1128/mbio.00460-13. ISSN  2161-2129. ЧВК  3735189. PMID  23919998.
  79. ^ Reid G (February 2001). "Probiotic agents to protect the urogenital tract against infection". Американский журнал клинического питания. 73 (2 Suppl): 437S–443S. Дои:10.1093/ajcn/73.2.437s. ISSN  0002-9165. PMID  11157354.
  80. ^ Spurbeck RR, Arvidson CG (2011). "Lactobacilli at the front line of defense against vaginally acquired infections". Future Microbiology. 6 (5): 567–582. Дои:10.2217/fmb.11.36. ISSN  1746-0921. PMID  21585263.
  81. ^ Konstantinov SR, Smidt H, de Vos WM, Bruijns SC, Singh SK, Valence F, Molle D, Lortal S, Altermann E, Klaenhammer TR, van Kooyk Y (December 2008). "S layer protein A of Lactobacillus acidophilus NCFM regulates immature dendritic cell and T cell functions". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (49): 19474–19479. Bibcode:2008PNAS..10519474K. Дои:10.1073/pnas.0810305105. ISSN  0027-8424. ЧВК  2592362. PMID  19047644.
  82. ^ Song J, Lang F, Zhao N, Guo Y, Zhang H (October 2018). "Vaginal lactobacilli induce differentiation of monocytic precursors toward Langerhans-like cells: in vitro evidence". Frontiers in Immunology. 9: 2437. Дои:10.3389/fimmu.2018.02437. ISSN  1664-3224. ЧВК  6211368. PMID  30410487.
  83. ^ Rampersaud R, Planet PJ, Randis TM, Kulkarni R, Aguilar JL, Lehrer RI, Ratner AJ (December 2010). "Inerolysin, a cholesterol-dependent cytolysin produced by Lactobacillus iners". Journal of Bacteriology. 193 (5): 1034–1041. Дои:10.1128/jb.00694-10. ISSN  2045-2322. ЧВК  3067590. PMID  21169489.
  84. ^ Ragaliauskas T, Plečkaitytė M, Jankunec M, Labanauskas L, Baranauskiene L, Valincius G (July 2019). "Inerolysin and vaginolysin, the cytolysins implicated in vaginal dysbiosis, differently impair molecular integrity of phospholipid membranes". Scientific Reports. 9 (1): 10606. Bibcode:2019NatSR...910606R. Дои:10.1038/s41598-019-47043-5. ISSN  2045-2322. ЧВК  6650466. PMID  31337831.
  85. ^ Horowitz BJ, Mårdh PA, Nagy E, Rank EL (March 1994). "Vaginal lactobacillosis". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 170 (3): 857–861. Дои:10.1016/s0002-9378(94)70298-5. ISSN  0002-9378. PMID  8141216.
  86. ^ Mendling W (January 2016). "Normal and abnormal vaginal microbiota". Journal of Laboratory Medicine. 40 (4): 239–246. Дои:10.1515/labmed-2016-0011. ISSN  0342-3026. S2CID  78693208.
  87. ^ Vieira-Baptista P, Bornstein J (2019). "Candidiasis, bacterial vaginosis, trichomoniasis and other vaginal conditions affecting the vulva". In Bornstein J (ed.). Vulvar disease (1-е изд.). Springer, Cham. pp. 167–205. Дои:10.1007/978-3-319-61621-6_24. ISBN  978-3-319-61620-9.
  88. ^ Phukan N, Parsamand T, Brooks AE, Nguyen TN, Simoes-Barbosa A (May 2013). "The adherence of Trichomonas vaginalis to host ectocervical cells is influenced by lactobacilli". Sexually Transmitted Infections. 89 (6): 455–459. Дои:10.1136/sextrans-2013-051039. ISSN  1368-4973. PMID  23720602. S2CID  5771196.
  89. ^ а б McGrory T, Garber GE (June 1992). "Mouse intravaginal infection with Trichomonas vaginalis and role of Lactobacillus acidophilus in sustaining infection". Infection and Immunity. 60 (6): 2375–2379. Дои:10.1128/iai.60.6.2375-2379.1992. ISSN  0019-9567. ЧВК  257168. PMID  1587604.
  90. ^ Ferris DG, Nyirjesy P, Sobel JD, Soper D, Pavletic A, Litaker MS (March 2002). "Over-the-counter antifungal drug misuse associated with patient-diagnosed vulvovaginal candidiasis". Obstetrics and Gynecology. 99 (3): 419–425. Дои:10.1016/s0029-7844(01)01759-8. PMID  11864668. S2CID  25895596.
