AOC3 - AOC3

AOC3
Protein AOC3 PDB 1pu4.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыAOC3, HPAO, SSAO, VAP-1, VAP1, аминоксидаза, медь, содержащая 3, аминоксидаза, медь, содержащая 3
Внешние идентификаторыOMIM: 603735 MGI: 1306797 ГомолоГен: 2770 Генные карты: AOC3
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Genomic location for AOC3
Genomic location for AOC3
Группа17q21.31Начинать42,851,184 бп[1]
Конец42,858,130 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE AOC3 204894 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

8639

11754

Ансамбль

ENSG00000131471

ENSMUSG00000019326

UniProt

Q16853

O70423

RefSeq (мРНК)

NM_001277731
NM_001277732
NM_003734

NM_009675

RefSeq (белок)

NP_001264660
NP_001264661
NP_003725

NP_033805

Расположение (UCSC)Chr 17: 42,85 - 42,86 МбChr 11: 101.33 - 101.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Аминоксидаза, содержащая медь 3, также известный как белок сосудистой адгезии (VAP-1), а HPAO является фермент что у человека кодируется AOC3 ген на хромосома 17. Этот белок является членом семикарбазид-чувствительная аминоксидаза (SSAO; также известная как первичная аминоксидаза) семейства ферментов и связано со многими сосудистыми заболеваниями.[5]

Структура

VAP-1 - мембраносвязанный гликопротеин что есть дистальный домен адгезии и ферментативно активный аминоксидаза участок вне мембраны.[6][7] Ген AOC3 картирован на 17q21 и имеет экзон количество 6.[5]

Функция

Аминоксидазы представляют собой семейство ферменты которые катализируют окисление различных эндогенные амины, включая гистамин или же дофамин. VAP-1 представляет собой медьзависимый класс аминоксидаз, таких как лизилоксидаза или же лизин деметилаза, и является одним из четырех известных у людей. Другой класс флавин зависимый Такие как моноаминоксидаза (МАО) А и B.[5][8] ВАП-1, в частности, катализирует окислительную конверсию первичных аминов (метиламин и аминоацетон ) к альдегиды (формальдегид и метилглиоксаль ) аммоний и пероксид водорода в присутствии меди и хинон кофактор.[8][9][10]

ВАП-1 преимущественно локализуется на поверхности клетки на адипоцит плазматическая мембрана.[5][11] Однако было показано, что циркулирующий VAP-1 является основным источником SSAO в сыворотке крови человека. Сыворотка VAP-1 происходит из многих тканей.[11][12] VAP-1 обладает адгезионными свойствами, функциональной моноаминоксидазной активностью и, возможно, играет роль в обработке глюкозы, переносе лейкоцитов и миграции во время воспаление.[5][9][13] Этот рост продуктов метаболизма способствует выработке конечных продуктов гликирования и окислительного стресса, а также детоксикации моноаминов в организме.[11][14]

Подобно моноаминоксидазе (МАО), VAP-1 может дезаминировать короткоцепочечные первичные амины, но ферменты SSAO, включая VAP-1, могут переносить несколько селективных флавин-зависимых ингибиторов MAO-A и MAO-B, таких как клоргилин, паргилин и депренил. но по-прежнему чувствительны к семикарбазиду и другим гидразинам, гидроксиламину и пропаргиламину.[5][15]

VAP-1 обнаруживается в гладких мышцах кровеносных сосудов и различных других тканях и в основном может быть обнаружен в двух формах: тканевые и растворимые изоформы.[9][15] Связанный с тканью SSAO в основном находится в лейкоцитах, адипоцитах и ​​эндотелии сильно васкуляризованных тканей, включая почки, печень и гонады.[9][16] Таким образом, эта форма участвует в клеточной дифференцировке, отложении ECM (внеклеточного матрикса) в гладкомышечных клетках, перемещении липидов в адипоцитах и ​​контроле мышечного тонуса с помощью механизмов, которые до конца не изучены.[14][16] Растворимая форма, широко известная как VAP-1, представляет собой провоспалительный белок, полученный в результате выделения трансмембранного белка. Он высоко экспрессируется в эндотелии легких и трахеи и отсутствует в лейкоцитах и ​​эпителиальных клетках. Он замедляет рекрутирование лейкоцитов, является одновременно молекулой адгезии и первичной аминоксидазой и играет роль в клиническом заболевании.[7][16][17][18]

Клиническое значение

Связанный с мембраной VAP-1 высвобождает активную растворимую форму белка, которая может способствовать усилению воспаления и прогрессированию многих сосудистых заболеваний. В частности, предполагается, что повышение активности VAP-1 и усиление ферментативно-опосредованного дезаминирования играют роль в почечный и сосудистый болезнь, окислительный стресс, острые и хронические гипергликемия, и сахарный диабет осложнения.[5][12][13][19]

