Brodifacoum - Brodifacoum

Brodifacoum[1]
Brodifacoum.svg
Имена
Название ИЮПАК
3- [3- [4- (4-бромфенил) фенил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] -2-гидроксихромен-4-он
Другие имена
Бромфенакум
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.054.509 Отредактируйте это в Викиданных
Номер RTECS
  • GN4934750
UNII
Характеристики
C31ЧАС23BrО3
Молярная масса523.426 г · моль−1
Температура плавления От 228 до 230 ° C (от 442 до 446 ° F, от 501 до 503 K)
Нерастворимый
Фармакология
Оральный; кожный; вдыхание (пыль) (при отравлении)
Фармакокинетика:
100%
медленный, неполный, печеночный
Медленный; 20—130 дней
кал; очень медленно
Опасности
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
270 мкг / кг (крыса, перорально)[непоследовательный ]
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Brodifacoum очень смертельный 4-гидроксикумарин антагонист витамина К антикоагулянт яд. В последние годы он стал одним из наиболее широко используемых в мире. пестициды. Обычно используется как родентицид, но также используется для борьбы с более крупными вредителями, такими как опоссум.[2]

Бродифакум имеет особенно длительный период полураспада в организме, который составляет до девяти месяцев, что требует длительного лечения антидотом. витамин К при отравлениях людей и домашних животных. Он имеет один из самых высоких рисков вторичное отравление как млекопитающим, так и птицам.[3] Значительный опыт отравлений бродифакумом был накоплен во многих случаях, когда он использовался в попытках самоубийства, что потребовало длительного лечения витамином К. В марте 2018 г. коагулопатия и кровотечение, связанное с синтетический каннабиноид Об использовании, зараженном бродифакумом, сообщили в пяти штатах США.

Химический синтез

Бродифакум является производным группы 4-гидроксикумарина. Соединение 1 представляет собой исходный эфир, необходимый для синтеза бродифакума. Чтобы получить это исходное соединение, простой Конденсация Виттига из этилхлорацетат с 4’-бромдифенилкарбоксальдегидом. Соединение 1 превращается в 2 последовательными гидролиз, галогенирование сформировать хлорангидрид, а затем отреагировал требуемым литий анион. Это делается с использованием КОН и EtOH для гидролиза, а затем добавлением SOCl2 для хлорирования с образованием хлорангидрид который реагирует с добавлением аниона лития. Затем соединение 2 превращают с использованием органо-медь химии с получением соединения 3 с хорошим стереоселективность около 98%. Обычно Friedel-Crafts Затем можно использовать циклизацию типа для получения части соединения 4 с двухкольцевой системой, но это приводит к низкому выходу. Вместо, трифторметансульфоновая кислота в сухом бензол катализирует циклизацию с хорошим выходом. В кетон затем сокращается с помощью борогидрид натрия давая бензиловый спирт. Конденсация с 4-гидроксикумарином под HCl дает соединение 5, бродифакум.[4]

Стереоспецифическое образование Brodifacoum с использованием асимметричного медноорганического соединения.

Токсикология

Бродифакум - это 4-гидроксикумарин антикоагулянт, действующий аналогично своим историческим предшественникам дикумарол и варфарин. Однако из-за очень высокой эффективности и продолжительности действия (устранение период полураспада от 20 до 130 дней), он характеризуется как «второе поколение» или «суперварфарин " антикоагулянт.[5]

Бродифакум подавляет фермент эпоксидредуктаза витамина К, который необходим для восстановления витамина К в его цикле из витамина К-эпоксида, поэтому бродифакум неуклонно снижает уровень активного витамина К в крови. Витамин К необходим для синтеза важных веществ, в том числе протромбин, который участвует в свертывание крови. Это нарушение становится все более серьезным, пока кровь не теряет способность к свертыванию.

