Шелтерин - Shelterin

Шелтерин (также называемый телосома) представляет собой белковый комплекс, защищающий теломеры во многих эукариоты из ДНК механизмы ремонта, а также для регулирования теломераза Мероприятия. У млекопитающих и других позвоночных теломерная ДНК состоит из повторяющихся двухцепочечных последовательностей 5'-TTAGGG-3 '(G-цепь) (2-15 килобазы у человека) вместе с 3'-AATCCC-5 '(C-цепь) комплементом, заканчивающимся 50-400 нуклеотид 3 '(G-прядь) выступ.[1][2] Большая часть конечной двухцепочечной части теломера образует Т-образную петлю (теломер-петлю), в которую вторгаются 3 '(G-цепь) выступ, образуя небольшой D-петля (Смещение-петля).[1][3]

Отсутствие шелтерина вызывает раскрытие теломер и тем самым активирует сигнальные пути повреждения, которые могут привести к негомологичное соединение концов (NHEJ), гомологически направленный ремонт (HDR),[4] сквозные сплавы,[5] геномная нестабильность,[5] старение, или же апоптоз.[6]

Подразделения

Шелтерин координирует образование Т-петли теломер

Шелтерин имеет шесть субъединиц: TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 и TPP1.[7] Они могут работать в меньших подгруппах, чтобы регулировать длину или защищать теломеры.

  • TRF1 (Фактор 1 связывания теломерных повторов): TRF1 представляет собой гомодимерный белок[1] который связывается с двухцепочечной областью TTAGGG теломеры. TRF1 вместе с TRF2 обычно предотвращает добавление теломеразой большего количества теломер в теломеры.[8] Но когда требуется удлинение теломер, TRF1 привлекает геликасы[9] и взаимодействует с танкирасы[10] чтобы облегчить процесс. TRF1 высоко экспрессируется в стволовые клетки, и необходим для генерации индуцированные плюрипотентные стволовые клетки.[11] TRF1 - это усиленный в раке мозга мультиформная глиобластома (GBM) у людей и мышей из-за стволовая клетка качество рака.[12] Генетическая абляция и химическое ингибирование TRF1 в мышиных моделях глиобластомы рака мозга, а также химическое ингибирование культивируемых человеческих клеток GBM подавляли рост опухоли.[12] Уровни TRF1 снижаются с возрастом у людей и мышей.[13] Увеличение TRF1 у мышей путем генная терапия (AAV9 доставка) улучшенная память и другие меры продолжительность жизни.[13] И наоборот, подавление Путь PI3K / AKT снижает TRF1, что приводит к повреждению ДНК, вызванному теломерами.[14] TRF1 может набирать PINX1 ингибировать удлинение теломер теломеразой.[6]
  • TRF2 (Фактор 2 связывания теломерных повторов) TRF2 структурно связан с TRF1 и помогает формировать Т-петли.[5] TRF2 - гомодимерный белок[1] который связывается с двухцепочечной областью TTAGGG теломеры и предотвращает распознавание двухцепочечных разрывов ДНК.[15] Сверхэкспрессия TRF2 приводит к укорочению теломер.[5] Потеря TRF2, которая приводит к потере Т-образной петли, может активировать p53 или же Банкомат -опосредованный апоптоз.[16]
  • И TRF1, и TRF2 рекрутируют другие четыре субъединицы в теломер.[17] И TRF1, и TRF2 участвуют в репликации теломер, а также в предотвращении остановка репликационной вилки.[17] Было показано, что упражнения активизировать как TRF1, так и TRF2 в лейкоциты а также эндотелиальные клетки, тем самым защищая от апоптоз.[18]
  • RAP1 (Репрессорный / активаторный белок 1): RAP1 представляет собой стабилизирующий белок, связанный с TRF2.[19] RAP1 подавляет Ремонт ДНК.[20]
  • POT1 (Защита теломер 1): POT1 содержит OB-складки (связывание олигонуклеотидов / олигосахаридов), которые связывают POT1 с одноцепочечная ДНК,[21] которые увеличивают его сродство к одноцепочечной области TTAGGG теломерной ДНК. POT1 помогает сформировать D-петлю, стабилизирующую теломеры.[10] POT1 предотвращает деградацию этой одноцепочечной ДНК под действием нуклеазы и укрывает 3 'G-выступ.[7] POT1 подавляет ATR -опосредованная репарация ДНК.[5] У людей есть только один POT1, тогда как у мышей есть POT1a и POT1b.[22] POT1a подавляет репарацию повреждений ДНК на теломерах, тогда как POT1b регулирует длину теломерной одноцепочечной ДНК.[10]
  • TPP1 (ACD (ген) ): TPP1 - это белок, связанный с POT1. Потеря TPP1 приводит к нарушению функции POT1.[6] Когда теломеры должны быть удлинены, TPP1 является центральным фактором в привлечении теломеразы к теломерам.[23] TPP1 способствует процессивности теломеразы в присутствии POT1.[5] Но взаимодействие с CST Комплекс ограничивает чрезмерное удлинение теломер теломеразой.[5] Ген, кодирующий TPP1 (ACD ) отличается от неродственного гена TPP1 на хромосоме 11, который кодирует трипептидил-пептидаза I.[24]
  • TIN2 (Ядерный белок 2, взаимодействующий с TRF1 и TRF2) TIN2 - это стабилизирующий белок, который связывается с TRF1, TRF2 и комплексом TPP1-POT1.[25] тем самым соединяя звенья, присоединенные к двухцепочечной ДНК, и звенья, прикрепленные к одноцепочечной ДНК.[6]