У пациентов с диабетом активность аминоксидазы стимулирует глюкоза захват посредством транслокации транспортеров к клеточной мембране в адипоцитах и ​​гладкомышечных клетках. Это изменяет гомеостаз глюкозы в печени и может способствовать формированию паттернов GLUT экспрессия при хронических заболеваниях, поскольку инсулинорезистентность у людей связана с измененной экспрессией изоформ GLUT клетками гранулезы и жировой тканью.[20]

В частности, перекись водорода, выделяющаяся при дезаминирование SSAO, действует как передающая сигнал молекула, влияя на транслокацию GLUT1 и GLUT4 к плазматической мембране клетками гранулезы и жировой тканью.[7] Это имитирует инсулин и вмешивается в клеточные процессы у пациентов с диабетом. Кроме того, перекись водорода вместе с альдегидами и глюкозой участвует в выработке конечных продуктов гликирования и окислительного стресса, что приводит к развитию атеросклероза - заболевания, при котором внутри артерий накапливается бляшка.[16]

Клеточные процессы, участвующие в инсулинорезистентности, часто связаны с повышенной экспрессией VAP-1 и измененной экспрессией GLUT у пациентов с заболеваниями печени.[12] Соответственно, пациенты с диабетом часто подвергаются повышенному риску развития и смертности от различных видов рака, включая гепатоцеллюлярную карциному колоректального рака. Из-за гиперинсулинемии - повышенной биодоступности инсулиноподобных факторов роста-1 и гипоадипонектинемии - пациенты с диабетом имеют больше шансов на развитие онкогенеза и прогрессирование опухоли. В одном исследовании было показано, что сывороточный VAP-1 независимо предсказывает 10-летнюю смертность от всех причин, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от рака у субъектов с диабетом 2 типа.[20] Это может быть связано с тем, что VAP-1 участвует в связывании TIL, лимфокин-активированных клеток-киллеров и естественных клеток-киллеров с сосудистой сетью раковой ткани.[21] Следовательно, повышенная активность VAP-1 в сыворотке неоднократно была связана с различными сосудистыми заболеваниями, такими как осложнения сахарного диабета, острой и хронической гипергликемии, застойной сердечной недостаточности, атеросклероз, и Болезнь Альцгеймера.[10][12]

Такое же повышение наблюдается при заболевании почек, даже если принять во внимание факторы возраста, пола и курения. Исследования установили сильную корреляцию между уровнями VAP-1 в сыворотке и экскрецией альбумина с мочой, что подтверждает идею о том, что VAP-1 может участвовать в патогенезе повреждения почек у людей.[12][13][19][20] При почечной патологии альдегиды, продуцируемые SSAO, обладают высокой реакционной способностью и приводят к образованию сшивок белков и окислительному стрессу. Кроме того, VAP-1 опосредует миграцию лейкоцитов и, в конечном итоге, может привести к хроническому накоплению воспалительных клеток и развитию фиброза почек.[16]

Что касается пациентов, перенесших инсульт, продукты дезаминирования вызывают цитотоксическое сшивание белков и агрегацию бета-амилоида (Aβ) наряду с окислительным стрессом и, таким образом, считаются потенциальным фактором риска ангиопатии, связанной со стрессом. У этих пациентов VAP-1 может участвовать в увеличении повреждения сосудов из-за повышенной чувствительности эндотелиальных клеток к кислородно-глюкозной недостаточности (OGD).[12][17] У пациентов с геморрагическим инсультом плазменная активность VAP-1 увеличивается, а у пациентов с ишемическим инсультом она может предсказать появление паренхиматозных кровоизлияний после лечения тканевым активатором плазминогена из-за трансмиграции воспалительных клеток в ишемический мозг. Экспрессия VAP-1 повышена в кровеносных сосудах ишемизированных областей, где она может опосредовать адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов в ишемизированном сердце. Присутствие сниженной экспрессии сосудистого VAP-1 в пораженных инфарктом областях мозга и повышенная концентрация VAP-1 в сыворотке предполагает, что острая церебральная ишемия вызывает раннее высвобождение эндотелиального VAP-1 из сосудистой сети мозга.[22]

Наконец, во время легочной инфекции и повышенной активности дыхательных путей VAP-1 может также способствовать привлечению воспалительных клеток и переносу нейтрофилов из микрососудов.[8] Ингибиторы VAP-1 могут быть эффективными в уменьшении воспаления при различных сосудистых заболеваниях, но необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, в какой степени.[5]

