ДНК- (апуриновый или апиримидиновый сайт) лиаза - DNA-(apurinic or apyrimidinic site) lyase

ДНК- (апуриновый или апиримидиновый сайт) лиаза
Идентификаторы
Номер ЕС4.2.99.18
Количество CAS61811-29-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

В энзимология, ДНК- (апуриновый или апиримидиновый сайт) лиаза, также называемый ДНК- (апуриновый или апиримидиновый сайт) 5'-фосфомоноэфир-лиаза (систематическое название) или ДНК AP лиаза (EC 4.2.99.18 ) является классом фермент который катализирует то химическая реакция расщепления C3'-O-P связь 3 'от апуринового или апиримидинового сайта в ДНК через реакция бета-элиминирования, оставляя 3'-концевой ненасыщенный сахар и продукт с концевым 5'-фосфатом.[1] В 1970-х годах было обнаружено, что этот класс ферментов восстанавливает апуриновые или апиримидиновые участки ДНК в Кишечная палочка и в клетках млекопитающих. Основные активные ферменты этого класса у бактерий, в частности, Кишечная палочка является эндонуклеаза III типа. Этот фермент включает семейство лиасы которые разрывают углерод-кислородные связи.

Несколько названий лиазы ДНК AP включают: AP-лиаза; АП-эндонуклеаза I класса; эндодезоксирибонуклеаза (апуриновая или апиримидиновая); дезоксирибонуклеаза (апуриновая или апиримидиновая); Эндонуклеаза III E. coli; УФ-эндонуклеаза фага Т4; УФ-эндонуклеаза Micrococcus luteus; AP сайт-ДНК 5'-фосфомоноэфир-лиаза; и Рентгеновская эндонуклеаза III.

Структурные исследования

Поскольку ДНК-АР-лиаза представляет собой класс структур, которые имеют множество генов-мишеней, которые кодируют различные варианты фермента, не существует единой структуры фермента, которую можно было бы использовать в качестве примера, охватывающего все версии фермента. По состоянию на март 2015 г. 99 структуры были решены для этого класса ферментов. Примеры из PDB коды доступа 1ENI, 1ENJ, 1ENK, 1K3W, 1K3X, 1К82, 1N39, 1N3A, 1N3C, 1VAS, 1XG7, 1XQO, 1XQP, 2ABK, 1EA0, 2I5W, 2J63, 2НО, 2НО, 2НО, 2НО, 2НО, 2НОЛ, 2NOZ, 2OPF, 3TWK, 3TWL, 3TWM, и 4PII.

Механизм

Ферменты AP-лиазы катализируют реакции, аналогичные реакции β-элиминирования. Первоначально гидролизуется AP, например, апуриновая или апиримидиновая эндонуклеаза I содержат Mg2+ активный сайт, который расщепляет ДНК на 5'-стороне, давая 5'-дезоксирибозофосфат и 3'-ОН.[2] AP-сайт в ДНК появляется, когда гликозильная связь, соединяющая пурин или пиримидин основание к дезоксирибозе расщепляется сахар.[3] Эта реакция называется депуринизацией или депиримидином. Сахар в AP-сайте представляет собой крайне нестабильный циклический ион карбоксония, который подвергается быстрому гидролизу с образованием диастереомерной смеси 2-дезокси-α-D-рибозы и 2-дезокси-β-D-рибозы. Ферменты AP-лиазы могут быть захвачены как на предварительно разрезанной, так и на непрорезанной AP ДНК с помощью восстанавливающего агента, такого как борогидрид натрия. Кроме того, каталитический механизм AP-лиаз, реакция β-элиминирования, протекает через промежуточный фермент имин-ДНК.[4]

AP-лиазный механизм.[2] AP-лиаза, выделенная синим цветом, катализирует вторую реакцию.

Биологическая функция

В Кишечная палочка, ДНК AP-лиаза (эндонуклеаза III) помогает восстанавливать окислительное повреждение оснований ДНК, катализируя удаление поврежденных пиримидинов и пуринов в результате насыщения кольца или раскрытия основной цепи ДНК. Это повреждение может быть вызвано неферментативным гидролиз, и / или воздействие ионизирующего излучения.[5][6]

Обе УФ эндонуклеаза V из бактериофаг Т4 (УФ-эндонуклеаза V) и УФ эндонуклеаза III из Кишечная палочка катализируют реакции N-гликозилазы и 3′-абазной эндонуклеазы. Бактериофаг Т4 и Micrococcus luteus На самом деле было показано, что УФ-эндонуклеазы не относятся к классу «эндонуклеаз», а скорее являются катализаторами β-элиминирования для реакций в AP-сайтах на C3'-O-P связь - таким образом, классифицируя их как AP-лиазы. УФ-эндонуклеазы фага-T4 также катализируют реакцию δ-реакции, отщепляя C5'Связь -O-P в AP-сайтах, хотя эта реакция протекает медленно, и фермент все же следует классифицировать как AP-лиазу. Это открытое кольцо позволяет заменять правильное основание другими ферментами.[7][8][9]

