Этеплирсен - Eteplirsen

Этеплирсен
Eteplirsen.svg
Клинические данные
Торговые наименованияExondys 51
Другие именаAVI-4658
Маршруты
администрация		Внутривенное вливание
Класс препаратаАнтисмысловой олигонуклеотид
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC364ЧАС569N177О122п30
Молярная масса10305.886 г · моль−1

Этеплирсен (имя бренда Exondys 51) является лекарством для лечения, но не для лечения некоторых типов Мышечная дистрофия Дюшенна (DMD), вызванный определенной мутацией. Этеплирсен нацелен только на определенные мутации и может использоваться для лечения примерно 14% случаев МДД.[1][2] Этеплирсен - это форма антисмысловая терапия.

Этеплирсен был разработан Сарепта терапия. После неоднозначных дебатов по поводу эффективности препарата, в ходе которых два члена экспертной комиссии FDA подали в отставку в знак протеста, в конце 2016 года этеплирсен получил ускоренное одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.[3][4] В Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейское агентство по лекарствам (EMA) отказалась разрешить использование Eteplirsen.[5]

Побочные эффекты

Следующие побочные эффекты наблюдались как минимум у 10% людей, получавших этеплирсен в ходе испытаний: рвота, ушиб, раздражение, артралгия, сыпь, катетер боль в месте, и Инфекция верхних дыхательных путей.[6]

Механизм действия

Мышечная дистрофия Дюшенна возникает, когда мутация в DMD ген меняет DMD РНК чтобы он больше не кодировал функциональные дистрофин белок, обычно из-за мутации, которая изменяет рамка чтения РНК вниз по течению мутации. Если экзон с соответствующим количеством базы находится рядом с мутацией, удалив этот экзон, можно скорректировать нижележащую рамку считывания и восстановить производство частично функционального дистрофина. Это общая стратегия, используемая для проектирования пропуск экзонов олигосы для МДД; так как в самом длинном форма сращивания транскрипта дистрофина необходимо множество различных олигонуклеотидов для устранения диапазона мутаций, присутствующих в популяции людей с МДД.

Этеплирсен - это морфолино антисмысловой олигомер, который запускает удаление экзона 51 во время сплайсинга пре-мРНК транскрипта РНК дистрофина. Пропуск экзона 51 изменяет нижележащую рамку считывания дистрофина;[7] введение этеплирсена здоровому человеку приведет к выработке мРНК дистрофина, которая не будет кодировать функциональный белок дистрофина, но для пациентов с МДД с определенными мутациями сдвига рамки считывания введение этеплирсена может восстановить рамку считывания мРНК дистрофина и привести к выработке функционального (хотя модифицированный за счет наличия внутренней делеции, состоящей как из исходного дефекта пациента, так и из терапевтически пропущенного экзона дистрофина.[8] Этеплирсен вводится внутривенно для системного лечения МДД.

Пропуск экзона индуцируется этеплирсеном, фосфородиамидат-морфолиноолигомером с нейтральным зарядом (PMO), который селективно связывается с экзоном 51 пре-мРНК дистрофина, восстанавливая фазу рамки считывания и обеспечивая продуцирование функционального, но усеченного дистрофина.[9] Незаряженная природа PMO помогает сделать его устойчивым к биологическому разложению.[10] Этот усеченный белок-дистрофин, продуцируемый этеплирсеном, вызывает менее тяжелую форму дистрофинопатии, очень похожую на мышечную дистрофию Беккера. Предлагаемый механизм действия Этеплирсена заключается в связывании с пре-мРНК, необходимой для выработки определенного мышечного белка, дистрофина, и перестройки сплайсинга РНК, чтобы вырабатывалось больше дистрофина. Целью увеличения количества аномального, но потенциально функционального белка дистрофина является замедление или предотвращение прогрессирования МДД.[9][11]

Природа и последовательность олиго и мишени

Этеплирсен представляет собой антисмысловой олигомер морфолинофосфородиамидата.

CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG (источник последовательности: US FDA ETEPLIRSEN BRIEFING DOCUMENT NDA 206488[9]),
30-мер,
20% G,
43% CG,
Расчетная Tm: 88,9 ° C при 10 мкМ олигонуклеотида.

Олиго комплементCTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG

DMD-001 Exon 51, ENST00000357033.8 на Ensembl.org, сайт-мишень РНК отмечен. Принимая во внимание, что целевой участок находится в пределах экзона, это, вероятно, блокирует связывание белка exonic сплайсинга энхансер и так изменяя сплайсинг, препятствуя сращивания regulation.CTCCTACTCAGACTGTTACTCTGGTGACACAACCTGTGGTTACTAAGGAAACTGCCATCTCCAAA [CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG] GTACCTGCTCTGGCAGATTTCAACCGGGCTTGGACAGAACTTACCGACTGGCTTTCTCTGCTTGATCAAGTTATAAAATCACAGAGGGTGATGGTGGGTGACCTTGAGGATATCAACGAGATGATCATCAAGCAGAAG

Фармакокинетика

После однократных или многократных внутривенных инфузий большинство устранение наркотиков произошло в течение 24 часов после внутривенного введения. Период полувыведения приема этеплирсена составляло от 3 до 4 часов.[6]

История

Новые лекарственные препараты (NDA) для этеплирсена и аналогичного препарата Drisapersen были поданы в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в августе 2015 г.[12] В Закон о сборах с потребителей рецептурных лекарств (PDUFA) целевыми датами для них были 27 декабря 2015 года для дрисаперсена и 26 февраля 2016 года для этеплирсена. После отказа FDA от дрисаперсена агентство объявило о трехмесячном продлении срока рассмотрения этеплирсена. Решение комиссии FDA было спорным, потому что сотрудники FDA и комиссия использовали более строгие стандарты доказательств, чем использовали Сарепта и группы пациентов. Комиссия FDA заявила, что по закону требовалось применять стандарт «существенных доказательств» эффективности. Для этого потребовались рандомизированные контролируемые испытания, демонстрирующие эффективность значимого клинического результата, такого как способность функционировать в повседневной жизни. Сарепта и группы пациентов хотели использовать стандарт исторического контроля, личные свидетельства и наличие измененного дистрофина в организме. 25 апреля 2016 года Группа Консультативного комитета проголосовала против утверждения.[13] Однако в июне 2016 года FDA запросило у Сарепты дополнительные данные, чтобы подтвердить данные о продукции дистрофина этеплирсеном. Джанет Вудкок, директор Центра оценки лекарственных средств и исследований FDA, отклонил решение комиссии, а комиссар FDA Роберт Калифф отложил ее решение. Этерплирсен получил ускоренное одобрение 19 сентября 2016 года.[14]

В Европейское агентство по лекарствам проверил молекулу в 2018 году и отказался одобрить ее.[5][15]

После одобрения Этеплирсена, двух других препаратов аналогичного типа, голодирсен и Вилтоларсен получил предварительное одобрение FDA для лечения людей с подтвержденной мутацией дистрофин ген, который поддается пропуску экзона 53.[16][17]

Общество и культура

Экономика

Прейскурантная цена на этеплирсен в США составляет 300 000 долларов США в год лечения. В Институт клинико-экономического обзора обнаружил, что препарат не является рентабельным по прейскурантной цене, когда стоимость одного Год жизни с поправкой на качество (QALY) было равно 150 000 долларов США.[18]