  91. ^ Ferris MJ, Norori J, Zozaya-Hinchliffe M, Martin DH (January 2007). "Cultivation-independent analysis of changes in bacterial vaginosis flora following metronidazole treatment". Journal of Clinical Microbiology. 45 (3): 1016–1018. Дои:10.1128/jcm.02085-06. ISSN  0095-1137. ЧВК  1829144. PMID  17202272.
  92. ^ Ventolini G, Schrader C, Mitchell E (2014). "Vaginal lactobacillosis". Journal of Clinical Gynecology and Obstetrics. 3 (3): 81–84. Дои:10.14740/jcgo278e.
  93. ^ а б Soszka S, Kuczyńska K (January 1977). "Wpływ T. vaginalis na fizjologiczna florę pochwy" [Influence of T. vaginalis on the physiological flora of the vagina]. Wiadomości Parazytologiczne (по польски). 23 (5): 519–523. ISSN  0043-5163. PMID  415437.
  94. ^ Spiegel CA (1990). "Microflora associated with Trichomonas vaginalis and vaccination against vaginal trichomoniasis". In Honigberg BM (ed.). Trichomonads parasitic in humans (1-е изд.). Springer, New York, NY. pp. 213–224. Дои:10.1007/978-1-4612-3224-7_10. ISBN  978-1-4612-7922-8.
  95. ^ а б de Weck A (1984). "An explanation of the mode of action of Gynatren/SolcoTrichovac based on immunological considerations". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 25–8. Дои:10.1159/000269922. PMID  6537384.
  96. ^ а б Bonilla-Musoles F (1984). "The destructive effect of SolcoTrichovac-induced serum antibodies on Trichomonas vaginalis; an electron microscopic investigation". Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau. 24 (Suppl 3): 38–43. Дои:10.1159/000269924. PMID  6336150.
  97. ^ Alderete JF (April 1988). "Does lactobacillus vaccine for trichomoniasis, Solco Trichovac, induce antibody reactive with Trichomonas vaginalis?". Genitourinary Medicine. 64 (2): 118–23. Дои:10.1136/sti.64.2.118. ЧВК  1194170. PMID  3290091.
  98. ^ Gombošová A, Demeš P, Valent M (April 1986). "Immunotherapeutic effect of the lactobacillus vaccine, Solco Trichovac, in trichomoniasis is not mediated by antibodies cross reacting with Trichomonas vaginalis". Genitourinary Medicine. 62 (2): 107–10. Дои:10.1136/sti.62.2.107. ЧВК  1011910. PMID  3522408.
  99. ^ Strese A, Backlund A, Alsmark C (June 2014). "A recently transferred cluster of bacterial genes in Trichomonas vaginalis--lateral gene transfer and the fate of acquired genes". BMC Evolutionary Biology. 14: 119. Дои:10.1186/1471-2148-14-119. ISSN  1471-2148. ЧВК  4082486. PMID  24898731.
  100. ^ Pinheiro J, Biboy J, Vollmer W, Hirt RP, Keown JR, Artuyants A, Black MM, Goldstone DC, Simoes-Barbosa A (December 2018). "The protozoan Trichomonas vaginalis targets bacteria with laterally-acquired NlpC/P60 peptidoglycan hydrolases". mBio. 9 (6). Дои:10.1128/mbio.01784-18. ЧВК  6299479. PMID  30538181.
  101. ^ de Koning AP, Brinkman FS, Jones SJ, Keeling PJ (November 2000). "Lateral gene transfer and metabolic adaptation in the human parasite Trichomonas vaginalis". Molecular Biology and Evolution. 17 (11): 1769–73. Дои:10.1093/oxfordjournals.molbev.a026275. ISSN  0737-4038. PMID  11070064.
  102. ^ Buret AG, Reti K (2014). Heidt PJ, Lang D, Riddle MS, Walker RI, Rusch V (eds.). "Acute enteric infections alter commensal microbiota: new mechanisms in post-infectious intestinal inflammatory disorders". Old Herborn University Seminar Monograph: Persisting Consequences of Intestinal Infection. 27: 87–100.
  103. ^ а б c d Slack E, Balmer ML, Fritz JH, Hapfelmeier S (May 2012). "Functional flexibility of intestinal IgA - broadening the fine line". Frontiers in Immunology. 3: 100. Дои:10.3389/fimmu.2012.00100. ISSN  1664-3224. ЧВК  3342566. PMID  22563329.
  104. ^ а б Hay P (April 2005). "Life in the littoral zone: lactobacilli losing the plot". Sexually Transmitted Infections. 81 (2): 100–102. Дои:10.1136/sti.2003.007161. ISSN  1368-4973. ЧВК  1764678. PMID  15800083.