Кроме того, бродифакум (как и другие антикоагулянты в токсических дозах) увеличивает проницаемость кровеносных капилляров; плазма крови и сама кровь начинают вытекать из мельчайших сосудов. Отравленное животное страдает прогрессирующим внутренним кровотечением, что приводит к шок, потеря сознания и в конечном итоге смерть.[нужна цитата ]

Бродифакум очень опасен для млекопитающих и птиц и чрезвычайно смертен для рыб. Это очень совокупный яд из-за его высокого липофильность и очень медленно устранение.[нужна цитата ]

Следующие острые LD50 значения для различных животных:

* крысы (перорально)0,27 мг / кг м.т.[6]
* мыши (перорально)0,40 мг / кг м.т.[6]
* кролики (орально)0,30 мг / кг м.т.[6]
* морские свинки (орально)0,28 мг / кг м.т.[6]
* белки (орально)0,13 мг / кг м.т.[7]
* кошки (оральный)[8]0,25 мг / кг м.т.[9][6] - 25 мг / кг м.т.[10][11][12][13][6][14]
* собаки (орально)0,25 - 3,6 мг / кг м.т.[6][9][10][11][12][13]
* птицыLD50 значения для различных птиц варьируются от примерно 1 мг / кг м.т. - 20 мг / кг м.т.[5]
* рыба - LC50 для рыбы:
** форель (выдержка 96 часов)0,04 частей на миллион[15]

Фирменные наименования

Уведомление о закладке приманок бродифакум в Новой Зеландии
Приманка с бродифакумом в Финляндии

Brodifacoum продается под многими торговыми марками, включая Biosnap, d-CON, Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak +, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Rodenthor, Ratsak, Talon, Volak, Vertox и Volid.

Человеческое отравление

Уход

Основным противоядием от отравления бродифакумом является немедленное введение витамин К1 (Дозировка для людей: первоначально медленные внутривенные инъекции 10–25 мг, повторенные через 3–6 часов до нормализации протромбинового времени; затем 10 мг перорально четыре раза в день в качестве «поддерживающей дозы»). Это чрезвычайно эффективное противоядие при условии, что отравление было обнаружено до того, как начнется сильное кровотечение. Поскольку высокие дозы бродифакума могут влиять на организм в течение многих месяцев, антидот необходимо вводить регулярно в течение длительного периода (несколько месяцев, в соответствии с периодом полураспада вещества) с частым контролем протромбиновое время.[16]

Если неабсорбированный яд все еще находится в пищеварительной системе, промывание желудка с последующим администрированием активированный уголь может потребоваться.

Следует рассмотреть возможность дальнейшего лечения, включая вливание кровь или же плазма противодействовать гиповолемический шок, а в тяжелых случаях настой концентрат фактора свертывания крови.

Отчеты о случаях

О случаях отравления бродифакумом сообщалось в медицинской литературе.

В одном сообщении женщина намеренно съела более 1,5 кг крысиной приманки, составляющей около 75 мг бродифакума, но полностью выздоровела после получения обычного лечения.[17]

В другом случае, о котором сообщалось в 2013 году, у 48-летней пациентки сообщалось о 4-дневном легком течении болезни. одышка, сухой кашель, двусторонняя боль в подколенных ямках и диффузная боль в верхней части живота. У нее не было в анамнезе заболеваний печени или алкоголь или же запрещенное вещество злоупотреблять. Первоначальный медицинский осмотр был отмечен только для умеренно бледных конъюнктива и легкая болезненность живота и боль слева подколенная ямка. Общий анализ крови и полная метаболическая панель были нормальными. Протромбин время (PT) было более 100 с, частичное тромбопластин время (PTT) было выше 200 с, а международное нормализованное отношение (INR) было выше 12,0. Анализ мочи выявил гематурия (кровь в моче). Венозный Допплерография нижних конечностей - левая подколенная вена тромбоз. Компьютерная томография брюшной полости показала трансмуральную гематому, а анализ кала на скрытую кровь был положительным. Полная антикоагулянтная работа показала критическое снижение витамин K-зависимых факторов II, VII, IX и X. PT и PTT скорректированы с помощью смешанных исследований, доказывающих, что дефицит фактора является причиной коагулопатия. Волчаночный антикоагулянт исследования были отрицательными. Было заподозрено отравление суперварфарином и подтверждено с помощью панели антикоагулянтов, положительной для бродифакума. Пациент был госпитализирован и успешно пролечен свежезамороженной плазмой, криопреципитат и витамин К. В заключение, парадоксальный тромбоз и кровотечение должны вызвать подозрение на токсичность суперварфарина в соответствующих клинических условиях. Сопутствующее проявление тромбоза и кровоизлияния с существенно ненормальным PT и PTT должно вызвать подозрение на отравление бродифакумом.[18]