Документально подтверждено, что активность лиазы ДНК-AP сходна в обоих E. Coli и у людей. А гомолог эндонуклеазы III, гомолог 1 эндонуклеазы III человека, или hNTH1 у человека действует так же, как его гомолог в E. Coli.[10]

Актуальность болезни

Повреждения ДНК распространены среди всех форм жизни. Примерно 1 х 10−4 до 1 х 10−6 мутации на человека гамета, что следует для обнаружения хотя бы одной мутации в конкретном локус на миллион гамет.[11] ДНК - единственная биологическая молекула, которая полагается исключительно на репарацию существующих молекул, и является самой большой молекулой, которая может продолжать функционировать, несмотря на многочисленные мутации; таким образом, со временем мутации накапливаются.[12] Однако без этого ремонта такие условия, как УФ-чувствительный синдром,[13] пигментная ксеродермия,[14] и Синдром Кокейна[12] может возникнуть.

Примеры

Наименее тяжелые из трех, люди, страдающие УФ-чувствительный синдром испытывают гиперчувствительность к УФ-излучению. Синдром возникает из-за мутации в Белок KIAA1530. В отличие от других тяжелых состояний, связанных с рак кожи и значительно сокращенный срок службы,[15] это состояние может привести к появлению веснушек и других кожных пятен, но не увеличивает вероятность развития рака кожи.[16] Это состояние настолько редкое, что зарегистрировано у семи человек.[17] Мировой. Однако предполагается, что это состояние недостаточно изучено, и что на самом деле с этим синдромом живет больше людей.

Пигментная ксеродермия или же XP это редкое генетическое заболевание, которое встречается во всем мире. У пораженных людей воздействие УФ-излучения, особенно солнечного, ограничено, и возникают солнечные пигментации и ксероз. Пораженные люди могут потерять брови, налиться кровью в глазах, а в крайних случаях, не леченных, это может привести к сильным фотоповреждениям, что приведет к раку кожи и сокращению продолжительности жизни из-за метастатический злокачественный меланома и плоскоклеточная карцинома.[18] Однако в некоторых исследованиях сообщается, что экспериментальное лечение ферментом репарации эндонуклеазой V Т4[19] и пероральный изотретиноин может быть полезным для предотвращения рака кожи, приобретенного в результате заболевания.[20][21]

Если репарация, связанная с транскрипцией, потеряна, она мало влияет на мутагенез; однако это имеет серьезные последствия для прогероидные синдромы, особенно в генах, кодирующих белки CSA и CSB. Мутации в этих генах вызывают Синдром Кокейна, который характеризуется ранним прекращением роста и развития, что приводит к тяжелой и прогрессирующей нейродисфункции, связанной с демиелинизацией, нейросенсорной тугоухостью, катарактой, кахексией и слабостью.[12] Средняя продолжительность жизни больных этим заболеванием составляет 12 лет.[15] Для пациентов с CS типа II, у которых после рождения наблюдается незначительный рост нервных клеток, продолжительность жизни значительно сокращается до 7 лет после рождения. Это состояние может возникать наряду с пигментной ксеродермией, что приводит к синдрому пигментной ксеродермы-коккейна (XP-CS).