  105. ^ Bollinger RR, Everett ML, Wahl SD, Lee YH, Orndorff PE, Parker W (February 2006). "Secretory IgA and mucin-mediated biofilm formation by environmental strains of Escherichia coli: role of type 1 pili". Molecular Immunology. 43 (4): 378–387. Дои:10.1016/j.molimm.2005.02.013. ISSN  0161-5890. PMID  16310051.
  106. ^ Donaldson GP, Ladinsky MS, Yu KB, Sanders JG, Yoo BB, Chou WC, Conner ME, Earl AM, Knight R, Bjorkman PJ, Mazmanian SK (May 2018). "Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization". Наука. 360 (6390): 795–800. Дои:10.1126/science.aaq0926. ISSN  0036-8075. ЧВК  5973787. PMID  29724905.
  107. ^ а б c d Corthésy B (January 2007). "Roundtrip ticket for secretory IgA: role in mucosal homeostasis?". Journal of Immunology. 178 (1): 27–32. Дои:10.4049/jimmunol.178.1.27. ISSN  0022-1767. PMID  17182536.
  108. ^ Heystek HC, Moulon C, Woltman AM, Garonne P, van Kooten C (January 2002). "Human immature dendritic cells efficiently bind and take up secretory IgA without the induction of maturation". Journal of Immunology. 168 (1): 102–107. Дои:10.4049/jimmunol.168.1.102. ISSN  0022-1767. PMID  11751952.
  109. ^ Steimle A, Frick JS (February 2016). "Molecular mechanisms of induction of tolerant and tolerogenic intestinal dendritic cells in mice". Journal of Immunology Research. 2016: 1958650. Дои:10.1155/2016/1958650. ISSN  2314-8861. ЧВК  4766351. PMID  26981546.
  110. ^ а б Macpherson AJ, Geuking MB, McCoy KD (June 2005). "Immune responses that adapt the intestinal mucosa to commensal intestinal bacteria". Иммунология. 115 (2): 153–162. Дои:10.1111/j.1365-2567.2005.02159.x. ISSN  0019-2805. ЧВК  1782138. PMID  15885120.
  111. ^ Peterson DA, McNulty NP, Guruge JL, Gordon JI (November 2007). "IgA response to symbiotic bacteria as a mediator of gut homeostasis". Cell Host & Microbe. 2 (5): 328–339. Дои:10.1016/j.chom.2007.09.013. ISSN  1931-3128. PMID  18005754.
  112. ^ а б Loh G, Blaut M (October 2012). "Role of commensal gut bacteria in inflammatory bowel diseases". Gut Microbes. 3 (6): 544–555. Дои:10.4161/gmic.22156. ISSN  1949-0984. ЧВК  3495792. PMID  23060017.
  113. ^ Tooli LF, Shirzad M, Modarressi MH, Mirtavoos-Mahyari H, Amoozegar MA, Hantoushzadeh S, Motevaseli E (October 2019). "Identification of common vaginal Lactobacilli immunoreactive proteins by immunoproteomic techniques". World Journal of Microbiology & Biotechnology. 35 (10): 161. Дои:10.1007/s11274-019-2736-4. ISSN  0959-3993. PMID  31608422.
  114. ^ Alvarez-Olmos MI, Barousse MM, Rajan L, Van Der Pol BJ, Fortenberry D, Orr D, Fidel PL Jr (July 2004). "Vaginal lactobacilli in adolescents: presence and relationship to local and systemic immunity, and to bacterial vaginosis". Sexually Transmitted Diseases. 31 (7): 393–400. Дои:10.1097/01.OLQ.0000130454.83883.E9. ISSN  0148-5717. PMID  15215693. S2CID  44949051.
  115. ^ а б Cauci S, Monte R, Driussi S, Lanzafame P, Quadrifoglio F (December 1998). "Impairment of the mucosal immune system: IgA and IgM cleavage detected in vaginal washings of a subgroup of patients with bacterial vaginosis". Журнал инфекционных болезней. 178 (6): 1698–1706. Дои:10.1086/314505. ISSN  0022-1899. PMID  9815222.
  116. ^ Lewis WG, Robinson LS, Perry J, Bick JL, Peipert JF, Allsworth JE, Lewis AL (December 2011). "Hydrolysis of secreted sialoglycoprotein immunoglobulin A (IgA) in ex vivo and biochemical models of bacterial vaginosis". Журнал биологической химии. 287 (3): 2079–2089. Дои:10.1074/jbc.m111.278135. ISSN  0021-9258. ЧВК  3265887. PMID  22134918.

внешняя ссылка