Подавление механизмов репарации ДНК

Есть два основных пути передачи сигналов о повреждении ДНК, которые репрессируются шелтерином: Киназный путь ATR, заблокирован POT1, и Киназный путь ATM, заблокирован TRF2.[1] В киназном пути ATR ATR и ATRIP определяют присутствие одноцепочечной ДНК и индуцируют каскад фосфорилирования, который приводит к остановке клеточного цикла. Чтобы предотвратить этот сигнал, POT1 «укрывает» одноцепочечную область теломерной ДНК. Путь киназы ATM, который начинается с ATM и других белков, воспринимающих двухцепочечные разрывы, аналогичным образом заканчивается остановкой клеточного цикла. TRF2 может также скрывать концы теломер, так же как POT1 скрывает одноцепочечные области. Другая теория предлагает блокировку нисходящего сигнала. Это приведет к динамической нестабильности клеток с течением времени.

Структура t-петли может помешать NHEJ.[1] Для возникновения NHEJ Ку гетеродимер должен иметь возможность связываться с концами хромосомы. Другая теория предлагает механизм, предложенный ранее: TRF2 скрывает концы теломер.[6]

Видовые различия

По крайней мере четыре фактора способствуют поддержанию теломер у большинства эукариот: теломераза, Shelterin, ТЕРРА и CST Комплекс.[26] Делящиеся дрожжи (Schizosaccharomyces pombe ) имеет укрытие для защиты и поддержания теломер, но в бутоньерки (Saccharomyces cerevisiae ) эту функцию выполняет CST Complex.[27] Для делящихся дрожжей Rap1 и Pot1 являются консервированный, но Tpz1 - это ортолог TPP1 и Taz1 является ортологом TRF1 и TRF2.[28]

Растения содержат множество белков, защищающих теломеры, которые могут напоминать шелтерин или комплекс CST.[29]

Плодовая муха Drosophila melanogaster не хватает крова и теломераза, но вместо этого использует ретротранспозоны для поддержания теломер.[30]

Нетеломерные функции белков шелтерина

TIN2 можно локализовать на митохондрии где это продвигает гликолиз.[31] Потеря TIN2 в раковых клетках человека привела к снижению гликолиза и увеличению окислительного фосфорилирования.[5]