Рекомендации

  1. ^ Scoto M, Finkel R, Mercuri E, Muntoni F (август 2018 г.). «Генетическая терапия наследственных нервно-мышечных заболеваний». Ланцет. Здоровье детей и подростков. 2 (8): 600–609. Дои:10.1016 / S2352-4642 (18) 30140-8. PMID  30119719.
  2. ^ Лим КР, Маруяма Р., Йокота Т. (2017). «Этеплирсен в лечении мышечной дистрофии Дюшенна». Дизайн, разработка и терапия лекарств. 11: 533–545. Дои:10.2147 / DDDT.S97635. ЧВК  5338848. PMID  28280301. Этеплирсен применим примерно для 14% пациентов с мутациями МДД.
  3. ^ "FDA ускоряет одобрение первого препарата от мышечной дистрофии Дюшенна". Объявления для прессы. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 19 сентября 2016 г.. Получено 19 сентября, 2016.
  4. ^ «Железная дорога в FDA». Природа Биотехнологии. 34 (11): 1078. Ноябрь 2016. Дои:10.1038 / nbt.3733. PMID  27824847.
  5. ^ а б "Exondys EPAR". Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 13 августа 2020.
  6. ^ а б «Этеплирсен - информация по назначению» (PDF). FDA. Сентябрь 2016 г.
  7. ^ Энтони К., Фенг Л., Аречавала-Гомеза В., Гульери М., Страуб В., Бушби К. и др. (Октябрь 2012 г.). «Количественная оценка пропуска экзонов с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, получавших антисмысловой олигомер этеплирсен». Методы генной терапии человека. 23 (5): 336–45. Дои:10.1089 / hgtb.2012.117. PMID  23075107.
  8. ^ Moulton HM, Moulton JD (декабрь 2010 г.). «Морфолино и их пептидные конъюгаты: терапевтические перспективы и проблема мышечной дистрофии Дюшенна». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1798 (12): 2296–303. Дои:10.1016 / j.bbamem.2010.02.012. PMID  20170628.
  9. ^ а б c «Этеплирсен» (PDF). Информационный документ FDA. 25 апреля 2016 г.
  10. ^ Kole R, Leppert BJ (июль 2012 г.). «Ориентация на сплайсинг мРНК как потенциальное лечение мышечной дистрофии Дюшенна». Открытие медицины. 14 (74): 59–69. PMID  22846203.
  11. ^ Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z, Roush K, Bird L, Lowes LP и др. (Ноябрь 2013). «Этеплирсен для лечения мышечной дистрофии Дюшенна». Анналы неврологии. 74 (5): 637–47. Дои:10.1002 / ana.23982. PMID  23907995. S2CID  24359589.
  12. ^ «FDA принимает NDA Sarepta в отношении Этеплирсена». Отчет о редких заболеваниях. Архивировано из оригинал на 2015-08-28. Получено 2015-08-28.
  13. ^ Поллак, Эндрю (2016-04-25). «Советники FDA голосуют против лекарства от мышечной дистрофии Дюшенна». Нью-Йорк Таймс.
  14. ^ Колонка: Чтобы успокоить лобби пациентов, одобрило ли FDA лекарство за 300 000 долларов, которое не работает? Майкл Хилцик, Los Angeles Times, 28 октября 2016 г.
  15. ^ «Действуя своим путем, европейские регулирующие органы отклоняют Exondys 51 компании Sarepta для лечения МДД». BioSpace. Получено 2019-12-14.
  16. ^ Анвар С., Йокота Т. (август 2020 г.). «Голодирсен при мышечной дистрофии Дюшенна». Наркотики сегодняшнего дня. 56 (8): 491-504. Дои:10.1358 / dot.2020.56.8.3159186. PMID  33025945.
  17. ^ Dhillon S (июль 2020 г.). «Вилтоларсен: первое одобрение». Наркотики. 80 (10): 1027-1031. Дои:10.1007 / s40265-020-01339-3. PMID  32519222.
  18. ^ «ICER считает, что современные методы лечения МДД слишком дороги, но отмечает ограничения данных». BioPharma Dive. Получено 2019-12-14.

внешняя ссылка

  • «Этеплирсен». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.