В другом отчете 17-летний мальчик поступил в больницу с тяжелым нарушением свертываемости крови. Было обнаружено, что он обычно курил смесь бродифакума и марихуана. Несмотря на лечение витамином К, нарушение свертываемости сохранялось в течение нескольких месяцев. В конце концов он выздоровел.[19]

В 2015 году 19 сокамерники в Нью-Йорк с Остров Рикерс В тюрьме утверждали, что они были отравлены химическим веществом. Заключенные заметили "что-то вроде синих и зеленых шариков в камере. мясной рулет «они ели 3 марта и впоследствии почувствовали себя плохо. Образец был проанализирован и дал положительный результат на бродифакум; Департамент исправительных учреждений Нью-Йорка заявил, что расследует инцидент.[20][21]

20-летняя студентка колледжа обратилась с жалобой на боль в животе и кровь в моче. Ее проверяли на варфарин, обычный антикоагулянт, также используемый в некоторых родентицидах, который дал отрицательный результат. Витамин К и фреш плазма вводили для лечения симптомов. Три недели спустя она вернулась с кровотечением из теленка, и впоследствии ее проверили на химические вещества суперварфарин. Тест показал, что бродифакум был в ее кровотоке. Позже она призналась, что употребляла семь пакетов родентицид.[22]

48-летний бизнесмен поступил с сильным кровотечением из носа и аномальными параметрами коагуляции. Для остановки кровотечения из носа было назначено стандартное лечение витамином К и свежей плазмой. Две недели спустя он снова поступил с кровотечением в икры. Постоянные дозы витамина К были необходимы для противодействия бродифакуму. Он отрицал, что принимал бродифакум, найденный в его доме в упаковках Contrac.[22]

По состоянию на 26 ноября 2018 г. не менее восьми смертей и 320 случаев тяжелой коагулопатии и кровотечений, связанных с синтетический каннабиноид об использовании сообщалось в Иллинойсе, Висконсине, Мэриленде, Миссури, Флориде, Северной Каролине, Индиане, Пенсильвании, Кентукки, Вирджинии и Западной Вирджинии.[23][24][25] Первый случай произошел в Иллинойсе 7 марта 2018 года. [26] Предполагалось, что бродифакум присутствует в этих продуктах в Иллинойсе. Названные продукты Матрица и Синий гигант из круглосуточного магазина в Чикаго дали положительный результат на бродифакум и AMB-FUBINACA (FUB-AMB).[27][28][29]