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Homo sapiens GO: 0003906 - ДНК- (апуриновый или апиримидиновый сайт) лиазная активность». HumanCyc. SRI International. Получено 9 марта, 2015.
  2. ^ а б Мюллер Т.А., Анджеяк М.М., Хаусингер Р.П. (2013). «Ковалентный аддукт 5'-продукта белок-ДНК образуется после AP-лиазной активности человеческого ALKBH1 (гомолог 1 AlkB)». Biochem J. 452 (3): 509–18. Дои:10.1042 / BJ20121908. ЧВК  4126167. PMID  23577621.
  3. ^ Loeb, L.A .; Престон, Б. Д. (1986). «Мутагенез апуриновыми / апиримидиновыми сайтами». Ежегодный обзор генетики. 20: 201–30. Дои:10.1146 / annurev.ge.20.120186.001221. PMID  3545059.
  4. ^ Пирсен CE, Маккалоу АК, Ллойд RS (2000). «AP-лиазы и dRPases: общность механизма». Mutat Res. 459 (1): 43–53. Дои:10.1016 / s0921-8777 (99) 00054-3. PMID  10677682.
  5. ^ Линдаль, Т; Ниберг, Б. (1972). «Скорость депуринизации нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты». Биохимия. 11 (19): 3610–8. Дои:10.1021 / bi00769a018. PMID  4626532.
  6. ^ Верли, В. Г. (1982). «Ремонт AP сайтов в ДНК». Биохимия. 64 (8–9): 603–5. Дои:10.1016 / с0300-9084 (82) 80096-5. PMID  6814509.
  7. ^ Manoharan, Muthiah .; Mazumder, Abhijit .; Рэнсом, Стивен С.; Герлт, Джон А .; Болтон, Филип Х. (1988). «Механизм расщепления УФ-эндонуклеазой-V абазических сайтов в ДНК, определяемый с помощью мечения C-13». Варенье. Chem. Soc. 110 (8): 2690–2691. Дои:10.1021 / ja00216a074.
  8. ^ Байи, В; Sente, B; Верли, В. Г. (1989). «УФ-эндонуклеазы Bacteriophage-T4 и Micrococcus luteus являются не эндонуклеазами, а катализаторами бета-элиминации и иногда бета-дельта-элиминации». Биохимический журнал. 259 (3): 751–9. Дои:10.1042 / bj2590751. ЧВК  1138582. PMID  2471512.
  9. ^ Байи, В; Верли, В. Г. (1987). «Эндонуклеаза III Escherichia coli является не эндонуклеазой, а катализатором бета-элиминации». Биохимический журнал. 242 (2): 565–72. Дои:10.1042 / bj2420565. ЧВК  1147742. PMID  2439070.
  10. ^ Aspinwall, R; Rothwell, D.G .; Ролдан-Арджона, Т; Ансельмино, К; Ward, C.J .; Cheadle, J. P .; Sampson, J. R .; Линдал, Т; Harris, P.C .; Хиксон, И. Д. (1997). «Клонирование и характеристика функционального человеческого гомолога эндонуклеазы III Escherichia coli». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (1): 109–14. Bibcode:1997ПНАС ... 94..109А. Дои:10.1073 / пнас.94.1.109. ЧВК  19249. PMID  8990169.
  11. ^ Клэнси, Сюзанна (2008). «Повреждение и восстановление ДНК: механизмы поддержания целостности ДНК». Природное образование. 1 (1): 103. Получено 8 марта, 2015.
  12. ^ а б c Хоймейкерс, Дж. Х. (2009). «Повреждение ДНК, старение и рак». Медицинский журнал Новой Англии. 361 (15): 1475–85. Дои:10.1056 / NEJMra0804615. PMID  19812404. S2CID  205115506.
  13. ^ Schwertman, P; Vermeulen, W; Мартейн, Дж. А. (2013). «UVSSA и USP7, новая пара в связанном с транскрипцией репарации ДНК». Хромосома. 122 (4): 275–84. Дои:10.1007 / s00412-013-0420-2. ЧВК  3714559. PMID  23760561.
  14. ^ Halpern, J .; Хоппинг, B .; Бростофф, Дж. (2008). «Фоточувствительность, рубцевание роговицы и задержка развития: Xeroderma Pigmentosum в тропической стране». Журнал случаев. 1 (1): 254. Дои:10.1186/1757-1626-1-254. ЧВК  2577106. PMID  18937855.
  15. ^ а б Andressoo, J. O .; Хоймейкерс, Дж. Х. (2005). «Транскрипционно-связанная репарация и преждевременное старение». Мутационные исследования / Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза. 577 (1–2): 179–94. Дои:10.1016 / j.mrfmmm.2005.04.004. PMID  16009385.
  16. ^ «Синдром УФ-чувствительности». Домашний справочник по генетике. Получено 10 марта 2015.
  17. ^ «Расстройства восстановления ДНК». Geneskin. Архивировано из оригинал 4 марта 2015 г.. Получено 10 марта 2015.
  18. ^ Ли, Лэй (8 января 2007 г.). «Глава 3 Удаление нуклеотидов». ВОССТАНОВЛЕНИЕ ДНК, ГЕНЕТИЧЕСКАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ И РАК. World Scientific Publishing. С. 75–76. ISBN  978-981-270-014-8.
  19. ^ Ярош, Д; Klein, J; О'Коннор, А; Ястреб, Дж; Рафаль, Э; Вольф, П. (2001). «Эффект местного применения эндонуклеазы V Т4 в липосомах на рак кожи у xeroderma pigmentosum: рандомизированное исследование. Исследовательская группа Xeroderma Pigmentosum». Ланцет. 357 (9260): 926–9. Дои:10.1016 / s0140-6736 (00) 04214-8. PMID  11289350. S2CID  54406695.
  20. ^ Kraemer, K. H .; Digiovanna, J. J .; Moshell, A. N .; Tarone, R.E .; Пек, Г. Л. (1988). «Профилактика рака кожи при пигментной ксеродермии с применением перорального изотретиноина». Медицинский журнал Новой Англии. 318 (25): 1633–7. Дои:10.1056 / NEJM198806233182501. PMID  3287161.
  21. ^ Бат-Хекстолл Ф., Леонарди-Би Дж., Сомчанд Н., Вебстер А., Делитт Дж., Перкинс В. (2007). «Вмешательства для профилактики немеланомного рака кожи в группах высокого риска». Кокрановская база данных Syst Rev (4): CD005414. Дои:10.1002 / 14651858.CD005414.pub2. HDL:2123/22258. PMID  17943854.

дальнейшее чтение