Вопрос о том, является ли сывороточный VAP-1 хорошим биомаркером этих заболеваний, требует дальнейшего изучения.[23] Хотя многие исследования, посвященные VAP-1 в качестве терапевтической мишени, становятся все более частыми, трудно изучать VAP-1 в клеточных или тканевых системах, поскольку фермент постепенно теряет свою экспрессию, а иммортализованные клеточные линии вообще не показывают какой-либо экспрессии.[14]

Взаимодействия

ВАП-1 был показан взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000131471 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000019326 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж грамм час «Энтрез Ген: Аминоксидаза AOC3, медь, содержащая 3».
  6. ^ Foot JS, Yow TT, Schilter H, Buson A, Deodhar M, Findlay AD, Guo L, McDonald IA, Turner CI, Zhou W, Jarolimek W. (ноябрь 2013 г.). «PXS-4681A, мощный и основанный на селективном механизме ингибитор SSAO / VAP-1 с противовоспалительным действием in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 347 (2): 365–74. Дои:10.1124 / jpet.113.207613. PMID  23943052. S2CID  6164890.
  7. ^ а б c Schilter HC, Collison A, Russo RC, Foot JS, Yow TT, Vieira AT, Tavares LD, Mattes J, Teixeira MM, Jarolimek W. (20 марта 2015 г.). «Влияние противовоспалительного ингибитора VAP-1 / SSAO, PXS-4728A, на миграцию нейтрофилов в легких». Респираторные исследования. 16: 42. Дои:10.1186 / s12931-015-0200-z. ЧВК  4389443. PMID  25889951.
  8. ^ а б c Янушевски А.С., Мейсон Н., Каршимкус К.С., Роули К.Г., Бест ДжейДи, О'Нил Д.Н., Дженкинс А.Дж. (май 2014 г.). «Активность аминоксидазы, чувствительной к семикарбазиду плазмы при диабете 1 типа, связана с функцией сосудов и почек, но не с гликемией». Исследования диабета и сосудистых заболеваний. 11 (4): 262–269. Дои:10.1177/1479164114532963. PMID  24853908. S2CID  23326308.
  9. ^ а б c d Repessé X, Moldes M, Muscat A, Vatier C, Chetrite G, Gille T, Planes C, Filip A, Mercier N, Duranteau J, Fève B (август 2015 г.). «Гипоксия подавляет активность аминооксидазы, чувствительной к семикарбазиду, в адипоцитах». Молекулярная и клеточная эндокринология. 411: 58–66. Дои:10.1016 / j.mce.2015.04.011. PMID  25907140. S2CID  46505459.
  10. ^ а б Валенте Т., Гелла А., Соле М., Дюрани Н., Унзета М. (октябрь 2012 г.). «Иммуногистохимическое исследование семикарбазид-чувствительной аминоксидазы / белка адгезии сосудов-1 в сосудистой сети гиппокампа: патологическая синергия болезни Альцгеймера и сахарного диабета». Журнал неврологических исследований. 90 (10): 1989–96. Дои:10.1002 / jnr.23092. PMID  22714978. S2CID  26126297.
  11. ^ а б c Эрнандес-Гийамон М., Соле М., Дельгадо П., Гарсиа-Бонилья Л., Хиральт Д., Боада С., Пенальба А., Гарсия С., Флорес А., Рибо М., Альварес-Сабин Д., Ортега-Аснар А., Унзета М., Монтанер Дж. ( 2012). «Активность плазмы VAP-1 / SSAO и экспрессия мозга при геморрагическом инсульте у человека». Цереброваскулярные заболевания. 33 (1): 55–63. Дои:10.1159/000333370. PMID  22133888. S2CID  24467635.
  12. ^ а б c d е ж Ли Х.Й., Цзян Ю.Д., Чанг Т.Дж., Вей Дж.Н., Лин М.С., Линь СН, Чан Ф.Т., Ши С.Р., Хунг С.С., Хуа СН, Смит Д.Д., Ванио Дж., Чуанг Л.М. (март 2011 г.). «Сывороточный протеин сосудистой адгезии-1 позволяет прогнозировать 10-летнюю смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и рака у людей с диабетом 2 типа». Сахарный диабет. 60 (3): 993–9. Дои:10.2337 / db10-0607. ЧВК  3046860. PMID  21282368.
  13. ^ а б c Koc-Zorawska E, Przybylowski P, Malyszko JS, Mysliwiec M, Malyszko J (июнь 2013 г.). «Белок сосудистой адгезии-1, новая молекула, у реципиентов почечного и сердечного аллотрансплантата». Трансплантация. 45 (5): 2009–12. Дои:10.1016 / j.transproceed.2013.01.103. PMID  23769096.