Рекомендации

  1. ^ Индекс Merck, 11-е издание, 1368
  2. ^ Исон, К. и Викстром М. Руководство по токсикологии пестицидами позвоночных, Департамент охраны природы Новой Зеландии
  3. ^ Родентициды: тематический информационный бюллетень, Национальный информационный центр по пестицидам
  4. ^ van Heerden P. S .; Безуиденхоудт Б. С. (1997), "Эффективный асимметричный синтез четырех диастереомеров дифенакума и бродифакума", Тетраэдр, 43 (17): 6045–6056, Дои:10.1016 / S0040-4020 (97) 00254-8
  5. ^ а б "Brodifacoum (HSG 93, 1995)". Inchem.org. Получено 2013-12-08.
  6. ^ а б c d е ж грамм "Бродифакум (ПДС)". Inchem.org. В архиве из оригинала 13.12.2013. Получено 2017-12-05.
  7. ^ Matschke, George H .; Барил, Стив Ф; Бласкевич, Раймонд В. (декабрь 1983 г.). "Уменьшение популяции сусликов Ричардсона с помощью наживки Brodifacoum". Труды семинара по контролю за повреждением дикой природы Великих равнин --- Университет Небраски-Линкольн.
  8. ^ Опубликованные значения LD50 бродифакума для кошек широко варьируются от 25 мг / кг (Rammell et al., 1984; Godfrey, 1985) до 0,25 мг / кг (Haydock and Eason, 1997).
  9. ^ а б Brodifacoum на InChem.com
  10. ^ а б КАУКЕЙНЕН, Д.Э. 1979. Экспериментальный родентицид (Talon) проходит лабораторные испытания; переход к полевым испытаниям в индустрии борьбы с вредителями. Борьба с вредителями 46 (1): 19-21.
  11. ^ а б Brodifacoum (Talon, Havoc) - Химический профиль 1/85
  12. ^ а б «Паспорт безопасности материалов для TALON RAT AND MOUSE KILLER» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-09-14. Получено 2010-07-06.
  13. ^ а б "Справочник ветеринара по случайному заражению грызунов собаками и кошками" (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-07-09. Получено 2016-08-20.
  14. ^ Остатки бродифакума у ​​целевых и нецелевых видов после операции по отравлению с воздуха на острове Мотуихе, залив Хаураки, НОВАЯ ЗЕЛАНДИЯ Pdf
  15. ^ «Этикетки и паспорт безопасности продукции для борьбы с вредителями» (PDF). Wil-kil.com. Получено 2013-12-08.
  16. ^ Олмос V, Лопес CM (2007). «Отравление бродифакумом с токсикокинетическими данными». Clin Toxicol. 45 (5): 487–9. Дои:10.1080/15563650701354093. PMID  17503253.
  17. ^ Lipton R.A .; Класс Э.М. (1984). «Проглатывание человеком родентицида« суперварфарин »приводит к пролонгированному антикоагулянтному эффекту». JAMA. 252 (21): 3004–3005. Дои:10.1001 / jama.252.21.3004.
  18. ^ Франко, Давид; Эверетт, Джордж; Манушери, Манушер (2013). "Я чувствую крысу". Свертывание крови и фибринолиз. 24 (2): 202–4. Дои:10.1097 / mbc.0b013e328358e959. PMID  23358203.
  19. ^ La Rosa F; Кларк С; Лефковиц Дж. Б. (1997). «Отравление Brodifacoum курением марихуаны». Архив патологии и лабораторной медицины. 121: 67–69.
  20. ^ Марзулли, Джон. «ЭКСКЛЮЗИВНО: мясной рулет с острова Райкерс, из-за которого заболели 19 заключенных, действительно содержал крысиный яд, лабораторные исследования подтверждают». New York Daily News. Получено 28 апреля 2015.
  21. ^ Сидней Лупкин, "22 заключенных с острова Райкерс заболели крысиным ядом в мясном рулетах", - говорит адвокат, Daily News 29 апреля 2015 г.
  22. ^ а б Weitzel, J. N. (1990), "Тайное проглатывание антагониста витамина K длительного действия / родентицида, Brodifacoum: клинические и метаболические исследования трех случаев", Кровь, 76 (12): 2555–2559, Дои:10.1182 / blood.V76.12.2555.2555
  23. ^ «Клинические действия COCA: обновление предупреждения о вспышке: потенциальная угрожающая жизни коагулопатия витамин К-зависимого антагониста, связанная с использованием синтетических каннабиноидов». Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). 2018-11-26.
  24. ^ Маккоппин, Роберт. «Иллинойс получил в дар почти 800 000 таблеток витамина К для лечения отравления синтетической марихуаной». chicagotribune.com.
  25. ^ «Синтетическая марихуана распространяется во Флориде - Департамент здравоохранения Флориды в Хиллсборо». illsborough.floridahealth.gov.
  26. ^ Центр эпидемиологии острых заболеваний, Департамент здравоохранения штата Айова Коагулопатии, связанные с загрязненными синтетическими каннабиноидами 6 апреля 2018 г.
  27. ^ CNN, Жаклин Ховард и Марлена Балдаччи. «Поддельный сорняк оставляет двоих мертвых, 54 - с сильным кровотечением». CNN.
  28. ^ «3 человека арестованы в Чикаго в связи с употреблением синтетического марихуаны; 2 человека погибли, еще 54 случая сильного кровотечения». WGN-TV. 2 апреля 2018.
  29. ^ «Жалоба Масуда и др. - Министерство юстиции». www.justice.gov.

дальнейшее чтение

  • Ташева, М. (1995). Критерии гигиены окружающей среды 175: Родентициды-антикоагулянты. Всемирная организация здравоохранения: Женева.
  • Кэбот Ричард С. (2007). «Записи о болезни Массачусетской больницы общего профиля (почти смертельный случай отравления бродифакумом)». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (2): 174–182. Дои:10.1056 / NEJMcpc069032. PMID  17215536.
  • Белл, Кэти (15 июля 2015 г.). «Хищники и крысиный яд». Журнал "Живая птица". Получено 20 ноября, 2015.