Альвамелин - Alvameline

Альвамелин
Alvameline.png
Клинические данные
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС15N5
Молярная масса193.254 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Альвамелин (Lu 25-109) это M1 рецептор агонист и M2 /M3 рецептор антагонист[1] это находилось под следствием для лечения Болезнь Альцгеймера, но дал плохие результаты в клинические испытания[2] и впоследствии было прекращено.

Синтез

Хотя точная причина болезни Альцгеймера до сих пор неясна, данные указывают на полезность увеличения ацетилхолина (АЧ ) уровней для лечения этого состояния. Большинство подходов направлены на разработку ингибиторов холинэстеразы, фермента, разрушающего АХ. Совершенно иной подход заключается в разработке соединений, которые обладают холинергической активностью сами по себе. Тетразол альвамелин (8), например, был разработан как биоизостер мускаринового холинергического соединения Arecoline. Конструкция основана на том, что протон на свободном тетразол показывает (пKа ) сравнимо с карбоновой кислотой. Таким образом, полностью замещенные тетразолы, как в (), можно в некоторых отношениях рассматривать как суррогатные сложные эфиры.

Синтез альвамелина:[3]

Алкилирование никотинонитрил (доступно из никотинамид )[4]) (1) с метилиодид предоставляет N-метилпиридиновая соль (2). Обработка этого промежуточного продукта борогидрид натрия уменьшает его до 3-циано-N-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин (3), в котором положение двойной связи имитирует положение ареколина. Реакция (3) с этилхлорформиат приводит к N-деметилирование и последующее образование соответствующих карбамат. Затем нитрильная группа превращается в тетразол по реакции с азид натрия в присутствии хлорид алюминия, одна из стандартных процедур построения этого кольца. Затем суррогатную кислоту алкилируют этилйодид позволить себе (6). Обработка кислотой затем удаляет карбамат на кольцевом азоте (7) и метильной группы на пиперидин кольцо восстановлено с использованием формальдегид и муравьиная кислота по стандарту Эшвайлер – Кларк условия, дающие мускариновый агонист альвамелин (8).[3]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Санчес К., Арнт Дж., Дидриксен М., Драгстед Н., Мольтцен Ленц С., Мац Дж. (Июнь 1998 г.). «In vivo мускариновые холинергические эффекты Lu 25-109, агониста M1 и антагониста M2 / M3 in vitro». Психофармакология. 137 (3): 233–40. Дои:10.1007 / s002130050615. PMID  9683000. Архивировано из оригинал на 2000-10-02. Получено 2009-12-03.
  2. ^ Срамек Дж. Дж., Форрест М., Менгель Х, Джи СС, Хурани Дж., Катлер Н. Р. (1998). «Дополнительное исследование LU 25-109 у пациентов с вероятной болезнью Альцгеймера». Науки о жизни. 62 (3): 195–202. Дои:10.1016 / S0024-3205 (97) 01087-4. PMID  9488097.
  3. ^ а б Moltzen, E.K .; Pedersen, H .; Boegesoe, K. P .; Meier, E .; Frederiksen, K .; Sanchez, C .; Лембоэль, Х. Л. (1994). «Биоизостеры ареколина: 1,2,3,6-тетрагидро-5-пиридил-замещенные и 3-пиперидил-замещенные производные тетразолов и 1,2,3-триазолов. Синтез и мускариновая активность». Журнал медицинской химии. 37 (24): 4085–4099. Дои:10.1021 / jm00050a006. PMID  7990109.
  4. ^ «Никотинонитрил». Органический синтез. 33: 52. 1953. Дои:10.15227 / orgsyn.033.0052.; Коллективный объем, 4, п. 706