  14. ^ а б c Соле М., Унзета М. (ноябрь 2011 г.). «Сосудистые клеточные линии, экспрессирующие SSAO / VAP-1: новый экспериментальный инструмент для изучения его участия в сосудистых заболеваниях». Биология клетки. 103 (11): 543–57. Дои:10.1042 / BC20110049. PMID  21819380. S2CID  4598444.
  15. ^ а б c Эль-Маграбей М.Х., Кишикава Н., Охьяма К., Имазато Т., Уэки Ю., Курода Н. (июнь 2015 г.). «Определение активности аминоксидазы, чувствительной к семикарбазидам в сыворотке крови человека, с помощью анализа проточной инъекции с детектированием флуоресценции после онлайн-дериватизации бензальдегида, полученного ферментативным путем, с 1,2-диаминоантрахиноном». Analytica Chimica Acta. 881: 139–47. Дои:10.1016 / j.aca.2015.04.006. HDL:10069/35501. PMID  26041530.
  16. ^ а б c d е Wong M, Saad S, Zhang J, Gross S, Jarolimek W., Schilter H, Chen JA, Gill AJ, Pollock CA, Wong MG (октябрь 2014 г.). «Ингибирование семикарбазид-чувствительной аминоксидазы (SSAO) улучшает фиброз почек на мышиной модели с односторонней обструкцией мочеточника». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 307 (8): F908–16. Дои:10.1152 / ajprenal.00698.2013. PMID  25143459.
  17. ^ а б Сан П., Соле М., Унзета М. (2014). «Вовлечение SSAO / VAP-1 в опосредованное кислородно-глюкозной депривацией повреждение с использованием эндотелиальных клеток, экспрессирующих hSSAO / VAP-1, в качестве экспериментальной модели церебральной ишемии». Цереброваскулярные заболевания. 37 (3): 171–80. Дои:10.1159/000357660. PMID  24503888. S2CID  11980778.
  18. ^ Уэстон CJ, Адамс DH (июль 2011 г.). «Печеночные последствия экспрессии белка-1 сосудистой адгезии». Журнал нейронной передачи. 118 (7): 1055–64. Дои:10.1007 / s00702-011-0647-0. PMID  21512782. S2CID  26073771.
  19. ^ а б Лин М.С., Ли Х.Й., Вэй Дж.Н., Линь С.Х., Смит Д.Д., Вайнио Дж., Ши С.Р., Чен Ю.Х., Лин Л.К., Као Х.Л., Чуанг Л.М., Чен М.Ф. (ноябрь 2008 г.). «В сыворотке крови белок-1 сосудистой адгезии выше у субъектов с ранними стадиями хронического заболевания почек». Клиническая биохимия. 41 (16–17): 1362–7. Дои:10.1016 / j.clinbiochem.2008.06.019. PMID  18644360.
  20. ^ а б c Карим С., Лиаскоу Е., Страх Дж., Гарг А., Рейнольдс Дж., Кларидж Л., Адамс Д.Х., Ньюсом П.Н., Лалор П.Ф. (декабрь 2014 г.). «Нарушение экспрессии печенью транспортеров глюкозы при хронических заболеваниях: вклад семикарбазид-чувствительной аминоксидазы в поглощение глюкозы печенью». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени. 307 (12): G1180–90. Дои:10.1152 / ajpgi.00377.2013. ЧВК  4269679. PMID  25342050.
  21. ^ Каплан М.А., Кучуконер М., Инал А., Уракчи З., Эвлияоглу О, Фират Ю., Кая М., Исикдоган А. (2014). «Взаимосвязь между уровнем растворимого белка адгезии сосудов-1 в сыворотке крови и прогнозом рака желудка». Онкологические исследования и лечение. 37 (6): 340–4. Дои:10.1159/000362626. PMID  24903765. S2CID  22849102.
  22. ^ Айрас Л., Линдсберг П.Дж., Карьялайнен-Линдсберг М.Л., Мононен И., Котисаари К., Смит Д.Д., Ялканен С. (август 2008 г.). «Сосудистый адгезионный белок-1 при ишемическом инсульте человека». Невропатология и прикладная нейробиология. 34 (4): 394–402. Дои:10.1111 / j.1365-2990.2007.00911.x. PMID  18005095. S2CID  25254193.
  23. ^ Ли Х.Й., Вей Дж. Н., Лин М. С., Смит Д. Д., Вайнио Дж., Линь СН, Чан Ф. Т., Ши С. Р., Хуанг СН, Ву М.Ю., Хсейн Ю.С., Чуанг Л.М. (июнь 2009 г.). «Белок-1 сосудистой адгезии в сыворотке крови увеличивается при острой и хронической гипергликемии». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии. 404 (2): 149–53. Дои:10.1016 / j.cca.2009.03.041. PMID  19336232.

внешняя ссылка

  • Человек AOC3 расположение генома и AOC3 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q16853 (Мембранная первичная аминоксидаза) на PDBe-KB.

дальнейшее чтение