RAP1 регулирует транскрипцию и влияет NF-κB сигнализация.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж де Ланге, Тития (2010). «Как Shelterin решает проблему защиты концов теломер» (PDF). Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии. 75: 167–77. Дои:10.1101 / sqb.2010.75.017. PMID  21209389.
  2. ^ Červenák F, Juríková K, Nosek J, Tomáška L (2017). «Белки, связывающие двухцепочечную теломерную ДНК: разнообразие имеет значение». Клеточный цикл. 16 (17): 1568–1577. Дои:10.1080/15384101.2017.1356511. ЧВК  5587031. PMID  28749196.
  3. ^ Грейдер, Кэрол (1999). «Теломеры делают D-петлю-T-петлю». Клетка. 97 (4): 419–422. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80750-3. PMID  10338204.
  4. ^ Родригес, Рафаэль; Мюллер, Себастьян; Йомен, Джастин А .; Тренто, Шанталь; Риу, Жан-Франсиос; Баласубраманян, Шанкар (2008). «Новая малая молекула, которая нарушает целостность шелтерина и вызывает реакцию на повреждение ДНК на теломерах». Журнал Американского химического общества. 130 (47): 15758–59. Дои:10.1021 / ja805615w. ЧВК  2746963. PMID  18975896.
  5. ^ а б c d е ж грамм час Джонс М., Бишт К., Сэвидж С.А., Нандакумар Дж., Киган К.Э., Майярд I (2016). «Шелтериновый комплекс и кроветворение». Журнал клинических исследований. 126 (3): 1621–1629. Дои:10.1172 / JCI84547. ЧВК  4855927. PMID  27135879.
  6. ^ а б c d е Пальма В., де Ланге Т. (2008). «Как Shelterin защищает теломеры млекопитающих». Ежегодные обзоры. 42: 301–34. Дои:10.1146 / annurev.genet.41.110306.130350. PMID  18680434.
  7. ^ а б Синь, Huawei; Лю, Дан; Сунъян, Чжоу (2008). «Комплекс теломер / шелтерин и его функции». Геномная биология. 9 (9): 232. Дои:10.1186 / gb-2008-9-9-232. ЧВК  2592706. PMID  18828880.
  8. ^ Диотти Р., Лоайза Д. (2011). «Комплекс шелтерина и связанные с ним факторы на теломерах человека». Ядро. 2 (2): 119–135. Дои:10.4161 / nucl.2.2.15135. ЧВК  3127094. PMID  21738835.
  9. ^ а б Сфейр А (2012). "Теломеры с первого взгляда". Журнал клеточной науки. 125 (Pt 18): 4173–4178. Дои:10.1242 / jcs.106831. ЧВК  6518153. PMID  23135002.
  10. ^ а б c Пател Т.Н., Васан Р., Гупта Д., Пател Дж., Триведи М. (2015). «Белки шелтерина и рак». Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака. 16 (8): 3085–3090. Дои:10.7314 / APJCP.2015.16.8.3085. PMID  25921101.
  11. ^ Шнайдер Р.П., Гарробо I, Форонда М, Паласиос Дж. А., Марион Р. М., Флорес I, Ортега С., Бласко М. А. (2013). «TRF1 является маркером стволовых клеток и необходим для генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Nat Commun. 4: 1946. Дои:10.1038 / ncomms2946. PMID  23735977.
  12. ^ а б Бехарано Л., Шухмахер А.Дж., Мендес М., Мегиас Д., Бланко-Апарисио С., Мартинес С., Пастор Дж., Скватрито М., Бласко М.А. (2017). «Ингибирование белка теломер TRF1 ухудшает инициацию и прогрессирование опухоли в моделях глиобластомы на мышах и ксенотрансплантатах, полученных от пациентов». Раковая клетка. 32 (5): 590–607. Дои:10.1016 / j.ccell.2017.10.006. PMID  29136505.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  13. ^ а б Деревянко А, Виттемор К., Шнайдер Р.П., Хименес В., Бош Ф, Бласко М.А. (2017). «Генная терапия теломерным геном TRF1 восстанавливает сниженные уровни TRF1 с возрастом и продлевает период здоровья мышей». Ячейка старения. 16 (6): 1353–1368. Дои:10.1111 / acel.12677. ЧВК  5676056. PMID  28944611.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  14. ^ Мендес-Пертуц М., Мартинес П., Бланко-Апарисио С., Гомес-Касеро Е., Белен Гарсия А., Мартинес-Торрекуадрада Дж., Палафокс М., Кортес Дж., Серра В., Пастор Дж., Бласко М. А. (2017). «Модуляция защиты теломер с помощью пути PI3K / AKT». Nature Communications. 8 (1): 1278. Дои:10.1038 / s41467-017-01329-2. ЧВК  5668434. PMID  29097657.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  15. ^ Choi, Kyung H .; Фаррелл, Эми S .; Lakamp, ​​Amanda S .; Уэллетт, Мишель М. (2011). «Характеристика специфичности связывания ДНК комплексов Shelterin». Исследования нуклеиновых кислот. 39 (21): 9206–23. Дои:10.1093 / nar / gkr665. ЧВК  3241663. PMID  21852327.
  16. ^ Дей А., Чакрабарти К. (2018). «Современные перспективы структуры и функции теломеразы у эукариот с новыми взглядами на теломеразу у паразитов человека». Международный журнал молекулярных наук. 19 (2): E333. Дои:10.3390 / ijms19020333. ЧВК  5855555. PMID  29364142.
  17. ^ а б Маэстрони Л., Матмати С., Кулон С. (2017). «Решение проблемы репликации теломер». Гены. 8 (2): E55. Дои:10.3390 / genes8020055. ЧВК  5333044. PMID  28146113.
  18. ^ Вернер С., Фюрстер Т., Видманн Т., Пёсс Дж., Роггиа К., Ханхун М., Шархаг Дж., Бюхнер Н., Мейер Т., Киндерманн В., Хенделер Дж., Бём М., Лауфс Ю. (2009). «Физические упражнения предотвращают клеточное старение в циркулирующих лейкоцитах и ​​в стенке сосудов». Тираж. 120 (24): 2438–2437. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.861005. PMID  19948976.
  19. ^ Нандакумар J1, Чех TR (2013). «В поисках конца: привлечение теломеразы к теломерам». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 14 (2): 69–82. Дои:10.1038 / nrm3505. ЧВК  3805138. PMID  23299958.
  20. ^ Мартинес П., Бласко Массачусетс (2018). "Душераздирающие теломеры". Циркуляционные исследования. 123 (7): 787–802. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.118.312202. PMID  30355079.
  21. ^ Флинн Р.Л., Цзоу Л. (2010). «Олигонуклеотид / олигосахарид-связывающие складчатые белки: растущее семейство хранителей генома». Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии. 45 (4): 266–275. Дои:10.3109/10409238.2010.488216. ЧВК  2906097. PMID  20515430.
  22. ^ Мартинес P1, Бласко MA (2010). «Роль шелтерина в раке и старении». Ячейка старения. 9 (5): 653–666. Дои:10.1111 / j.1474-9726.2010.00596.x. PMID  20569239.
  23. ^ Абреу Э., Аритоновска Э., Райхенбах П., Кристофари Дж., Калп Б., Тернс Р.М., Лингнер Дж., Тернс МП (июнь 2010 г.). "TIN2-связанный TPP1 рекрутирует теломеразу человека на теломеры in vivo". Мол. Клетка. Биол. 30 (12): 2971–82. Дои:10.1128 / MCB.00240-10. ЧВК  2876666. PMID  20404094.
  24. ^ «ACD ACD, субъединица комплекса шелтерина и фактор рекрутирования теломеразы [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2017-02-03.
  25. ^ Takai, Kaori K .; Хупер, Сара; Блэквуд, Стефани; Ганди, Рита; де Ланге, Тития (2010). «Стехиометрия компонентов шелтерина in vivo». Журнал биологической химии. 285 (2): 1457–67. Дои:10.1074 / jbc.M109.038026. ЧВК  2801271. PMID  19864690.
  26. ^ Жиро-Пани MJ, Тейшейра М.Т., Гели В., Гилсон Э. (2010). «CST встречается с укрытием, чтобы держать теломеры под контролем». Молекулярная клетка. 39 (5): 665–676. Дои:10.1016 / j.molcel.2010.08.024. PMID  20832719.
  27. ^ Прайс К.М., Больц К.А., Чайкен М.Ф., Стюарт Дж. А., Бейльштейн М.А., Шиппен Д.Э. (2010). «Эволюция функции CST в поддержании теломер». Клеточный цикл. 9 (16): 3157–3165. Дои:10.4161 / cc.9.16.12547. ЧВК  3041159. PMID  20697207.
  28. ^ Миягава К., Низкий RS, Сантоза В., Цудзи Х., Мозер Б.А., Фудзисава С., Харланд Д.Л., Рагуимова О.Н., Го А, Уэно М., Мацуяма А., Йошида М., Накамура TM, Танака К. (2014). «SUMOylation регулирует длину теломер, воздействуя на субъединицу шелтерина Tpz1 (Tpp1), чтобы модулировать взаимодействие шелтерина и Stn1 у делящихся дрожжей». PNAS. 111 (16): 5950–5955. Дои:10.1073 / pnas.1401359111. ЧВК  4000806. PMID  24711392.
  29. ^ Procházková Schrumpfová P, Schořová Š, Fajkus J (2016). «Теломеры и связанные с теломеразой белки и их функции в растительной клетке». Границы науки о растениях. 7: 851. Дои:10.3389 / fpls.2016.00851. ЧВК  4924339. PMID  27446102.
  30. ^ Пардью М.Л., ДеБарыше П.Г. (2011). «Ретротранспозоны, поддерживающие концы хромосом». PNAS. 108 (51): 20317–20324. Дои:10.1073 / pnas.1100278108. ЧВК  3251079. PMID  21821789.
  31. ^ Чен ЛИ, Чжан И, Чжан Кью, Ли Х, Ло З, Фанг Х, Ким Ш, Цинь Л, Йотнда П, Сюй Дж, Ту БП, Бай И, Сунъян Зи (2012). «Митохондриальная локализация теломерного белка TIN2 связывает регуляцию теломер с метаболическим контролем». Молекулярная клетка. 47 (6): 839–850. Дои:10.1016 / j.molcel.2012.07.002. ЧВК  3462252. PMID  22885005.